高。 4.其他治疗量吗啡能提高膀胱括约肌张力，导致尿潴留；还能促进垂体后叶释放抗利尿激素；大剂量吗啡能收缩支气管。 【作用机制】现有资料证明，在体内存在有“抗痛系统”，它由脑啡肽神经元、脑啡肽及阿片受体共同组成。去极化或刺激脑啡肽神经通路 可引起脑啡肽释放，并依赖于钙离子。在正常情况下约有20%~30%的阿片受体与脑啡肽结合，起着疼痛感觉的调控作用，维持正常痛阈，发 挥生理性止痛机能，镇痛药的作用是激动阿片受体，激活了脑内“抗痛系统”，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用。 1.阿片受体及内源性阿片样活性物质七十年代初证实了脑内有阿片受体，而且各种镇痛药与阿片受体的亲和力与它们的镇痛效力之间呈 现高度相关性。阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，受体密度较高的部位如脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质都是和疼痛刺激的 传入、痛觉的整合及感受有关的神经结构：而受体密度最高的边缘系统以及蓝斑核，则多是与情绪及精神活动有关的脑区。中脑盖前核的阿片 受体可能与缩瞳有关。延脑的孤束核处的阿片受体与药物引起的镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关。脑干极后区、孤束核、迷走神经背 核等部位的阿片受体与胃肠活动有关。肠肌本身也有阿片受体。 阿片受体的发现提示脑内可能存在相应的内源性阿片样活性物质，不久即自脑内分离出两种五肽，即甲硫氨酸脑啡肽(M-enkephalin)和 亮氨酸脑啡肽(L-enkephalin),它们在脑内的分布与阿片受体的分布近似，并能与阿片受体呈立体特异性结合而产生吗啡样作用，这种作用 可被吗啡拮抗药纳洛酮所拮抗。继发现脑啡肽之后，又自垂体中分离出几种较大的肽类，称为内啡肽(endorphins)，如B-内啡肽(B endorphin)及强啡肽(dynorphin A)。迄今已发现近20种作用与阿片生物碱相似的肽类，统称为内阿片样肽（或内阿片肽）。内阿片肽可能 是神经递质或神经调质（即调节神经递质释放的物质）或神经激素，在机体内起着痛觉感受的调控或内源性镇痛系统以及调节心血管及胃肠功 能的作用，例如在脊髓感觉神经末梢已发现阿片受体，实验资料提示脑啡肽可能通过抑制感觉神经末梢释放一种兴奋性递质(P物质)，从而 干扰痛觉冲动传入中枢（图182）。至于吗啡类药物的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用的。 2.阿片受体的多型性、亚型及其效应通过对阿片受体配体结合的实验研究，现认为阿片受体可分为μ、δ、K、及σ型，4、δ及σ型各又可 分为1和2两种亚型。对各型激动时的效应不同；各种内阿片肽对不同型阿片受体的亲和力不同，现认为亮氨酸脑啡肽及强啡肽分别为δ及受体 的内源性配体，而受体及σ受体的内源性配体则尚未明确。吗啡类药物对不同型的亲和力及内在活性都不完全相同，因此有些药物是激动药 (如吗啡、哌替啶)；有些是拮抗药（如纳洛酮）；还有些药物对一型是拮抗药，而对另一型则是激动药或部分激动药（如喷他佐辛、烯丙吗 啡、丁丙诺啡)（表18-2）。近来有研究指出阿片受体之间可能存在变构关系，如与吗啡结合的受体()和与脑啡肽结合的受体（⑧）是一个 蛋白质分子或一处复合体上的不同结合点；阝-内啡肽有两个结合点，即氨基端的脑啡肽结合点和羧基端的吗啡结合点；对其中一个结合点的作 用可以变构影响另一结合点的结合性能。 表18-2激动各型阿片受体时的效应及药物作用比较 受体型 激动时效应 K 镇痛 脊髓以上水平 脊髓水平 脊髓水平 呼吸抑制 X 蹄孔 缩小 缩小 散大 胃肠活动 减少 减妙 平滑肌痉挛 + 行为、精神活动 欣快+ 欣快+ 躁不安+ 烦躁不安+ 镇静+ 镇静口 镇静 致幻 身体依赖性 + ++ 化合物 阿片肽类 阝内啡肽 ++ +++ 亮氨酸脑啡肽 +H 甲硫氨酸脑啡肽 强啡肽 阿片类药物 完全激动药 吗啡 + + 可待因 + 哌替啶 埃托啡 芬太尼 4+4 部分混合激动药 喷他佐辛高。 4．其他 治疗量吗啡能提高膀胱括约肌张力，导致尿潴留；还能促进垂体后叶释放抗利尿激素；大剂量吗啡能收缩支气管。 【作用机制】现有资料证明，在体内存在有“抗痛系统”，它由脑啡肽神经元、脑啡肽及阿片受体共同组成。去极化或刺激脑啡肽神经通路 可引起脑啡肽释放，并依赖于钙离子。在正常情况下约有20％～30％的阿片受体与脑啡肽结合，起着疼痛感觉的调控作用，维持正常痛阈，发 挥生理性止痛机能，镇痛药的作用是激动阿片受体，激活了脑内“抗痛系统”，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用。 1．阿片受体及内源性阿片样活性物质 七十年代初证实了脑内有阿片受体，而且各种镇痛药与阿片受体的亲和力与它们的镇痛效力之间呈 现高度相关性。阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，受体密度较高的部位如脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质都是和疼痛刺激的 传入、痛觉的整合及感受有关的神经结构；而受体密度最高的边缘系统以及蓝斑核，则多是与情绪及精神活动有关的脑区。中脑盖前核的阿片 受体可能与缩瞳有关。延脑的孤束核处的阿片受体与药物引起的镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关。脑干极后区、孤束核、迷走神经背 核等部位的阿片受体与胃肠活动有关。肠肌本身也有阿片受体。 阿片受体的发现提示脑内可能存在相应的内源性阿片样活性物质，不久即自脑内分离出两种五肽，即甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）和 亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin），它们在脑内的分布与阿片受体的分布近似，并能与阿片受体呈立体特异性结合而产生吗啡样作用，这种作用 可被吗啡拮抗药纳洛酮所拮抗。继发现脑啡肽之后，又自垂体中分离出几种较大的肽类，称为内啡肽（endorphins），如β-内啡肽（β- endorphin）及强啡肽（dynorphin A）。迄今已发现近20种作用与阿片生物碱相似的肽类，统称为内阿片样肽（或内阿片肽）。内阿片肽可能 是神经递质或神经调质（即调节神经递质释放的物质）或神经激素，在机体内起着痛觉感受的调控或内源性镇痛系统以及调节心血管及胃肠功 能的作用，例如在脊髓感觉神经末梢已发现阿片受体，实验资料提示脑啡肽可能通过抑制感觉神经末梢释放一种兴奋性递质（P物质），从而 干扰痛觉冲动传入中枢（图18-2）。至于吗啡类药物的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用的。 2．阿片受体的多型性、亚型及其效应 通过对阿片受体配体结合的实验研究，现认为阿片受体可分为μ、δ、κ、及σ型，μ、δ及σ型各又可 分为1和2两种亚型。对各型激动时的效应不同；各种内阿片肽对不同型阿片受体的亲和力不同，现认为亮氨酸脑啡肽及强啡肽分别为δ及κ受体 的内源性配体，而μ受体及σ受体的内源性配体则尚未明确。吗啡类药物对不同型的亲和力及内在活性都不完全相同，因此有些药物是激动药 （如吗啡、哌替啶）；有些是拮抗药（如纳洛酮）；还有些药物对一型是拮抗药，而对另一型则是激动药或部分激动药（如喷他佐辛、烯丙吗 啡、丁丙诺啡）（表18-2）。近来有研究指出阿片受体之间可能存在变构关系，如与吗啡结合的受体（μ）和与脑啡肽结合的受体（δ）是一个 蛋白质分子或一处复合体上的不同结合点；β-内啡肽有两个结合点，即氨基端的脑啡肽结合点和羧基端的吗啡结合点；对其中一个结合点的作 用可以变构影响另一结合点的结合性能。 表18-2 激动各型阿片受体时的效应及药物作用比较 受体型 激动时效应 μ δ κ σ 镇痛 脊髓以上水平 脊髓水平 脊髓水平 - 呼吸抑制 ++ ++ + - 瞳孔 缩小 缩小 - 散大 胃肠活动 减少 减少 - - 平滑肌痉挛 ++ ++ - - 行为、精神活动 欣快++ 欣快++ 烦躁不安++ 烦躁不安++ 镇静++ 镇静++ 镇静++ 致幻 身体依赖性 ++ ++ + - 化合物 阿片肽类 β-内啡肽 +++ +++ +++ - 亮氨酸脑啡肽 + +++ - - 甲硫氨酸脑啡肽 ++ +++ - - 强啡肽 ++ + +++ - 阿片类药物 完全激动药 吗啡 +++ + ++ - 可待因 + + + - 哌替啶 ++ + + - 埃托啡 +++ +++ +++ - 芬太尼 +++ + - - 部分/混合激动药 喷他佐辛 + * + ++ +