Leber遗传性视神经病 Leber遗传性视神经病( Leber hered itary optic neuropathy,LHON) 于1871年由 Leber医生首次报道,因主要症状为视神经退行性变,故 又称 Leber视神经萎缩。患者多在18~20岁发病,男性较多见,个体 细胞中突变 mtdNA超过96%时发病,少于80%时男性病人症状不明 显。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视 力丧失,可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常,如头痛、癫痫及 心律失常等。 诱发LHON的mDNA突变均为点突变。1988年, Wallace等发 现LHON患者 OXPHOS复合物I(NADH脱氢酶)的ND4亚单位基 因第11778位点的碱基由G置换为A(G11778A,称 Wallace突变), 使ND4的第340位上1个高度保守的精氨酸被组氨酸取代,ND4的 空间构型改变,NADH脱氢酶活性降低和线粒体产能效率下降,视神 经细胞提供的能量不能长期维持视神经的完整结构,导致神经细胞退 行性变、死亡。近年来,已相继报道有更多 mt DNA点突变与LHON 相关,均可引起基因产物的氨基酸替换,其中除G11778A外,G14459A (ND6)、G3460A(ND1)、T14484C(ND6)、G15257A(cytb)等4 个位点对LHON也有重要作用。这5个位点的突变虽然均导致IHON 但临床严重程度有较大差异,以G14459A引起的症状最为严重, T14484C和G15257A引起的症状较轻。 LHON家系中 mt dNA可有多个点突变,并且可观察到2个以上 突变的协同致病作用,遗传学研究表明,LHON患者 mtDNA的多发 突变之间存在某种联系,这些突变可分原发性突变和继发性突变, mtNA某一“原发”突变或nDNA遗传缺陷可导致“继发”突变。 单一的原发性突变即可引起LHON(称原发性LHON),临床严重程 度随突变位点不同而异;继发性突变往往以某型突变为主,伴发其他 类型突变(二次突变或nDNA突变),才能引起LHON(继发性LHON 利用LHON患者的特异性mDNA突变,可进行该病的基因诊断。 例如, mtDNA第11778位G→A是LHON患者最常见的突变类型,5 一、Leber 遗传性视神经病 Leber 遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON） 于 1871 年由 Leber 医生首次报道，因主要症状为视神经退行性变，故 又称 Leber 视神经萎缩。患者多在 18～20 岁发病，男性较多见，个体 细胞中突变 mtDNA 超过 96％时发病，少于 80％时男性病人症状不明 显。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视 力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及 心律失常等。 诱发 LHON 的 mtDNA 突变均为点突变。1988 年，Wal1ace 等发 现 LHON 患者 OXPHOS 复合物Ｉ（NADH 脱氢酶）的 ND4 亚单位基 因第 11778 位点的碱基由Ｇ置换为Ａ（G11778A，称 Wal1ace 突变）， 使 ND4 的第 340 位上 1 个高度保守的精氨酸被组氨酸取代，ND4 的 空间构型改变，NADH 脱氢酶活性降低和线粒体产能效率下降，视神 经细胞提供的能量不能长期维持视神经的完整结构，导致神经细胞退 行性变、死亡。近年来，已相继报道有更多 mtDNA 点突变与 LHON 相关，均可引起基因产物的氨基酸替换，其中除 G11778A 外，G14459A （ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15257A（cyt b）等 4 个位点对LHON 也有重要作用。这5个位点的突变虽然均导致LHON， 但临床严重程度有较大差异，以 G14459A 引起的症状最为严重， T14484C 和 G15257A 引起的症状较轻。 LHON 家系中 mtDNA 可有多个点突变，并且可观察到 2 个以上 突变的协同致病作用，遗传学研究表明，LHON 患者 mtDNA 的多发 突变之间存在某种联系，这些突变可分原发性突变和继发性突变， mtDNA 某一“原发”突变或 nDNA 遗传缺陷可导致“继发”突变。 单一的原发性突变即可引起 LHON（称原发性 LHON），临床严重程 度随突变位点不同而异；继发性突变往往以某型突变为主，伴发其他 类型突变（二次突变或nDNA突变），才能引起LHON（继发性LHON）。 利用 LHON 患者的特异性 mtDNA 突变，可进行该病的基因诊断。 例如，mtDNA 第 11778 位 G→A 是 LHON 患者最常见的突变类型