小板凳社区收集 xiaobandeng. com 单一药靶很难达到理想的效果,多靶点干预应该是肿瘤特异性治疗的发展方向 从大量的肿瘤相关基因中发现特异性和可药性的基因组合作为药物多靶点干预 的靶标(组合药靶)并阐明其作用机理是本项目的核心内容。 本项目拟针对若干消化系统肿瘤,采用生物信息学和表达谱分析等先进的技 术手段选择与肿瘤发生、发展及转移等相关的基因,通过正交设计等统计学方法 进行实验设计,应用反义核酸或RNAi技术,结合基于细胞的高通量筛选,验证 候选靶基因和基因组合与肿瘤细胞増殖或凋亡的相关性。对其特异性进行分析, 发现具有体外特异抗癌作用的候选“组合药靶”。采用生物芯片和蛋白质组学技 术,在细胞水平上分析上述“组合药靶”被抑制前后肿瘤细胞基因和蛋白质表达 谱的变化,揭示多靶标干预肿瘤细胞增殖等功能表型的分子机理。最后在裸鼠原 位或皮下异植瘤模型上验证“组合药靶”的抗肿瘤作用,获得特异性和可药性靶 标 此外,针对某些抗肿瘤药物作用靶标和代谢酶的多态性影响药物代谢、疗 效和毒副作用的问题,本项目拟选择代表性药物,系统分析其相关基因多态性 通过药代动力学和临床疗效和毒副作用观察,阐明药靶和代谢酶多态性与药物疗 效和毒副作用的关系,并通过突变分析等手段阐明其内在科学规律。 最后为了验证组合药靶发现策略在其它疾病药靶发现中的适用性,项目拟基 于病毒感染基因组学的策略,以乙型肝炎病毒(HBV)为例,从宿主细胞中发现 HBⅤ感染性疾病治疗的特异性组合药靶。 针对上述研究内容设置以下7个课题 课题1:药靶发现的生物信息学研究和知识系统的建立 课题2:药靶高通量筛选及其相互作用分析技术体系的建立 课题3:用化学基因组学方法高通量筛选药靶及其配基 课题4:用基因工程小鼠筛选和验证次级药靶 课题5:“组合药靶”的高通量筛选及功能研究 课题6:“组合药靶”基因的多态性分析及其功能研究 课题7:用“组合药靶”的策略从宿主细胞中发现抗HBⅴ药靶 创新点和特色 创新的药靶发现策略:通常人们谈到药靶都是指单一分子,但是,基于生命 是一个复杂的过程和体系,疾病是由多个彼此之间存在着相互作用和动态变 化的分子引起的这些基本生理和病理现象,本项目提出了“组合药靶”的药 靶发现策略。这一策略的核心思想是:药物需要作用一系列疾病特异的靶分 子组合才能发挥最佳的治疗效果,该靶分子组合经过筛选和验证,若具有特 异性和可药性即为组合药靶。这一观点的验证和应用将给药物靶分子的发 现、药物筛选及新药的研究、开发乃至临床用药提供新的理论和实验依据。 创新的药靶发现生物信息学知识系统:应用自研制的算法软件,整合和挖掘小板凳社区收集 xiaobandeng.com 单一药靶很难达到理想的效果，多靶点干预应该是肿瘤特异性治疗的发展方向。 从大量的肿瘤相关基因中发现特异性和可药性的基因组合作为药物多靶点干预 的靶标（组合药靶）并阐明其作用机理是本项目的核心内容。 本项目拟针对若干消化系统肿瘤，采用生物信息学和表达谱分析等先进的技 术手段选择与肿瘤发生、发展及转移等相关的基因，通过正交设计等统计学方法 进行实验设计，应用反义核酸或 RNAi 技术，结合基于细胞的高通量筛选，验证 候选靶基因和基因组合与肿瘤细胞增殖或凋亡的相关性。对其特异性进行分析， 发现具有体外特异抗癌作用的候选“组合药靶”。采用生物芯片和蛋白质组学技 术，在细胞水平上分析上述“组合药靶”被抑制前后肿瘤细胞基因和蛋白质表达 谱的变化，揭示多靶标干预肿瘤细胞增殖等功能表型的分子机理。最后在裸鼠原 位或皮下异植瘤模型上验证“组合药靶”的抗肿瘤作用，获得特异性和可药性靶 标。 此外，针对某些抗肿瘤药物作用靶标和代谢酶的多态性影响药物代谢、疗 效和毒副作用的问题，本项目拟选择代表性药物，系统分析其相关基因多态性， 通过药代动力学和临床疗效和毒副作用观察，阐明药靶和代谢酶多态性与药物疗 效和毒副作用的关系，并通过突变分析等手段阐明其内在科学规律。 最后为了验证组合药靶发现策略在其它疾病药靶发现中的适用性，项目拟基 于病毒感染基因组学的策略，以乙型肝炎病毒(HBV)为例，从宿主细胞中发现 HBV 感染性疾病治疗的特异性组合药靶。 针对上述研究内容设置以下 7 个课题: 课题 1：药靶发现的生物信息学研究和知识系统的建立 课题 2：药靶高通量筛选及其相互作用分析技术体系的建立 课题 3：用化学基因组学方法高通量筛选药靶及其配基 课题 4：用基因工程小鼠筛选和验证次级药靶 课题 5：“组合药靶”的高通量筛选及功能研究 课题 6：“组合药靶”基因的多态性分析及其功能研究 课题 7：用“组合药靶”的策略从宿主细胞中发现抗 HBV 药靶 创新点和特色： z 创新的药靶发现策略：通常人们谈到药靶都是指单一分子，但是，基于生命 是一个复杂的过程和体系，疾病是由多个彼此之间存在着相互作用和动态变 化的分子引起的这些基本生理和病理现象，本项目提出了“组合药靶”的药 靶发现策略。这一策略的核心思想是：药物需要作用一系列疾病特异的靶分 子组合才能发挥最佳的治疗效果，该靶分子组合经过筛选和验证，若具有特 异性和可药性即为组合药靶。这一观点的验证和应用将给药物靶分子的发 现、药物筛选及新药的研究、开发乃至临床用药提供新的理论和实验依据。 z 创新的药靶发现生物信息学知识系统：应用自研制的算法软件，整合和挖掘 3