第一章概论 第二节抗体研究的现状与发展趋势 抗体作为治疗剂的研究经历了比较曲折的发展过程。第一次应用单克隆抗体（单抗）治疗 是在1982年，Kar将一株抗独特型单抗应用于B细胞淋巴瘤的治疗获得成功，治疗性抗体 的研究很快成为生物制药的热点。1986年，美国DA批准抗CD3单抗OKT3进入市场. 用于器官移植时的抗排斥反应。然而，随着研究的广泛深入，大量的临床实验结果背离了人 们的期望，许多单抗在临床应用中屡遭失败，抗体的应用一度陷入低谷。此后，随着分子生 物学技术的发展，情况有了很大的改观。自1994年以来，已经有20株单克隆抗体通过FDA 的批准在临床上应用于抗肿瘤、抗移植排斥、抗凝血反应以及治疗各种免疫系统疾病（表 1-1)。目前市场上销售的治疗性抗体绝大部分为人源化抗体（嵌合或CDR移植抗体），占现有 制品的80%。治疗性抗体近年得到了迅速的发展，到目前为止，FD共批准了近百个治疗 性抗体药物，其已成为现代生物医药的重要组成部分。 国内治疗抗体药物起步较晚，但进步较快，抗体药物上市速度有较大提升。目前我国 己成为抗体药物在研数量最多的国家，先后有200余个抗体药物获批临床试验申请，部分产 品已完成Ⅲ期临床试验并提交了上市注册申请。目前抗体药物研究最热门的靶点包括 PD-1PD-L1、TNF-a、VEGF、HER-2、CD20、EGFR等，此类靶点已有9个品种获批上市， 且有多家企业的产品处于上市审批或三期临床阶段。2018年至今，我国己有13个抗体药物 (不包括融合蛋白)新获国家药监局CFDA批准上市，其中国外进口品种9个，包括O 药(Opdivo)小、“K药(Keytruda)、依达赛珠单抗、依洛尤单抗、依库珠单抗、艾美赛珠单抗 帕妥珠单抗、地舒单抗：国内药企开发品种4个，包括君实生物的特瑞普利单抗、信达生物 的信迪利单抗、恒瑞的卡瑞利珠单抗、复宏汉霖的利妥昔单抗生物类似药，除复宏汉霖的单 抗药物为CD20靶点外，其余三家获批的品种均为PD-1抗体药物。 一、人源化抗体 人源化抗体的出现被誉为是继单克隆抗体之后，抗体研究领域的第二个里程魂，它使沉 寂多年的治疗性抗体再次成为生物医药研究的热点。在疾病治疗中，人源化抗体之所以优于 限抗体，不仅因为抗体中鼠源成分的减少降低了机体的免疫排斥反应，还在于人抗体中的 F℃段能够诱发机体的效应功能一募集效应因子或效应细胞，后者对靶细胞具有杀伤作用。 人抗体的另一大优点是它在体内的半衰期长。鼠抗体的半衰期不到20小时，而人源化抗体 可达数天甚至有时接近21天。 人源化抗体是从鼠源单抗到全人抗体的过渡形式。在鼠单抗的基础上，用人抗体恒定区 置换鼠抗体的相应部位，形成人鼠嵌合抗体，其人源化程度达到0%左右，在抗原特异性 和亲和力方面都较好地保留了亲代抗体的特征，而免疫原性降低至12%左右，在体内的半 衰期和效应功能也更加接近于人抗体。现在己有五种嵌合抗体进入市场，用于治疗癌症、风 湿性关节炎、心肌梗死和移植排斥。但由于其整个V区都是异源的，所以嵌合抗体的异源 性还很明显，解决HAMA的效果并不理想。在嵌合抗体基础上进一步减少鼠源成分，仅保 -5- 第一章 概论 - 5 - 第二节 抗体研究的现状与发展趋势 抗体作为治疗剂的研究经历了比较曲折的发展过程。第一次应用单克隆抗体(单抗)治疗 是在 1982 年，Karr 将一株抗独特型单抗应用于 B 细胞淋巴瘤的治疗获得成功，治疗性抗体 的研究很快成为生物制药的热点。1986 年，美国 FDA 批准抗 CD3 单抗 OKT3 进入市场， 用于器官移植时的抗排斥反应。然而，随着研究的广泛深入，大量的临床实验结果背离了人 们的期望，许多单抗在临床应用中屡遭失败，抗体的应用一度陷入低谷。此后，随着分子生 物学技术的发展，情况有了很大的改观。自 1994 年以来，已经有 20 株单克隆抗体通过 FDA 的批准在临床上应用于抗肿瘤、抗移植排斥、抗凝血反应以及治疗各种免疫系统疾病 (表 1-1)。目前市场上销售的治疗性抗体绝大部分为人源化抗体(嵌合或 CDR 移植抗体)，占现有 制品的 80％。治疗性抗体近年得到了迅速的发展，到目前为止，FDA 共批准了近百个治疗 性抗体药物，其已成为现代生物医药的重要组成部分。 国内治疗抗体药物起步较晚，但进步较快，抗体药物上市速度有较大提升。目前我国 已成为抗体药物在研数量最多的国家，先后有 200 余个抗体药物获批临床试验申请，部分产 品已完成Ⅲ期临床试验并提交了上市注册申请。目前抗体药物研究最热门的靶点包括 PD-1/PD-L1、TNF-α、VEGF、HER-2、CD20、EGFR 等，此类靶点已有 9 个品种获批上市， 且有多家企业的产品处于上市审批或三期临床阶段。2018 年至今，我国已有 13 个抗体药物 （不包括融合蛋白）新获国家药监局 CFDA 批准上市，其中国外进口品种 9 个，包括“O 药”(Opdivo)、“K 药”(Keytruda)、依达赛珠单抗、依洛尤单抗、依库珠单抗、艾美赛珠单抗、 帕妥珠单抗、地舒单抗；国内药企开发品种 4 个，包括君实生物的特瑞普利单抗、信达生物 的信迪利单抗、恒瑞的卡瑞利珠单抗、复宏汉霖的利妥昔单抗生物类似药，除复宏汉霖的单 抗药物为 CD20 靶点外，其余三家获批的品种均为 PD-1 抗体药物。 一、人源化抗体 人源化抗体的出现被誉为是继单克隆抗体之后，抗体研究领域的第二个里程碑，它使沉 寂多年的治疗性抗体再次成为生物医药研究的热点。在疾病治疗中，人源化抗体之所以优于 鼠抗体，不仅因为抗体中鼠源成分的减少降低了机体的免疫排斥反应，还在于人抗体中的 Fc 段能够诱发机体的效应功能——募集效应因子或效应细胞，后者对靶细胞具有杀伤作用。 人抗体的另一大优点是它在体内的半衰期长。鼠抗体的半衰期不到 20 小时，而人源化抗体 可达数天甚至有时接近 21 天。 人源化抗体是从鼠源单抗到全人抗体的过渡形式。在鼠单抗的基础上，用人抗体恒定区 置换鼠抗体的相应部位，形成人鼠嵌合抗体，其人源化程度达到 70％左右，在抗原特异性 和亲和力方面都较好地保留了亲代抗体的特征，而免疫原性降低至 12％左右，在体内的半 衰期和效应功能也更加接近于人抗体。现在已有五种嵌合抗体进入市场，用于治疗癌症、风 湿性关节炎、心肌梗死和移植排斥。但由于其整个 V 区都是异源的，所以嵌合抗体的异源 性还很明显，解决 HAMA 的效果并不理想。在嵌合抗体基础上进一步减少鼠源成分，仅保