郭宗儒:塞来昔布和COX-2选择性抑制剂 1015· 浆半衰期17h,主要代谢产物是顺式和反式二氢罗非团特征。根据药效团特征后继研制的昔布类药物,由 昔布。治疗骨关节炎引起急性和慢性疼痛的口服剂于都是在2004年秋罗非昔布撤市之前确定的候选化 量为每日25~50mg。( Davies nm, Teng XW, Skjodt合物,研发的COX2抑制剂都具有高选择性抑制作用。 NM. Pharmacokinetics of rofecoxib: a specific cyclo- 辉瑞的伐地考昔(15, valdecoxib)2001年FDA oxygenase2 inhibitor. clin pharmacokinetics2003,42:批准上市,治疗关节炎引起的疼痛( Talley J, Brown DL, Carter JS, et al. 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4- 83罗非昔布的撤市罗非昔布上市获得了巨大的y- benzenesulfonamide, valdecoxib: a potent and 成功,2003年销售额达到25亿美元,一时全球的处方 selective inhibitor of COX2. J Med Chem,200043 量高达8千万张。但好景不长。2004年9月默克公77577,也由于存在心血管事件的隐患于2005年 司主动停止使用罗非昔布而撤市,原因是大范围患被撤市。辉瑞公司还将伐地考昔衍生化,将氨基丙酰 者应用罗非昔布引发心肌梗死而死亡事故,是因为化并制成钠盐,成为可溶性注射用药,称作帕瑞昔布 促进血栓形成的缘故。塞来昔布的临床应用未见心血(16, parecoxib),于2002年FDA批准上市( Talley 管事件发生的趋势而继续应用 JJ, Malecha JW, Bertenshaw S, et al. N-l[(5-Methyl- 罗非昔布与塞来昔布之命途差异主要是对3 phenylisoxazo4 yl)-phenylsulfonyllpropanamide COX2选择性不同。表2中的数据表明,塞来昔布对 inhibitor of COX2 for parenteral administration.JMed 全血来源的 COX1/COX2抑制作用的比值为63,罗Chem,200043161-166)。帕瑞昔布是伐地考昔 非昔布为38,对COX2选择性作用高于塞来昔布5的前药,作为注射剂短期用药缓解手术中和术后的 倍。为什么高选择性反而是不利的呢? 在研发初期,认为COX2只是炎症介质诱导产生疼痛 默克的依他昔布(17, etoricoxib)在2002年FDA 的“坏酶”,而COx1是有益的“管家酶”,传统的批准上市。( Friesen rw, Rideau C, Chan CC,eta.2- NSAIDS两种酶都被不同程度的抑制,且因显著抑制 Pyridinyl-3-(4- methylsulfonyl)phenylpyridines: selective COX1导致消化道损伤,所以认为高选择性COX2抑 and orally active cyclooxygenase-2 inhibitors. Bioorg 制剂是理想的抗炎药,只有抗炎作用而无消化道损 Med chem lett,l99,8:2777-2782)。 伤。这是个误解,忽视了COX2也是正常组织存在的 氧合酶。 正常的机体同时存在COX1和COX2,维持了前M5 列腺素、前列环素、血栓烷A2等花生四烯酸的诸多 代谢产物之间的平衡。药物对COX1的适度抑制(如 阿司匹林)可抑制血栓烷A2的合成,防止血栓形成, 16 具有保护心脏和防止脑卒中作用。罗非昔布对COX2 高选择性抑制,减少了前列环素(PGl2)等抑制血小 板聚集和舒张血管的作用;对COX1的“无犯”,虽 然降低了对消化道的损伤,但增加了发生心肌梗死 和脑卒中的风险,从一个极端(消化道损伤)走到另 个极端(心血管损伤)。 笔者与恒瑞医药合作,基于已知COX2抑制剂的 罗非昔布的撤市还由于代谢成顺丁烯二酸酐产药效团,设计合成了以吡咯烷酮为母核的化合物,在 物的毒性以及药代的组织分布问题。由于罗非昔布的2000年优化和选择候选药物的过程中,为了避免高 教训,引发了2004年全球对COX2靶标的质疑和检选择性COX2抑制剂发生心血管障碍的风险,也杜 讨,虽然最终确定COX2仍是个药物靶标,但各国药绝一些 NSAID显著抑制COx1引起的消化道损伤, 监部门要求COX2抑制剂(以至 NSAIDS)剂量和疗提出了对COⅹICOX2适度抑制的策略,以便在抑制 程加以警示标注。 引起炎症的COX2的前提下,不过分地抑制COX2, 其他上市的COX2选择性抑制剂 保持体内COX2和COX1功能上的平衡。经体内外 基于COX2选择性抑制剂的构效关系以及COX2活性、药代和安全性研究,确定了艾瑞昔布(18, 活性中心的结构特征,解析出抑制剂有明确的药效 imrecoxib)为侯选物,经三期临床研究,表明艾瑞昔郭宗儒: 塞来昔布和 COX-2 选择性抑制剂 · 1015 · 浆半衰期 17 h, 主要代谢产物是顺式和反式二氢罗非 昔布。治疗骨关节炎引起急性和慢性疼痛的口服剂 量为每日 25～50 mg。(Davies NM, Teng XW, Skjodt NM. Pharmacokinetics of rofecoxib: a specific cyclo￾oxygenase-2 inhibitor. Clin Pharmacokinetics, 2003, 42: 545−556)。 8.3 罗非昔布的撤市 罗非昔布上市获得了巨大的 成功, 2003 年销售额达到 25亿美元, 一时全球的处方 量高达 8 千万张。但好景不长。2004 年 9 月默克公 司主动停止使用罗非昔布而撤市, 原因是大范围患 者应用罗非昔布引发心肌梗死而死亡事故, 是因为 促进血栓形成的缘故。塞来昔布的临床应用未见心血 管事件发生的趋势而继续应用。 罗 非 昔 布 与 塞 来 昔 布 之 命 途 差 异 主 要 是 对 COX2 选择性不同。表 2 中的数据表明, 塞来昔布对 全血来源的 COX1/COX2 抑制作用的比值为 6.3, 罗 非昔布为 38, 对 COX2 选择性作用高于塞来昔布 5 倍。为什么高选择性反而是不利的呢？ 在研发初期, 认为 COX2 只是炎症介质诱导产生 的“坏酶”, 而 COX1 是有益的“管家酶”, 传统的 NSAIDs 两种酶都被不同程度的抑制, 且因显著抑制 COX1 导致消化道损伤, 所以认为高选择性 COX2 抑 制剂是理想的抗炎药, 只有抗炎作用而无消化道损 伤。这是个误解, 忽视了 COX2 也是正常组织存在的 氧合酶。 正常的机体同时存在 COX1 和 COX2, 维持了前 列腺素、前列环素、血栓烷 A2 等花生四烯酸的诸多 代谢产物之间的平衡。药物对 COX1 的适度抑制 (如 阿司匹林) 可抑制血栓烷 A2 的合成, 防止血栓形成, 具有保护心脏和防止脑卒中作用。罗非昔布对 COX2 高选择性抑制, 减少了前列环素 (PGI2) 等抑制血小 板聚集和舒张血管的作用; 对 COX1 的“无犯”, 虽 然降低了对消化道的损伤, 但增加了发生心肌梗死 和脑卒中的风险, 从一个极端 (消化道损伤) 走到另 一个极端 (心血管损伤)。 罗非昔布的撤市还由于代谢成顺丁烯二酸酐产 物的毒性以及药代的组织分布问题。由于罗非昔布的 教训, 引发了 2004 年全球对 COX2 靶标的质疑和检 讨, 虽然最终确定 COX2 仍是个药物靶标, 但各国药 监部门要求 COX2 抑制剂 (以至 NSAIDs) 剂量和疗 程加以警示标注。 9 其他上市的 COX2 选择性抑制剂 基于 COX2 选择性抑制剂的构效关系以及 COX2 活性中心的结构特征, 解析出抑制剂有明确的药效 团特征。根据药效团特征后继研制的昔布类药物, 由 于都是在 2004 年秋罗非昔布撤市之前确定的候选化 合物, 研发的COX2抑制剂都具有高选择性抑制作用。 辉瑞的伐地考昔 (15, valdecoxib) 2001 年 FDA 批准上市, 治疗关节炎引起的疼痛 (Talley JJ, Brown DL, Carter JS, et al. 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4- yl]-benzenesulfonamide, valdecoxib: a potent and selective inhibitor of COX-2. J Med Chem, 2000, 43: 775−777), 也由于存在心血管事件的隐患于 2005 年 被撤市。辉瑞公司还将伐地考昔衍生化, 将氨基丙酰 化并制成钠盐, 成为可溶性注射用药, 称作帕瑞昔布 (16, parecoxib), 于 2002 年 FDA 批准上市 (Talley JJ, Malecha JW, Bertenshaw S, et al. N-[[(5-Methyl- 3-phenylisoxazol-4-yl)-phenyl]sulfonyl]propanamide, sodium salt, parecoxib sodium: a potent and selective inhibitor of COX-2 for parenteral administration. J Med Chem, 2000, 43: 1661−1663)。帕瑞昔布是伐地考昔 的前药, 作为注射剂短期用药缓解手术中和术后的 疼痛。 默克的依他昔布 (17, etoricoxib) 在2002 年 FDA 批准上市。(Friesen RW, Brideau C, Chan CC, et al. 2- Pyridinyl-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridines: selective and orally active cyclooxygenase-2 inhibitors. Bioorg Med Chem Lett, 1998, 8: 2777−2782)。 笔者与恒瑞医药合作, 基于已知 COX2 抑制剂的 药效团, 设计合成了以吡咯烷酮为母核的化合物, 在 2000 年优化和选择候选药物的过程中, 为了避免高 选择性 COX2 抑制剂发生心血管障碍的风险, 也杜 绝一些 NSAID 显著抑制 COX1 引起的消化道损伤, 提出了对 COX1/COX2 适度抑制的策略, 以便在抑制 引起炎症的 COX2 的前提下, 不过分地抑制 COX2, 保持体内 COX2 和 COX1 功能上的平衡。经体内外 活性、药代和安全性研究, 确定了艾瑞昔布 (18, imrecoxib) 为侯选物, 经三期临床研究, 表明艾瑞昔