药学学报 Acta pharmaceutica sinica2016,51(4)672-676 新药发现与研究实例简析 新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效罘等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读 审视克里唑替尼的研发历程,有几个鲜明的特点:由苗头过渡到先导物是以药物化学和构效关系为策略进 行的;先导物的优化则是在复合物晶体结构导引下进行“量体裁衣”式的结构剪裁和安排,得以使组成分子的片 段适配于结合位点;为了使活性和成药性得以并举优化,用亲脂性效率“监视”和比较化合物的质量。克里唑替 尼的幸运还在于基于c-Met激酶结构设计,却也对ALK激酶有强效抑制作用,因而作为双靶标药物,成为对 于ALK呈阳性表达的小细胞肺癌患者特异性治疗药物。结合探针试剂盦的应用,标志着个体化治疗的又一突 (编者按) DO:10.16438/0513-4870.20140856 基于酶结构设计的个体化治疗药物克里唑替尼 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所,北京100050) 1研发c-Met抑制剂一从苗头到先导化合物 激酶的活性高达ICs0=10 noll-,在1 umol- L浓 L.Ic-Met是抗肿瘤药物的靶标 度下可因抑制c-Met而完全阻止了A549细胞的生长。 辉瑞公司于2006年上市了舒尼替尼(1, sunitinib), 由于1对多种酪氨酸激酶( VEGFR、 PDGFR和KIT) 的抑制作用,得以治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间 质瘤(GIST)患者。循此研发路径,公司也着手研究 与肿瘤相关的其他激酶的药物 间充质上皮转化因子激酶(c-Met)也是受体酪 氨酸激酶,它的天然配体是肝细胞生长因子(HGF 又称扩散因子,其信号通路对发育、器官形成和机体 为了提高苗头对c-Met激酶的选择性作用,分别 稳态起重要作用。当cMet被HGF激活,引发细胞增在母核的两个位置进行修饰,一是在4位连接(取代 殖、迁移、浸润和分支形态发生等浸染过程。许多实的)苯基,另一是在5位连接(取代的)苄基磺酰基 体瘤的c-Met的畸变和过度表达,发生结构性活化、侧链。通式3在苯环上R1为一个或两个简单取代基, 基因放大和突变,因此cMet被认为是肿瘤药物治疗酰胺基侧链大都连接在4位或3位R2多为叔或仲氮 的分子靶标。 原子;R3为一个甲基时处于5位,酰胺侧链连接于3 1.2苗头化合物优化辉瑞研发cMet激酶抑制剂位,R3为2,5-二甲基时,酰胺侧链连接于4位。4苯基 仍以3-取代的吲哚啉-2-酮(或称羟基吲哚)为母核,吲哚林-2-酮系列(通式3)共合成并专利公布了43 这是因为该母核能以平面的方式进入激酶的结合位个实施例(合成的目标化合物可能更多),都程度不 点,提供形成两个氢键的元件:经环上的N-H和C=O同的显示了抑制cMet活性( Cui jr,etal.4- 可与激酶的ATP结合域发生氢键结合。在筛选已有 Aryl substituted indolinones.WO02/055517)。通式4 的化合物中发现苗头化合物2(SU-5402)抑制cMet的R1、R2和R3的含义与通式3相同,合成并专利公· 672 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (4): 672 −676 ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 审视克里唑替尼的研发历程, 有几个鲜明的特点: 由苗头过渡到先导物是以药物化学和构效关系为策略进 行的; 先导物的优化则是在复合物晶体结构导引下进行“量体裁衣”式的结构剪裁和安排, 得以使组成分子的片 段适配于结合位点; 为了使活性和成药性得以并举优化, 用亲脂性效率“监视”和比较化合物的质量。克里唑替 尼的幸运还在于基于 c-Met 激酶结构设计, 却也对 ALK 激酶有强效抑制作用, 因而作为双靶标药物, 成为对 于 ALK 呈阳性表达的小细胞肺癌患者特异性治疗药物。结合探针试剂盒的应用, 标志着个体化治疗的又一突 破。 ( 编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2014-0856 基于酶结构设计的个体化治疗药物克里唑替尼 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) 1 研发 c-Met 抑制剂—从苗头到先导化合物 1.1 c-Met 是抗肿瘤药物的靶标 辉瑞公司于 2006 年上市了舒尼替尼 (1, sunitinib), 由于 1 对多种酪氨酸激酶 (VEGFR、PDGFR 和 KIT) 的抑制作用, 得以治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间 质瘤 (GIST) 患者。循此研发路径, 公司也着手研究 与肿瘤相关的其他激酶的药物。 间充质上皮转化因子激酶 (c-Met) 也是受体酪 氨酸激酶, 它的天然配体是肝细胞生长因子 (HGF, 又称扩散因子), 其信号通路对发育、器官形成和机体 稳态起重要作用。当 c-Met 被 HGF 激活, 引发细胞增 殖、迁移、浸润和分支形态发生等浸染过程。许多实 体瘤的 c-Met 的畸变和过度表达, 发生结构性活化、 基因放大和突变, 因此 c-Met 被认为是肿瘤药物治疗 的分子靶标。 1.2 苗头化合物优化 辉瑞研发 c-Met 激酶抑制剂 仍以 3-取代的吲哚啉-2-酮 (或称羟基吲哚) 为母核, 这是因为该母核能以平面的方式进入激酶的结合位 点, 提供形成两个氢键的元件: 经环上的 N-H和 C=O 可与激酶的 ATP 结合域发生氢键结合。在筛选已有 的化合物中发现苗头化合物 2 (SU-5402) 抑制 c-Met 激酶的活性高达 IC50=10 nmol·L −1 , 在 1 μmol·L −1 浓 度下可因抑制 c-Met而完全阻止了 A549 细胞的生长。 为了提高苗头对 c-Met 激酶的选择性作用, 分别 在母核的两个位置进行修饰, 一是在 4 位连接 (取代 的) 苯基, 另一是在 5 位连接 (取代的) 苄基磺酰基 侧链。通式 3 在苯环上 R1 为一个或两个简单取代基; 酰胺基侧链大都连接在 4 位或 3 位, R2 多为叔或仲氮 原子; R3 为一个甲基时处于 5 位, 酰胺侧链连接于 3 位, R3 为 2,5-二甲基时, 酰胺侧链连接于 4 位。4-苯基 吲哚林-2-酮系列 (通式 3) 共合成并专利公布了 435 个实施例 (合成的目标化合物可能更多), 都程度不 同 的 显 示 了抑制 c-Met 活 性 (Cui JR, et al. 4- Aryl substituted indolinones. WO 02/055517)。通式 4 的 R1、R2 和 R3 的含义与通式 3 相同, 合成并专利公