基团还可作为连接药物分子和纳米载体的部分,修饰的残余部分得以保留,药物不会释放;而在 在氧化作用下释放药物。常见的ROS响应性基团CIO-的强氧化作用下,PEG修饰部分全部断开, 般含有硫、硼和碲3种元素。此外,为了使蛋药物直接释放16, 白失活,也可以采用ROS响应性基团封闭蛋白质1.2硼酸酯 的活性中心,常见ROS响应性基因见表1。 硼酸酯既可以成为聚合物的骨架直接包载药 表1常见ROS响应性基团 物,也可以成为聚合物的支链以化学键的形式与 化疗药物连接,2种连接方式形成的胶束在生理条 ROS响应基团 化学结构 参考文献 件下稳定性都比较高。将硼酸酯连接在生育酚 聚乙二醇(TPGS)和透明质酸HA的中间,包载多 聚硫化丙烯 tsh 2-14 柔比星可有效逆转肿瘤多药耐药8。在β环糊精 表面修饰PEG和硼酸酯可制备出ROS响应性载 体,并且还可在环糊精内部包载药物1 硼酸酯 17-18,20 1.3硫醚酯 硫醇聚合后形成疏水性内核,与PEG相连自 组装成胶束即可协载药物20,脂肪酶催化作用下 硫缩酮 形成的硫酯聚合物与PEG相连形成的聚合物也可 25-2 具有两亲性和ROS响应性21 SeSe 硫醇缩 由硫醇缩酮作为片段的聚合物可形成纳米载 [30-31 体的外壳,同时包载多柔比星和光敏感化合物 实现双重治疗作用2。硫醇缩酮聚合物还可直接 作为药物载体包载紫杉醇凹-。在此基础上,研究 花青素 33 人员又设计出DSPE-PEG共聚物,硫缩酮连接光 敏感基团和多柔比星达到抗肿瘤的疗效24 1.5碲化物 1.1聚硫化丙烯(PPS) 二价的碲和三价的碲亲水性具有较大差距 PPS具有疏水性,且容易被氧化。PPS可作为利用这一性质,将二价的碲作为连接部分制备的 胶束的疏水内核协载药物,在ROS氧化作用下,聚合物具有很好的ROS响应性。将碲作为连接 硫化丙烯中的硫原子氧化生成硫的氧化物,亲水部分连接10个碳的羧酸钠形成两亲性化合物,再 性随之增加,胶束解体帮助药物释放。PEG-PS氧将其与磷酸酯物理混合形成的胶束具有很高的 化后疏水端水溶性增加,胶束解体后插入内涵体ROS响应性。此外,还可将碲元素设计为枝状 的膜,还可使内涵体变得不稳定,协助药物逃离2。结构,在末端修饰PEG形成ROS响应性纳米颗粒。 研究人员利用这一性质设计出PEG-PPS-PEG嵌段1.6蛋白质屏蔽基团 共聚物,该聚合物在溶液中可形成单层囊泡结构 为了使得核糖核酸酶A( RNase a)到达肿瘤部 携载药物。poly(PS74b-DMA310共聚物中的位再发挥作用,可将 RNase a的活性中心接入ROS PS部分具有ROS响应性形成胶束的疏水端,DMA响应性基团,当蛋白到达肿瘤部位,发生ROS响 部分形成亲水端有利于长循环14。在此研究基础应性断裂后,蛋白开始发挥作用2 之上,研究人员发现PPS-mPEG- Ser-FA共聚物,1.7硒(Se) 协载多柔比星达到很好的抗肿瘤效果5。 SeSe作为共聚物的连接部分,具有很高的 根据氧化能力的不同,含硫聚合物可氧化成ROS响应性。此外,硒元素还可提高放疗治疗效 亚砜和砜,由此可设计出H2O2、CO响应性的共果,在较低剂量下即可发挥很好的疗效。硒元 聚物。 Jeanmaire等设计出聚硫化丙烯作为中间连素交连形成的聚合物外端包裹PEG,内端包载多 接部分的共聚物,在H2O2的弱氧化作用下,PEG柔比星,可达到很好的治疗效果 中国现代应用药学2017年5月第34卷第5期 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 May, Vol 34 No5中国现代应用药学 2017 年 5 月第 34 卷第 5 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2017 May, Vol.34 No.5 ·767· 基团还可作为连接药物分子和纳米载体的部分， 在氧化作用下释放药物。常见的 ROS 响应性基团 一般含有硫、硼和碲 3 种元素。此外，为了使蛋 白失活，也可以采用 ROS 响应性基团封闭蛋白质 的活性中心，常见 ROS 响应性基因见表 1。 表 1 常见 ROS 响应性基团 Tab. 1 Common ROS responsive groups ROS 响应基团 化学结构 参考文献 聚硫化丙烯 [12-14] 硼酸酯 [17-18,20] 硫缩酮 [22] 碲 Te [25-27] 硒 Se-Se [29] 二茂铁 [30-31] 花青素 [33] 1.1 聚硫化丙烯(PPS) PPS 具有疏水性，且容易被氧化。PPS 可作为 胶束的疏水内核协载药物，在 ROS 氧化作用下， 硫化丙烯中的硫原子氧化生成硫的氧化物，亲水 性随之增加，胶束解体帮助药物释放。PEG-PS 氧 化后疏水端水溶性增加，胶束解体后插入内涵体 的膜，还可使内涵体变得不稳定，协助药物逃离[12]。 研究人员利用这一性质设计出 PEG-PPS-PEG 嵌段 共聚物，该聚合物在溶液中可形成单层囊泡结构 携载药物[13]。poly(PS74-b-DMA310)共聚物中的 PS 部分具有 ROS 响应性形成胶束的疏水端，DMA 部分形成亲水端有利于长循环[14]。在此研究基础 之上，研究人员发现 PPS-mPEG-Ser-FA 共聚物， 协载多柔比星达到很好的抗肿瘤效果[15]。 根据氧化能力的不同，含硫聚合物可氧化成 亚砜和砜，由此可设计出 H2O2、ClO-响应性的共 聚物。Jeanmaire 等设计出聚硫化丙烯作为中间连 接部分的共聚物，在 H2O2 的弱氧化作用下，PEG 修饰的残余部分得以保留，药物不会释放；而在 ClO-的强氧化作用下，PEG 修饰部分全部断开， 药物直接释放[16]。 1.2 硼酸酯 硼酸酯既可以成为聚合物的骨架直接包载药 物，也可以成为聚合物的支链以化学键的形式与 化疗药物连接，2 种连接方式形成的胶束在生理条 件下稳定性都比较高[17]。将硼酸酯连接在生育酚 聚乙二醇(TPGS)和透明质酸 HA 的中间，包载多 柔比星可有效逆转肿瘤多药耐药[18]。在 β 环糊精 表面修饰 PEG 和硼酸酯可制备出 ROS 响应性载 体，并且还可在环糊精内部包载药物[19]。 1.3 硫醚酯 硫醇聚合后形成疏水性内核，与 PEG 相连自 组装成胶束即可协载药物[20]，脂肪酶催化作用下 形成的硫酯聚合物与 PEG 相连形成的聚合物也可 具有两亲性和 ROS 响应性[21]。 1.4 硫醇缩酮 由硫醇缩酮作为片段的聚合物可形成纳米载 体的外壳，同时包载多柔比星和光敏感化合物， 实现双重治疗作用[22]。硫醇缩酮聚合物还可直接 作为药物载体包载紫杉醇[23]。在此基础上，研究 人员又设计出 DSPE-PEG 共聚物，硫缩酮连接光 敏感基团和多柔比星达到抗肿瘤的疗效[24]。 1.5 碲化物 二价的碲和三价的碲亲水性具有较大差距， 利用这一性质，将二价的碲作为连接部分制备的 聚合物具有很好的 ROS 响应性[25]。将碲作为连接 部分连接 10 个碳的羧酸钠形成两亲性化合物，再 将其与磷酸酯物理混合形成的胶束具有很高的 ROS 响应性[26]。此外，还可将碲元素设计为枝状 结构，在末端修饰PEG形成ROS 响应性纳米颗粒[27]。 1.6 蛋白质屏蔽基团 为了使得核糖核酸酶 A(RNase A)到达肿瘤部 位再发挥作用，可将RNase A的活性中心接入ROS 响应性基团，当蛋白到达肿瘤部位，发生 ROS 响 应性断裂后，蛋白开始发挥作用[28]。 1.7 硒(Se) Se-Se 作为共聚物的连接部分，具有很高的 ROS 响应性。此外，硒元素还可提高放疗治疗效 果，在较低剂量下即可发挥很好的疗效[29]。硒元 素交连形成的聚合物外端包裹 PEG，内端包载多 柔比星，可达到很好的治疗效果[30]