第一节抗癫痫药 癫痫是一类慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调，其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散。由于异常放电神经元所在 部位（病灶）和扩散范围不同，临床就表现为不同的运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状。由此可将癫痫分为以下几型（见表15-1） 表15-1抗癫的分型 部分性发作（局部开始的发作） 2.小发作（失神发作） 单纯培部分性发作（相当于局灶性癫痫】 3.不典型小发作 1.运动性发作 4.强直发作 2.感觉性发作 5.阵挛发作 3。植物神经性发作 6.无张力发作 4.精神性发作 未能分型的发作 复杂部分性发作（相当于题叶巅痢） 1.新生儿错性发作 1.意识障碍起病者（精神运动性发作） 2.婴儿痉挛 2.继发于单纯部分性发作的意识障碍者 3.偏侧性发作 全身性发作（非局部开始的发作） 4.良性中央区癫痫 1.大发作（强直-阵挛发作） 5.间脑癫痈 部分性发作大脑局部异常放电且只扩散至局部者，只表现大脑局部功能素乱的症状。其中单纯部分性发作不超过1分钟，意识多不受影 响。复杂性部分发作相当于颞叶癫痫，除有部分发作的表现外，还有意识障碍和自动症，包括精神运动性发作。 全身性发作异常放电涉及全脑，导致突然意识丧失。其中大发作先出现全身肌肉强直性痉挛，约20秒钟后转入阵挛，持续数分钟。大发作 连续发生，患者持续昏迷，则称为癫痫持续状态，为危重急症。 小发作又称失神发作，以突然神志丧失为主要表现，伴有脑电图特征性3Hz棘.慢波发放，持续5~20秒，无运动素乱。小发作对药物的反 应与其他型癫痫明显不同。 抗癫痫药的作用机制，从电生理学观点看，有两种方式：抑制病灶神经元过度放电，或作用于病灶周围正常神经组织，以遏制异常放电的 扩散。上述效应的基础可能与增强脑内GABA介导的抑制作用有关，如苯二氨草类和苯巴比妥（见第十四章）；也可能与干扰Na、Ca+ K+等阳离子通道有关，如苯妥英钠。 一、苯妥英钠 苯妥英钠(phenytoin sodium)为二苯乙内酰脲的钠盐。作为最常用的抗癫痈药已有半个多世纪的历史。 【药理作用机制】苯妥英钠对各种组织的可兴奋膜，包括神经元和心肌细胞膜，有稳定作用，降低其兴奋性。这与其治疗浓度 (IOμmol/L以下)时即阻滞Na通道，减少Na内流有关。苯妥英钠的这一作用具有明显的使用-依赖性(use-dependence)。因此，对高频异 常放电的神经元的N通道阻滞作用明显，抑制其高频反复放电，而对正常的低频放电并无明显影响。苯妥英钠还抑制神经元的快灭活型(T 型)Ca2+通道，抑制Ca+内流。此作用也呈使用信赖性。较大浓度时，苯妥英钠能抑制K外流，延长动作电位时程和不应期。 近又知，高浓度苯妥英钠能抑制神经末梢对GABA的摄取，诱导GABA受体增生，由此间接增强GABA的作用，使C内流增加而出现超极 化，也可抑制异常高频放电的发生和扩散。 【临床应用】 1.抗癫痫苯妥英钠是治疗大发作和部分性发作的首选药。但对小发作（失神发作）无效，有时甚至使病情恶化。 2.治疗中枢疼痛综合征中枢性疼痛综合征包括三叉神经痛和舌咽神经痛等，其神经元放电与癫痫有相似的发作机制。感觉通路神经元在 轻微刺激下即产生强烈放电，引起剧烈疼痛。苯妥英钠能使疼痛减轻，发作次数减少。 3.抗性律失常见第二十二章 【体内过程】苯妥英钠口服吸收慢而不规则，达峰浓度时间可早于3小时，也可迟于12小时。不同制剂的生物利用度显著不同，且有明显 的个体差异。由于本品呈强碱性(pH=10.4),刺激性大，故不宜肌内注射。癫痫持续状态时可作静脉注射。血浆蛋白结合率约90%。60~70% 在肝内质网中代谢为无活性的对羟基苯基衍生物，以原形由尿排出者不足5%。消除速率与血浆浓度有密切关系。低于10μgm时，按一级动力 学消除，血浆t12约6~24小时；高于此浓度时，则按零级动力学消除，血浆t12可延长至20~60小时，且血药浓度与剂量不成比例地迅速升 高，容易出现毒性反应。由于常用量时血浆浓度有较大个体差异，又受诸多因素影响，最好在临床药物监控下给药。 【不良反应】除对胃肠道有刺激外，苯妥英钠的其他不良反应都与血药浓度大致平行。一般血药浓度10μgml时可有效地控制大发作，而 20μg/ml左右则可出现毒性反应。 轻症反应包括眩晕、共济失调、头痛和眼球震颜等。血药浓度大于40μgml可致精神错乱；50μg/ml时以上出现严重昏睡以至昏迷。 长期用药可致牙龈增生，虽无痛苦，但影响美观。发生率约20%，多见于青少年，为胶元代谢改变引起结缔组织增生的结果。注意口腔卫 生，经常按摩牙龈，可防止或减轻。一般停药3~6个月后可恢复。 久服可致叶酸吸收及代谢障碍，抑制二氢叶酸还原酶，有时可发生巨幼细胞性贫血。补充甲酰四氢叶酸治疗有效。 过敏反应如皮疹亦较常见。还见粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血。偶见肝脏损害。应定期作血常规和肝功能检查。 妊娠早期用药，偶致畸胎，如腭裂等。静脉注射过快时，可致心律失常、心脏抑制和血压下降，宜在心电图监护下进行。第一节 抗癫痫药 癫痫是一类慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调，其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散。由于异常放电神经元所在 部位（病灶）和扩散范围不同，临床就表现为不同的运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状。由此可将癫痫分为以下几型（见表15-1） 表15-1 抗癫的分型 部分性发作（局部开始的发作） 单纯部分性发作（相当于局灶性癫痫） 1．运动性发作 2．感觉性发作 3．植物神经性发作 4．精神性发作 复杂部分性发作（相当于颞叶癫痫） 1．意识障碍起病者（精神运动性发作） 2．继发于单纯部分性发作的意识障碍者 全身性发作（非局部开始的发作） 1．大发作（强直-阵挛发作） 2．小发作（失神发作） 3．不典型小发作 4．强直发作 5．阵挛发作 6．无张力发作 未能分型的发作 1．新生儿错乱性发作 2．婴儿痉挛 3．偏侧性发作 4．良性中央区癫痫 5．间脑癫痫 部分性发作 大脑局部异常放电且只扩散至局部者，只表现大脑局部功能紊乱的症状。其中单纯部分性发作不超过1分钟，意识多不受影 响。复杂性部分发作相当于颞叶癫痫，除有部分发作的表现外，还有意识障碍和自动症，包括精神运动性发作。 全身性发作 异常放电涉及全脑，导致突然意识丧失。其中大发作先出现全身肌肉强直性痉挛，约20秒钟后转入阵挛，持续数分钟。大发作 连续发生，患者持续昏迷，则称为癫痫持续状态，为危重急症。 小发作又称失神发作，以突然神志丧失为主要表现，伴有脑电图特征性3Hz棘-慢波发放，持续5～20秒，无运动紊乱。小发作对药物的反 应与其他型癫痫明显不同。 抗癫痫药的作用机制，从电生理学观点看，有两种方式：抑制病灶神经元过度放电，或作用于病灶周围正常神经组织，以遏制异常放电的 扩散。上述效应的基础可能与增强脑内GABA介导的抑制作用有关，如苯二氮䓬类和苯巴比妥（见第十四章）；也可能与干扰Na +、Ca 2+、 K +等阳离子通道有关，如苯妥英钠。 一、 苯妥英钠 苯妥英钠（phenytoin sodium）为二苯乙内酰脲的钠盐。作为最常用的抗癫痫药已有半个多世纪的历史。 【药理作用机制】 苯妥英钠对各种组织的可兴奋膜，包括神经元和心肌细胞膜，有稳定作用，降低其兴奋性。这与其治疗浓度 （10μmol/L以下）时即阻滞Na +通道，减少Na +内流有关。苯妥英钠的这一作用具有明显的使用-依赖性（use-dependence）。因此，对高频异 常放电的神经元的Na +通道阻滞作用明显，抑制其高频反复放电，而对正常的低频放电并无明显影响。苯妥英钠还抑制神经元的快灭活型（T 型）Ca 2+通道，抑制Ca 2+内流。此作用也呈使用信赖性。较大浓度时，苯妥英钠能抑制K +外流，延长动作电位时程和不应期。 近又知，高浓度苯妥英钠能抑制神经末梢对GABA的摄取，诱导GABA受体增生，由此间接增强 GABA的作用，使Cl -内流增加而出现超极 化，也可抑制异常高频放电的发生和扩散。 【临床应用】 1.抗癫痫 苯妥英钠是治疗大发作和部分性发作的首选药。但对小发作（失神发作）无效，有时甚至使病情恶化。 2．治疗中枢疼痛综合征 中枢性疼痛综合征包括三叉神经痛和舌咽神经痛等，其神经元放电与癫痫有相似的发作机制。感觉通路神经元在 轻微刺激下即产生强烈放电，引起剧烈疼痛。苯妥英钠能使疼痛减轻，发作次数减少。 3．抗性律失常 见第二十二章 【体内过程】苯妥英钠口服吸收慢而不规则，达峰浓度时间可早于3小时，也可迟于12小时。不同制剂的生物利用度显著不同，且有明显 的个体差异。由于本品呈强碱性（pH=10.4）,刺激性大，故不宜肌内注射。癫痫持续状态时可作静脉注射。血浆蛋白结合率约90％。60～70％ 在肝内质网中代谢为无活性的对羟基苯基衍生物，以原形由尿排出者不足5％。消除速率与血浆浓度有密切关系。低于10μg/ml时，按一级动力 学消除，血浆t1/2约6～24小时；高于此浓度时，则按零级动力学消除，血浆t1/2可延长至20～60小时，且血药浓度与剂量不成比例地迅速升 高，容易出现毒性反应。由于常用量时血浆浓度有较大个体差异，又受诸多因素影响，最好在临床药物监控下给药。 【不良反应】除对胃肠道有刺激外，苯妥英钠的其他不良反应都与血药浓度大致平行。一般血药浓度10μg/ml时可有效地控制大发作，而 20μg/ml左右则可出现毒性反应。 轻症反应包括眩晕、共济失调、头痛和眼球震颤等。血药浓度大于40μg/ml可致精神错乱；50μg/ml时以上出现严重昏睡以至昏迷。 长期用药可致牙龈增生，虽无痛苦，但影响美观。发生率约20％，多见于青少年，为胶元代谢改变引起结缔组织增生的结果。注意口腔卫 生，经常按摩牙龈，可防止或减轻。一般停药3～6个月后可恢复。 久服可致叶酸吸收及代谢障碍，抑制二氢叶酸还原酶，有时可发生巨幼细胞性贫血。补充甲酰四氢叶酸治疗有效。 过敏反应如皮疹亦较常见。还见粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血。偶见肝脏损害。应定期作血常规和肝功能检查。 妊娠早期用药，偶致畸胎，如腭裂等。静脉注射过快时，可致心律失常、心脏抑制和血压下降，宜在心电图监护下进行