郭宗儒:以药物化学方法研发的首创药物苏沃雷生 表3有代表性的化合物的活性和犬的药代数据 OxIR/nmol.L Ox,R/nmo 化合物 nL. min.ke H RHHH 11.6 CH H 9067 708 未测 而产生有潜在毒性的亲电性分子。研究者指出,亲电代与基准物19相同,但代谢活化反而强于19,提 性基团的结构片段是氟代喹唑啉环所产生,所以变喹唑啉环需要撤换(决策果断)。合成的四氢喹唑啉化 换结构集中于左侧的杂环处,为此,将7-甲基二氮草合物21活性未变,代谢活化也较低,但犬的清除过快 和三唑基苯甲酰片段固定不变 药代不适。研究者想到早期优化制备含有苯并嗯唑的 5.3杂环的优化和苏沃雷生的诞生这个阶段的优化合物的药代清除率较低,因而合成了22,其清除率 化目标,是在保持或提升对双靶标的抑制活性、具有果然低于19。然而它与Ox1R/Ox2R受体的结合作用 良好的药代性质的同时,还要避免或降低在体内代减弱了数十倍,22不值得深入研究。联想到前述化合 谢而产生亲电性物质的风险,优化的结构部位是左物2因去除了化合物1中的氯原子活性丧失殆尽的事 侧的杂环。评价目标化合物潜在的特质性毒性的方法,实,说明杂环部位的亲脂性对活性的重要影响,因而 是将受试物与人肝微粒体温孵,温孵液中放有足够合成了5-氯苯并嗯唑化合物23,从表4中化合物23 量的GSH(谷胱甘肽,以捕获氧化代谢生成的亲电的各种数据可以看出23是个比较理想的化合物 物质,所有生成的GSH加成物,用LCMS测定并计 化合物23的药代动力学表明,对犬有良好的口服 算GSH加成物的峰面积,与测定液中预加的内标物生物利用度,F=56%,有中等较低程度的清除率,它 (S)峰面积的比值是化合物产生亲电基团的程度,的代谢产物主要是苯环上甲基被氧化成羟甲基,后 比值小表明安全度高。 经葡萄糖醛酸苷化自尿中排出。少部分的二氮草环上 为降低喹唑啉环的被氧化趋势,引入第2个氟原甲基氧化成羟甲基,以及嗯唑环的某处发生氧化。大 子以降低芳环的电荷密度,二氟代物20的活性和药鼠灌胃30mgkg-化合物23,表现出有良好的睡眠/ 表4不同杂环的化合物结构和活性 H3 取代基 Ox,R/nmol-L-I Ox,R/nmol-L-I 化合物 GSH/IS % RI 0.17 37 3.3 0.78 28 未测 未测 未测 23 0.55 0.35 56 4.0 56 0郭宗儒: 以药物化学方法研发的首创药物苏沃雷生 · 1937 · 表 3 有代表性的化合物的活性和犬的药代数据 取代基 Ox1R/nmol·L −1 Ox2R/nmol·L −1 化合物 R1 R2 R3 Ki IC50 Ki IC50 CL /mL·min−1 ·kg−1 F/% 16 H CH3 H 1.2 29 0.59 27 11.6 16 17 CH3 CH3 H 0.39 30 0.36 30 6.0 < 5 18 CH3 H H 6.2 26 0.47 18 6.4 未测 19 CH3 H F 1.8 27 0.17 27 5.2 37 而产生有潜在毒性的亲电性分子。研究者指出, 亲电 性基团的结构片段是氟代喹唑啉环所产生, 所以变 换结构集中于左侧的杂环处, 为此, 将 7-甲基二氮䓬 和三唑基苯甲酰片段固定不变。 5.3 杂环的优化和苏沃雷生的诞生 这个阶段的优 化目标, 是在保持或提升对双靶标的抑制活性、具有 良好的药代性质的同时, 还要避免或降低在体内代 谢而产生亲电性物质的风险, 优化的结构部位是左 侧的杂环。评价目标化合物潜在的特质性毒性的方法, 是将受试物与人肝微粒体温孵, 温孵液中放有足够 量的 GSH (谷胱甘肽), 以捕获氧化代谢生成的亲电 物质, 所有生成的 GSH 加成物, 用 LC-MS 测定并计 算 GSH 加成物的峰面积, 与测定液中预加的内标物 (IS) 峰面积的比值是化合物产生亲电基团的程度, 比值小表明安全度高。 为降低喹唑啉环的被氧化趋势, 引入第 2 个氟原 子以降低芳环的电荷密度, 二氟代物 20 的活性和药 代与基准物 19 相同, 但代谢活化反而强于 19, 提示 喹唑啉环需要撤换 (决策果断)。合成的四氢喹唑啉化 合物 21 活性未变, 代谢活化也较低, 但犬的清除过快, 药代不适。研究者想到早期优化制备含有苯并噁唑的 化合物的药代清除率较低, 因而合成了 22, 其清除率 果然低于 19。然而它与 Ox1R/Ox2R 受体的结合作用 减弱了数十倍, 22 不值得深入研究。联想到前述化合 物 2 因去除了化合物 1 中的氯原子活性丧失殆尽的事 实, 说明杂环部位的亲脂性对活性的重要影响, 因而 合成了 5-氯苯并噁唑化合物 23, 从表 4 中化合物 23 的各种数据可以看出 23 是个比较理想的化合物。 化合物 23 的药代动力学表明, 对犬有良好的口服 生物利用度, F=56%, 有中等/较低程度的清除率, 它 的代谢产物主要是苯环上甲基被氧化成羟甲基, 后 经葡萄糖醛酸苷化自尿中排出。少部分的二氮䓬环上 甲基氧化成羟甲基, 以及噁唑环的某处发生氧化。大 鼠灌胃 30 mg·kg−1 化合物 23, 表现出有良好的睡眠/ 表 4 不同杂环的化合物结构和活性 取代基 Ox1R/nmol·L −1 Ox2R/nmol·L −1 化合物 R1 R2 Ki IC50 Ki IC50 CL /mL·min−1 ·kg−1 F/% GSH/IS 比值 19 H 1.8 27 0.17 27 5.2 37 3.3 20 H 1.8 28 0.25 32 4.9 15 3.7 21 H 0.78 26 0.28 28 9.2 未测 0.7 22 CH3 4.1 24 3.2 57 2.4 未测 未测 23 CH3 0.55 50 0.35 56 4.0 56 0.1