(一)癌基因的概念 上述ASV基因组含四个基因,其中gqg,pol和emy是病毒生活所必需的,而s不是病 毒生活必需的。但sr基因与细胞的转化 transformation)和引起动物肿瘤有关,故称为癌基因 (oncogene s基因不是病毒生活所必需的,ASV中的s是ASV的前体(不含src通过重组而获得 细胞中的s,并突变成癌基因。因此,将病毒中与转化和致癌有关的基因称为癌基因,又因 为来自病毒,故加一前缀v-sr。而正常细胞的基因则称为c-sr(c代表 cellular),或原癌基因。 原癌基因如何转变成癌基因的呢?如上述s被逆转录病毒获得后,受到逆转录病毒顺式作用 元件一一启动子和增强子的调控,转录速度增强,产物量大大增加,可使细胞转化及恶变 另一种情况是原癌基因发生染色体移位,或者基因发生突变而产生异常产物。例如c-Ha-ras 的正常产物Ras蛋白(p21)是一类调控细胞生长和其他功能的信号传导体,当Ras蛋白与GTP 结合时为活化状态,GTP水解后,Ras蛋白与GDP的结合形式即为非活化状态。Ras蛋白具 有GTP酶的作用,所以在正常生理情况下,这两种状态呈动态平衡。一旦基因发生突变,如 编码N端第12位氨基酸残基甘氨酸的密码子一GGC一突变成一GTC一,而GT℃为缬氨酸 的密码子。由于一个氨基酸的改变,即甘氨酸转变为缬氨酸,可改变Ras蛋白的空间构象」 使其水解GTP的活性下降1000倍,结果使Ras蛋白处于与GTP结合的活化状态而造成细胞 恶变。首例发现的人类的癌基因就是在膀胱癌细胞中找到的rs基因,其第12位氨基酸残基 的密码子,由正常的甘氨酸密码子转变成缬氨酸密码子。可见原癌基因在特定条件下可转变 为癌基因。目前已发现有百余种原癌基因和癌基因。 (二)癌基因产物及其作用 现知原癌基因广泛分布于生物界,从单细胞酵母、无脊椎生物果蝇到脊椎动物,乃至人 类的正常细胞都存在着这类基因,而且结构上有很高的同源性,说明这类基因在进化上是高 度保守的“管家基因”,提示这类基因的产物是生命活动所必需的。现已知原癌基因的产物对 细胞的正常生长、繁殖、发育和分化起着精密的调控作用。不容置疑,若基因的结构发生异 常变化或表达失控,必然导致细胞生长增殖和分化的异常,使细胞恶变而形成肿瘤 根据处于或作用于细胞生长信号传递途径不同,如图13-21所示,可将原癌基因产物分 成四大类11 （一） 癌基因的概念 上述 ASV 基因组含四个基因，其中 gag，pol 和 env 是病毒生活所必需的，而 src 不是病 毒生活必需的。但 src 基因与细胞的转化(transformation)和引起动物肿瘤有关，故称为癌基因 (oncogene)。 src 基因不是病毒生活所必需的， ASV 中的 src 是 ASV 的前体(不含 src)通过重组而获得 细胞中的 src，并突变成癌基因。因此，将病毒中与转化和致癌有关的基因称为癌基因，又因 为来自病毒，故加一前缀 v-src。而正常细胞的基因则称为 c-src(c 代表 cellular)，或原癌基因。 原癌基因如何转变成癌基因的呢? 如上述 src 被逆转录病毒获得后，受到逆转录病毒顺式作用 元件——启动子和增强子的调控，转录速度增强，产物量大大增加，可使细胞转化及恶变。 另一种情况是原癌基因发生染色体移位，或者基因发生突变而产生异常产物。例如 c-Ha-ras 的正常产物 Ras 蛋白(p21)是一类调控细胞生长和其他功能的信号传导体，当 Ras 蛋白与 GTP 结合时为活化状态，GTP 水解后，Ras 蛋白与 GDP 的结合形式即为非活化状态。Ras 蛋白具 有 GTP 酶的作用，所以在正常生理情况下，这两种状态呈动态平衡。一旦基因发生突变，如 编码 N 端第 12 位氨基酸残基甘氨酸的密码子一 GGC 一突变成一 GTC—，而 GTC 为缬氨酸 的密码子。由于一个氨基酸的改变，即甘氨酸转变为缬氨酸，可改变 Ras 蛋白的空间构象， 使其水解 GTP 的活性下降 1 000 倍，结果使 Ras 蛋白处于与 GTP 结合的活化状态而造成细胞 恶变。首例发现的人类的癌基因就是在膀胱癌细胞中找到的 ras 基因，其第 12 位氨基酸残基 的密码子，由正常的甘氨酸密码子转变成缬氨酸密码子。可见原癌基因在特定条件下可转变 为癌基因。目前已发现有百余种原癌基因和癌基因。 （二） 癌基因产物及其作用 现知原癌基因广泛分布于生物界，从单细胞酵母、无脊椎生物果蝇到脊椎动物，乃至人 类的正常细胞都存在着这类基因，而且结构上有很高的同源性，说明这类基因在进化上是高 度保守的“管家基因”，提示这类基因的产物是生命活动所必需的。现已知原癌基因的产物对 细胞的正常生长、繁殖、发育和分化起着精密的调控作用。不容置疑，若基因的结构发生异 常变化或表达失控，必然导致细胞生长增殖和分化的异常，使细胞恶变而形成肿瘤。 根据处于或作用于细胞生长信号传递途径不同,如图 13-21 所示，可将原癌基因产物分 成四大类：