第2期 林柏仲,等:生物黏合水凝胶研究进展 135 3结论与展望 生物黏合水凝胶可用于伤口愈合、心肌组织工程、止血剂和骨组织修复等生物医用领域并取得了很好 的研究进展。但对其制备方法和黏合机理的深入研究鲜见报道。生物黏合水凝胶的黏合力与水凝胶的制备 方法及其带有的活性基团相关。在原位水凝胶形成过程中,水凝胶中的活性基团可以与生物组织中的活性 基团进行物理或化学相互作用。依据制备方法的不同,生物黏合水凝胶可以分为化学交联水凝胶、物理交 联水凝胶、化学和物理协同交联水凝胶,以及生物和生化结合水凝胶,不同类型的水凝胶具有不同的黏合 机理。 化学交联水凝胶可以采用席夫碱反应、酶促反应、自由基聚合和小分子天然生物交联剂或大分子交联 剂进行交联固化成三维网状结构。在交联固化过程中,水凝胶与生物组织发生化学反应并产生黏附。物理 交联的温敏水凝胶和碱基黏性水凝胶通过氢键和疏水相互作用等发挥强黏合力作用。生物和生化结合水凝 胶是将生物与生化相结合得到的具有黏合力的水凝胶。在生物组织主要成分蛋白质、糖类和脂肪中存在着 COOH、一OH、一SH或其他可反应基团,通过硫醇基团与这些活性基团形成二硫键或产生迈克尔加成反 应可以提高水凝胶的黏合强度。此外,通过纤维蛋白与生物组织间共价键、氢键或其他机械互锁等方式的结 合可以提高纤维蛋白水凝胶的黏合强度。基于DOPA可能与其他基团发生的共价和非共价作用,为制备化 学和物理协同交联水凝胶提供了研究思路。贻贝足丝蛋白的黏结性来自于其有效基团DOPA。DOPA与金 属离子的络合作用、活性氢基的化学键合,以及氧化后邻位二醌与活性基团间的反应提供了DOPA基水凝胶 的黏附性能。此外,富含芳香族和阳离子官能团的水凝胶也可通过π-π相互作用增强其与基底材料的黏结力, 生物黏合水凝胶可以通过增强水凝胶的内聚力以及水凝胶和天然组织之间的黏合力来促进受损组织的 修复和重建。对于生物黏合剂而言,研制适用于更广泛的组织类型和组织环境(湿组织和干组织)的水凝胶 是研究重点方向之一。此外,将生物黏合水凝胶和药物输送技术相结合提高病理手术愈合率或组织恢复性 能也是一个重要的研究方向。开发多功能生物黏合水凝胶用于3D生物打印,可以适应组织工程再生或靶向 药物递送的特定要求,也是生物黏合水凝胶研发的新方向。 参考文献 1 1 LAUTO A, STOODLEY M, MARCEL H, et al. In vitro and in vivo tissue repair with laser-activated chitosan adhesive [J].Lasers in Surgery and Medicine, 2007, 39(1):19-27 2 1 ARMITAGE J LS. Skin incisions and wound closure []. Surgery, 2011, 29(10):496-501 3 1 SPOTNITZ W S. Hemostats, sealants, and adhesives Ill: A new update as well as cost and regulatory considerations for components of the surgical toolbox [J]. Transfusion, 2012, 52(10): 2243-2255 4 1 ALSARRA I A Chitosan topical gel formulation in the management of burn wounds [l. International Journal of Biological Macromolecules, 2009, 45(1): 16-21 [5 SCOGNAMIGLIO F, TRAVAN A, RUSTIGHI 1, et al. Adhesive and sealant interfaces for general surgery applications [Jl.Journal Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 2016, 104(3):626-639 61 BOUTEN P M, ZONJEE M, BENDER J, et al. The chemistry of tissue adhesive materials []. Progress in Polymer Science I 71 WEI L, CHEN J, ZHAO S, et al. Thermo-sensitive polypeptide hydrogel for locally sequential delivery of two-pronged antitumor drugs []. Acta Biomaterialia, 2017, 58:44-5 [81 WU X, WU Y, YE H, et al. Interleukin-15 and cisplatin co-encapsulated thermosensitive polypeptide hydrogels for combined mmuno-chemotherapy [J] Journal of Controlled Release, 2017,255:81-93 [91 YU S, ZHANG D, HE C, et al. Injectable thermosensitive polypeptide -based CDDP-complexed hydrogel for improving localized antitumor efficacy [Jl. Biomacromolecules, 2017, 18(12):4341-4348 I 10] CHENG Y, HE C, XIAO C, et al. versatile biofunctionalization of polypeptide-based thermosensitive hydrogels via click chemistry U]. Biomacromolecules, 2013, 14(2):468-475 [11] XU Q, ZHANG Z, XIAO C, et al. Injectable polypeptide hydrogel as biomimetic scaffolds with tunable bioactivity and controllable cell adhesion [J]. Biomacromolecules, 2017 l4l1-1418 12] CHENG Y L, HE C L, REN KX, et al. Injectable enzymatically cross linked hydrogels with light-controlled degradation profile [J]3 结论与展望 生物黏合水凝胶可用于伤口愈合、心肌组织工程、止血剂和骨组织修复等生物医用领域并取得了很好 的研究进展。但对其制备方法和黏合机理的深入研究鲜见报道。生物黏合水凝胶的黏合力与水凝胶的制备 方法及其带有的活性基团相关。在原位水凝胶形成过程中，水凝胶中的活性基团可以与生物组织中的活性 基团进行物理或化学相互作用。依据制备方法的不同，生物黏合水凝胶可以分为化学交联水凝胶、物理交 联水凝胶、化学和物理协同交联水凝胶，以及生物和生化结合水凝胶，不同类型的水凝胶具有不同的黏合 机理。 化学交联水凝胶可以采用席夫碱反应、酶促反应、自由基聚合和小分子天然生物交联剂或大分子交联 剂进行交联固化成三维网状结构。在交联固化过程中，水凝胶与生物组织发生化学反应并产生黏附。物理 交联的温敏水凝胶和碱基黏性水凝胶通过氢键和疏水相互作用等发挥强黏合力作用。生物和生化结合水凝 胶是将生物与生化相结合得到的具有黏合力的水凝胶。在生物组织主要成分蛋白质、糖类和脂肪中存在着 ―COOH、―OH、―SH 或其他可反应基团，通过硫醇基团与这些活性基团形成二硫键或产生迈克尔加成反 应可以提高水凝胶的黏合强度。此外，通过纤维蛋白与生物组织间共价键、氢键或其他机械互锁等方式的结 合可以提高纤维蛋白水凝胶的黏合强度。基于 DOPA 可能与其他基团发生的共价和非共价作用，为制备化 学和物理协同交联水凝胶提供了研究思路。贻贝足丝蛋白的黏结性来自于其有效基团 DOPA。DOPA 与金 属离子的络合作用、活性氢基的化学键合，以及氧化后邻位二醌与活性基团间的反应提供了 DOPA 基水凝胶 的黏附性能。此外，富含芳香族和阳离子官能团的水凝胶也可通过 π-π 相互作用增强其与基底材料的黏结力。 生物黏合水凝胶可以通过增强水凝胶的内聚力以及水凝胶和天然组织之间的黏合力来促进受损组织的 修复和重建。对于生物黏合剂而言，研制适用于更广泛的组织类型和组织环境（湿组织和干组织）的水凝胶 是研究重点方向之一。此外，将生物黏合水凝胶和药物输送技术相结合提高病理手术愈合率或组织恢复性 能也是一个重要的研究方向。开发多功能生物黏合水凝胶用于 3D 生物打印，可以适应组织工程再生或靶向 药物递送的特定要求，也是生物黏合水凝胶研发的新方向。 参考文献： LAUTO A, STOODLEY M, MARCEL H, et al. In vitro and in vivo tissue repair with laser-activated chitosan adhesive [J]. Lasers in Surgery and Medicine，2007，39（1）：19-27. [  1  ] [  2  ] ARMITAGE J L S. Skin incisions and wound closure [J]. Surgery，2011，29（10）：496-501. SPOTNITZ  W  D  B  S.  Hemostats,  sealants,  and  adhesives  III:  A  new  update  as  well  as  cost  and  regulatory  considerations  for components of the surgical toolbox [J]. Transfusion，2012，52（10）：2243-2255. [  3  ] ALSARRA  I  A.  Chitosan  topical  gel  formulation  in  the  management  of  burn  wounds [J]. International  Journal  of  Biological Macromolecules，2009，45（1）：16-21. [  4  ] SCOGNAMIGLIO F, TRAVAN A, RUSTIGHI I, et al. Adhesive and sealant interfaces for general surgery applications [J]. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials，2016，104（3）：626-639. [  5  ] BOUTEN  P  J  M,  ZONJEE  M,  BENDER  J, et al.  The  chemistry  of  tissue  adhesive  materials [J]. Progress  in  Polymer  Science， 2014，39（7）：1375-1405. [  6  ] WEI L, CHEN J, ZHAO S, et al. Thermo-sensitive polypeptide hydrogel for locally sequential delivery of two-pronged antitumor drugs [J]. Acta Biomaterialia，2017，58：44-53. [  7  ] WU  X,  WU  Y,  YE  H, et al.  Interleukin-15  and  cisplatin  co-encapsulated  thermosensitive  polypeptide  hydrogels  for  combined immuno-chemotherapy [J]. Journal of Controlled Release，2017，255：81-93. [  8  ] YU S, ZHANG D, HE C, et al. Injectable thermosensitive polypeptide-based CDDP-complexed hydrogel for improving localized antitumor efficacy [J]. Biomacromolecules，2017，18（12）：4341-4348. [  9  ] CHENG Y, HE C, XIAO C, et al. Versatile biofunctionalization of polypeptide-based thermosensitive hydrogels via click chemistry [J]. Biomacromolecules，2013，14（2）：468-475. [  10  ] XU Q, ZHANG Z, XIAO C, et al. Injectable polypeptide hydrogel as biomimetic scaffolds with tunable bioactivity and controllable cell adhesion [J]. Biomacromolecules，2017，18（4）：1411-1418. [  11  ] [  12  ] CHENG Y L, HE C L, REN K X, et al. Injectable enzymatically cross-linked hydrogels with light-controlled degradation profile [J]. 第 2 期 林柏仲，等：生物黏合水凝胶研究进展 135