18二茂铁 pH50及双氧水作用下均可发生响应性断裂3 茂铁具有一定的疏水性,氧化后可生成水2.12GSH响应性细胞内含有大量谷胱甘肽还 溶性的盐。研究人员将其连接在共聚物疏水端,原酶,该酶可以特异性水解二硫键。在纳米载体 可实现ROS响应性释药。在胶束末端以磷酸酯中设计二硫键的结构,即可实现GSH响应性释药。 的形式连接二茂铁,即可制备出ROS响应性的疏研究人员设计的共聚物中PEG作为纳米粒的亲水 水端32 端,硫醚部分作为ROS响应性基团,二硫键作为 19花青素 GSH响应性基团,二者交替排列形成疏水端。在 花青素在氧化作用下可发生响应性断裂,在ROS、GSH剌激作用下,纳米粒疏水端均可发生 花青素的两端分别连接硫酸软骨素和多柔比星可断裂,整个纳米粒因此解体释放出药物。在β 以实现纳米载体的响应性断裂和释药3 环糊精的表面以二硫键连接二茂铁,二硫键具有 2ROS响应性药物载体的应用 谷胱甘肽还原敏感性,二茂铁具有ROS响应性, ROS响应性纳米载体在各个领域有着广泛的二者联合使用可达到双重响应作用。 应用。ROS响应性基团往往与多种抗肿瘤治疗方 研究人员设计出 GA-PEG-SS-PLGA共聚物 法联合应用达到最佳治疗状况。物理方面的联合GA(甘草次酸)部分实现肝部肿瘤细胞靶向,二硫 应用主要包括ROS联合热力学、光动力学、超声键连接载体亲水、疏水部分,载体到达肝癌细胞 波、放射性疗法等;生物学方面则主要包括ROS后,在ROS作用下实现药物响应性释放。在共 联合细胞靶向、亚细胞器靶向、氧化还原双重作聚物表面修饰多肽,实现肿瘤细胞靶向,在骨架 用等;化学方面则利用内涵体偏酸性、荧光物质中使用硫缩酮作为连接键,ROS响应性断裂后共 发光等方面。 聚物解体{2。 以葡聚糖作为骨架的纳米载体侧链修饰苯硼2.1.3提高ROS含量含有ROS响应性基团的共 酸,具有良好的ROS响应性和生物相容性3。另聚物在ROS含量较低的情况下无法响应性断裂发 有研究将雷公藤甲素以硼酸酯键连接到几丁质挥治疗作用。在共聚物一端修饰ROS生成类基团 上,形成的纳米粒与体内蛋白质静电吸附,可明可解决这一问题。在共聚物修饰抗坏血酸棕榈酸 显延长药物在体内的滞留时间③。在聚合物表面酯(PA),促进细胞内ROS的产生,ROS响应性基 修饰线粒体靶向肽,硼酸酯作为ROS响应性基团团由此发生断裂释放喜树碱。或将抗肿瘤药物 修饰在疏水片段末端,在氧化反应中,硼酸酯断SN38以ROS响应连接键连接在聚合物甘油聚合 裂释放药物,从而实现线粒体靶向和ROS响应1物(HPG)上,再物理包载肉桂醛,肉桂醛诱发ROS 双重作用。 产生,从而释放化疗药物向 目前,将ROS响应和其他刺激响应性释药策2.2与其他治疗策略的联合应用 略(如pH敏感和GSH敏感)或治疗策略(光热治疗2.,.1热力学治疗许多高分子材料在温度升高 等)联合应用的多功能纳米制剂的研究日益增多。的情况下可发生响应性断裂,或者溶解性质发生 2.1与其他刺激响应性释药策略的联合应用 改变,将其制成载体包载药物可响应性释药。 211pH响应性细胞内溶酶体呈酸性,对药物些含硫聚合物具有很好的温敏性:乙二硫醇与 具有降解破坏的作用。pH响应性载体可利用其 pH PEG形成的聚合物通过调节PEG的长短可控制共 响应性,在溶酶体内发生电荷翻转,帮助药物逃聚物的昙点,从而控制材料的温敏性质。同时, 离溶酶体。研究人员设计的 mPEG-ROS- P(CL-co-生成的聚乙二醇硫还具有很高的ROS敏感性。 DCL)共聚物中,ROS响应基团连接共聚物的亲水研究人员设计出PEG-EDT共聚物,EDT端含有硫 端和疏水端,在高ROS情况下共聚物解体释放药醚酯的结构,具有ROS响应性和温敏性,在37℃ 物。DCL部分为pH响应性基团,pH<6.8时可使条件下,胶束可迅速解体。 PPS-b-PDMA-b 共聚物外端的负点变为正点,帮助载体完成溶酶 PNIPAAM三嵌段共聚物中聚硫化丙烯PPS部分具 体逃逸。此外,利用肿瘤微环境中的弱酸性,有ROS响应性, PNIPAAM具有温敏性,在体温 响应性释药,可增加纳米载体的选择性。在这方37℃条件下可发生相转变1。 面,两亲性聚β硫酯化合物形成的聚合物DDP在222光动力学治疗药物载体上设计出光敏感 Chin j Mod Appl Pharm, 2017 May, Vol 34 No5 中国现代应用药学2017年5月第34卷第5期·768· Chin J Mod Appl Pharm, 2017 May, Vol.34 No.5 中国现代应用药学 2017 年 5 月第 34 卷第 5 期 1.8 二茂铁 二茂铁具有一定的疏水性，氧化后可生成水 溶性的盐。研究人员将其连接在共聚物疏水端， 可实现 ROS 响应性释药[31]。在胶束末端以磷酸酯 的形式连接二茂铁，即可制备出 ROS 响应性的疏 水端[32]。 1.9 花青素 花青素在氧化作用下可发生响应性断裂，在 花青素的两端分别连接硫酸软骨素和多柔比星可 以实现纳米载体的响应性断裂和释药[33]。 2 ROS 响应性药物载体的应用 ROS 响应性纳米载体在各个领域有着广泛的 应用。ROS 响应性基团往往与多种抗肿瘤治疗方 法联合应用达到最佳治疗状况。物理方面的联合 应用主要包括 ROS 联合热力学、光动力学、超声 波、放射性疗法等；生物学方面则主要包括 ROS 联合细胞靶向、亚细胞器靶向、氧化还原双重作 用等；化学方面则利用内涵体偏酸性、荧光物质 发光等方面。 以葡聚糖作为骨架的纳米载体侧链修饰苯硼 酸，具有良好的 ROS 响应性和生物相容性[34]。另 有研究将雷公藤甲素以硼酸酯键连接到几丁质 上，形成的纳米粒与体内蛋白质静电吸附，可明 显延长药物在体内的滞留时间[35]。在聚合物表面 修饰线粒体靶向肽，硼酸酯作为 ROS 响应性基团 修饰在疏水片段末端，在氧化反应中，硼酸酯断 裂释放药物[36]，从而实现线粒体靶向和 ROS 响应 双重作用。 目前，将 ROS 响应和其他刺激响应性释药策 略(如 pH 敏感和 GSH 敏感)或治疗策略(光热治疗 等)联合应用的多功能纳米制剂的研究日益增多。 2.1 与其他刺激响应性释药策略的联合应用 2.1.1 pH 响应性 细胞内溶酶体呈酸性，对药物 具有降解破坏的作用。pH 响应性载体可利用其 pH 响应性，在溶酶体内发生电荷翻转，帮助药物逃 离溶酶体。研究人员设计的 mPEG-ROS-P(CL-co￾DCL)共聚物中，ROS 响应基团连接共聚物的亲水 端和疏水端，在高 ROS 情况下共聚物解体释放药 物。DCL 部分为 pH 响应性基团，pH<6.8 时可使 共聚物外端的负点变为正点，帮助载体完成溶酶 体逃逸[37]。此外，利用肿瘤微环境中的弱酸性， 响应性释药，可增加纳米载体的选择性。在这方 面，两亲性聚 β 硫酯化合物形成的聚合物 DDP 在 pH 5.0 及双氧水作用下均可发生响应性断裂[38]。 2.1.2 GSH 响应性 细胞内含有大量谷胱甘肽还 原酶，该酶可以特异性水解二硫键。在纳米载体 中设计二硫键的结构，即可实现 GSH 响应性释药。 研究人员设计的共聚物中 PEG 作为纳米粒的亲水 端，硫醚部分作为 ROS 响应性基团，二硫键作为 GSH 响应性基团，二者交替排列形成疏水端。在 ROS、GSH 刺激作用下，纳米粒疏水端均可发生 断裂，整个纳米粒因此解体释放出药物[39]。在 β 环糊精的表面以二硫键连接二茂铁，二硫键具有 谷胱甘肽还原敏感性，二茂铁具有 ROS 响应性， 二者联合使用可达到双重响应作用[40]。 研究人员设计出 GA-PEG-SS-PLGA 共聚物， GA(甘草次酸)部分实现肝部肿瘤细胞靶向，二硫 键连接载体亲水、疏水部分，载体到达肝癌细胞 后，在 ROS 作用下实现药物响应性释放[41]。在共 聚物表面修饰多肽，实现肿瘤细胞靶向，在骨架 中使用硫缩酮作为连接键，ROS 响应性断裂后共 聚物解体[42]。 2.1.3 提高ROS含量 含有ROS响应性基团的共 聚物在 ROS 含量较低的情况下无法响应性断裂发 挥治疗作用。在共聚物一端修饰 ROS 生成类基团 可解决这一问题。在共聚物修饰抗坏血酸棕榈酸 酯(PA)，促进细胞内 ROS 的产生，ROS 响应性基 团由此发生断裂释放喜树碱[43]。或将抗肿瘤药物 SN38 以 ROS 响应连接键连接在聚合物甘油聚合 物(HPG)上，再物理包载肉桂醛，肉桂醛诱发 ROS 产生，从而释放化疗药物[44]。 2.2 与其他治疗策略的联合应用 2.2.1 热力学治疗 许多高分子材料在温度升高 的情况下可发生响应性断裂，或者溶解性质发生 改变，将其制成载体包载药物可响应性释药。一 些含硫聚合物具有很好的温敏性：乙二硫醇与 PEG 形成的聚合物通过调节 PEG 的长短可控制共 聚物的昙点，从而控制材料的温敏性质。同时， 生成的聚乙二醇硫还具有很高的 ROS 敏感性[20]。 研究人员设计出 PEG-EDT 共聚物，EDT 端含有硫 醚酯的结构，具有 ROS 响应性和温敏性，在 37 ℃ 条件下，胶束可迅速解体[45]。PPS-b-PDMA-b￾PNIPAAM三嵌段共聚物中聚硫化丙烯PPS部分具 有 ROS 响应性，PNIPAAM 具有温敏性，在体温 37 ℃条件下可发生相转变[46]。 2.2.2 光动力学治疗 药物载体上设计出光敏感