表1HER2阳性结直肠癌近年临床研究结果 临床研究 HER2阳性定义 药物例数ORR(%DCR(%)PES(月) 0s(月) HERACLES-A I >50%的细胞IHC3+,或HHC2+曲妥珠单抗+2744 74TTP:5.5 未报道 同时FESH阳性(HER2:CEP17拉帕替尼 HER23+:7.3 比值≥2) HER22+:4.2 IHC3+;或 FISH/CISH. CEPI7>6曲妥珠单抗+57324 或拷贝数>6;或NCS提示扩增帕妥珠单抗 KRAS野生:53KRAS野生:140 KRAS突变:1.4KRAS突变:8.5 HERACLES-B(LBA35)HC3+;或HC2+同时FISH帕妥珠单抗+3010 SISH阳性 T-DM1 HER23+:5 HER22+:1.9 TRIUMPH (526PD)oJ HC3+;或FISH阳性(HER2:曲妥珠单抗+1835.364.740 未报道 CEP17比值≥2 帕妥珠单抗 MOUNTAINEER(527PDHC3+;或HC2+同时FSH曲妥珠单抗+235229108.1 SSH阳性;或NGS检测证明突卡替尼 HER2扩增 注HER2:人表皮生长因子受体2( human epidermalgrowth factor receptor-2);IHC:免疫组织化学( immunohistochemistry);FISH 荧光原位杂交( uorescence in situ hybridization);CEP17:第17号染色体计数探针( chromosome enumeration probe I7th);CISH:显色原位 杂交( chromogenic in situ hybridization);NGS:第二代测序( next generation sequencing);SIsH:银增强染色原位杂交( silver- enhanced in situ hybridization);ORR:客观缓解率( objective response rate);DCR:疾病控制率( disease control rate);PFS:无进展生存期( progression free survival);0s:总生存期( overall survival);TTP:疾病进展时间( time to progression);KRAS:鼠类肉瘤病毒癌基因( kirsten ra arcoma viral oncogene 癌中的HER2基因扩增也可使用第二代测序( next HERAClES-A试验中,在HER2扩增的结直肠癌 generation sequencing,NGS)进行检测,检出率患者中,远端结肠癌占64%,直肠癌占21%,近 为1.8%~220%。一项研究对大样本量的结直肠端结肠癌只占15%。2017年ASCO一项摘要 癌患者进行NGS测序,IHC和FISH检测,HER2报道结直肠癌中的HER2变异。该研究采用全 过表达率为1.8%,其中HER2蛋白表达与基因面基因组测序( comprehensive genomic profilin 扩增之间的一致性达叨7%,表明NGS可用于检CGP检测8874例转移性结直肠癌患者,结果显示, 测HER2阳性。在 GOZILA子研究中,通过肿433例(4.9%)HER2发生变异,其中265例(3.0%) 瘤组织和(或)循环肿瘤DNA( circulating tumor为HER2扩增,164例(1.9%)为HER2突变,4 DNA,cDNA)检测HER2扩增,共人组19例转移例(0.5%)为HER2融合:直肠癌、男性、原发灶 性结肠癌患者,可评估18例,组织学阳性[IHC分期较晚和神经侵犯者HER2变异率较高。 3+或FISH阳性(HER2/CEP17比值≥2)]17例, HER2变异在结直肠癌中的预后作用仍存在争 ctdna检测HER2扩增15例,发现应用 ctDNA和议。一些研究表明,HER2变异是结直肠癌的不良 组织评估HER2扩增其结果大部分符合,这表明液预后因子。在 PETACC-8前瞻性试验中,分 体活检或血浆 ctDNA检测将来有望作为检测HER2析1689例Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的患者,其中 状态的手段0 66例(3.9%)发现HER2变异,包括HER2扩增和 HER2基因突变。在单因素分析中,HER2改变与 2HER2变异结直肠癌临床病理特短时间复发相关(BR15,.95%C102-236 征、分子病理特征和预后作用 P=0.04),也和总生存时间( overall survival,OS)缩 短相关(HR=1.57,95%C1.099~2.50,P=0.05) HER2变异在结直肠癌不同部位有所差异。多因素分析同样证实,HER2是一个独立的预后因 PETACC-3试验纳入的辅助化疗的结直肠癌患者素。而有一些研究则表明,HER2变异没有预后 中,基因表达和DNA拷贝数数据显示,HER2扩意义62120。 Richman等的分析 QUASAR、 FOCUS 增多见于远端癌(脾曲、降结肠和直肠)。在和 PICCOLO研究共3256例结肠癌患者,数据表 晚期结直肠癌中,上述趋势仍然存在。在明,HER2扩增或过表达的患者的无进展生存时间·194· Journal of Practical Oncology Vol.35 No.3 2020 www.syzlzz.com 癌中的 HER2 基因扩增也可使用第二代测序（next generation sequencing, NGS） 进 行 检 测， 检 出 率 为 1.8％～ 22.0％。一项研究对大样本量的结直肠 癌患者进行 NGS 测序，IHC 和 FISH 检测， HER2 过表达率为 1.8％，其中 HER2 蛋白表达与基因 扩增之间的一致性达 97％，表明 NGS 可用于检 测 HER2 阳性 [13] 。在 GOZILA 子研究中，通过肿 瘤组织和（或）循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）检测 HER2 扩增，共入组 19 例转移 性结肠癌患者，可评估 18 例，组织学阳性 [IHC 3+ 或 FISH 阳性（HER2/CEP17 比值≥ 2）] 17 例， ctDNA 检测 HER2 扩增 15 例，发现应用 ctDNA 和 组织评估 HER2 扩增其结果大部分符合，这表明液 体活检或血浆 ctDNA 检测将来有望作为检测 HER2 状态的手段 [10] 。 2 HER2 变异结直肠癌临床病理特 征、分子病理特征和预后作用 HER2 变异在结直肠癌不同部位有所差异。 PETACC-3 试验纳入的辅助化疗的结直肠癌患者 中，基因表达和 DNA 拷贝数数据显示，HER2 扩 增多见于远端癌 ( 脾曲、降结肠和直肠 )[14] 。在 晚 期 结 直 肠 癌 中， 上 述 趋 势 仍 然 存 在 [15] 。 在 HERACLES-A 试验中，在 HER2 扩增的结直肠癌 患者中，远端结肠癌占 64%，直肠癌占 21%，近 端 结 肠 癌 只 占 15%[16] 。2017 年 ASCO 一 项 摘 要 报道结直肠癌中的 HER2 变异 [17] 。该研究采用全 面 基 因 组 测 序（comprehensive genomic profiling, CGP）检测 8 874 例转移性结直肠癌患者，结果显示， 433 例（4.9%）HER2 发生变异，其中 265 例（3.0%） 为 HER2 扩 增，164 例（1.9%） 为 HER2 突 变，4 例（0.5%）为 HER2 融合 ; 直肠癌、男性、原发灶 分期较晚和神经侵犯者 HER2 变异率较高。 HER2 变异在结直肠癌中的预后作用仍存在争 议。一些研究表明，HER2 变异是结直肠癌的不良 预后因子 [18-19] 。在 PETACC-8 前瞻性试验中，分 析 1 689 例Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的患者，其中 66 例 (3.9%) 发 现 HER2 变 异， 包 括 HER2 扩 增 和 HER2 基因突变。在单因素分析中，HER2 改变与 短 时 间 复 发 相 关（HR=1.55，95%CI:1.02 ～ 2.36， P=0.04），也和总生存时间（overall survival, OS）缩 短 相 关（HR=1.57，95%CI:0.99 ～ 2.50，P=0.05）。 多因素分析同样证实，HER2 是一个独立的预后因 素 [20] 。而有一些研究则表明，HER2 变异没有预后 意义 [6,21-24] 。Richman 等 [6] 分析 QUASAR、FOCUS 和 PICCOLO 研究共 3 256 例结肠癌患者，数据表 明，HER2 扩增或过表达的患者的无进展生存时间 表 1 HER2 阳性结直肠癌近年临床研究结果 临床研究 HER2 阳性定义 药 物 例 数 ORR (%) DCR (%) PFS（月） OS（月） HERACLES-A[7] >50% 的细胞 IHC3+，或 IHC2+ 同时 FISH 阳性（HER2 ：CEP17 比值≥ 2） 曲妥珠单抗 + 拉帕替尼 27 44 74 TTP: 5.5 HER2 3+: 7.3 HER2 2+: 4.2 未报道 Mypathway[8] IHC 3+ ；或 FISH/CISH, CEP17>6 或拷贝数 >6 ；或 NGS 提示扩增 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 57 32 44 PFS: 2.9 KRAS 野生 ：5.3 KRAS 突变 ：1.4 11.5 KRAS 野生 ：14.0 KRAS 突变 ：8.5 HERACLES-B (LBA35)[9] IHC3+ ；或 IHC2+ 同 时 FISH/ SISH 阳性 帕妥珠单抗 + T-DM1 30 10 80 4.9 HER2 3+: 5.7 HER2 2+: 1.9 未报道 TRIUMPH (526PD)[10] IHC 3+；或 FISH 阳性（HER2： CEP17 比值≥ 2 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 18 35.3 64.7 4.0 未报道 MOUNTAINEER (527PD)[11] IHC3+ ；或 IHC2+ 同 时 FISH/ SISH 阳性 ；或 NGS 检测证明 HER2 扩增 曲妥珠单抗 + 突卡替尼 23 52.2 91.0 8.1 18.7 注 HER2 ：人表皮生长因子受体 2（human epidermalgrowth factor receptor-2）；IHC ：免疫组织化学（immunohistochemistry）；FISH ： 荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization）；CEP17 ：第 17 号染色体计数探针 (chromosome enumeration probe 17th) ；CISH ：显色原位 杂交（chromogenic in situ hybridization）；NGS ：第二代测序（next generation sequencing）；SISH ：银增强染色原位杂交（silver-enhanced in situ hybridization）；ORR ：客观缓解率（objective response rate）；DCR ：疾病控制率（disease control rate）；PFS ：无进展生存期（progression free survival）；OS ：总 生 存 期（overall survival）；TTP ：疾 病 进 展 时 间（time to progression）；KRAS ：鼠 类 肉 瘤 病 毒 癌 基 因（kirsten rat sarcoma viral oncogene）