性氨基酸取代(或插入)而留下间隙(gp),导致相应蛋臼质的稳定 性下降,功能变化。据估计血红蛋白的各种突变中,这一类型占20% 以上。 2.影响蛋白质结构的继发性因素绝大多数蛋白质都需要进行翻 译过程或翻译后的加工、修饰,以满足其功能的需要;但在许多疾病, 加工、修饰过程缺陷继发性地改变了相应蛋白质的结构而引起疾病。 例如hers- Danlos综合征Ⅱ型(OMIM#130010,9q342q343)是由 于赖氨酸羟化酶缺陷所致。在这种情况下,胶原分子上的赖氨酸不能 被羟化,使胶原分子间的连结发生障碍,而不能适应于组织细胞内胶 原网络结构的形成,最终而导致结缔组织的结构改变和功能紊乱。 (三)影响蛋白质的亚细胞定位的突变 多肽链在合成后须折叠成特定的空间形状,随后运送到特定的细 胞内、细胞外位置或与其它多肽、辅助因子组装形成结合蛋白以适应 其功能的需要 1.影响蛋白质细胞转运的原发缺陷蛋白质分子在细胞内定位是 由组成多肽链的氨基酸组成和序列所决定的;例如一些线粒体蛋白是 由核基因所编码并在细胞质合成的,在这些蛋白质的氨基端的一段序 列可识别位于线粒体膜上的受体,并转运入线粒体内。如果编码这些 氨基酸残基的DNA发生突变,就可能导致线粒体蛋白质不能被正确地 导入到线粒体内,即导致疾病。甲基丙二酸尿症( methy malonic aciduria,OMIM#251000)是一种常染色体隐性遗传病,致病基因定 位于6p21,由于机体内缺乏甲基丙二酰辅A羧基变位酶( methy malonyl CoA mutase),致甲基丙酰CoA不能转变为琥珀酰CoA而使甲基丙二酸 ( methy Malonic acid,MMA)在线位体内堆积而发病。然而, MM-COA 变位酶基因的突变仅发生于其氨基端32个氨基酸残基组成的引导序列 (转移肽)区,致引导序列信号错误而不能进入线粒体,造成 MM-COA 变位酶缺失(图4-2)。 2 MMA-COA变位酶与琥珀酰CoA的合成4 性氨基酸取代（或插入）而留下间隙（gap），导致相应蛋白质的稳定 性下降，功能变化。据估计血红蛋白的各种突变中，这一类型占20％ 以上。 2．影响蛋白质结构的继发性因素 绝大多数蛋白质都需要进行翻 译过程或翻译后的加工、修饰，以满足其功能的需要；但在许多疾病， 加工、修饰过程缺陷继发性地改变了相应蛋白质的结构而引起疾病。 例如Ehlers-Danlos综合征Ⅱ型（OMIM #130010，9q34.2-q34.3）是由 于赖氨酸羟化酶缺陷所致。在这种情况下，胶原分子上的赖氨酸不能 被羟化，使胶原分子间的连结发生障碍，而不能适应于组织细胞内胶 原网络结构的形成，最终而导致结缔组织的结构改变和功能紊乱。 （三）影响蛋白质的亚细胞定位的突变 多肽链在合成后须折叠成特定的空间形状，随后运送到特定的细 胞内、细胞外位置或与其它多肽、辅助因子组装形成结合蛋白以适应 其功能的需要。 1．影响蛋白质细胞转运的原发缺陷 蛋白质分子在细胞内定位是 由组成多肽链的氨基酸组成和序列所决定的；例如一些线粒体蛋白是 由核基因所编码并在细胞质合成的，在这些蛋白质的氨基端的一段序 列可识别位于线粒体膜上的受体，并转运入线粒体内。如果编码这些 氨基酸残基的DNA发生突变，就可能导致线粒体蛋白质不能被正确地 导入到线粒体内，即导致疾病。甲基丙二酸尿症（methylmalonic aciduria，OMIM #251000）是一种常染色体隐性遗传病，致病基因定 位于6p21，由于机体内缺乏甲基丙二酰辅A羧基变位酶（methylmalonyl CoA mutase），致甲基丙酰CoA不能转变为琥珀酰CoA而使甲基丙二酸 （methylmalonic acid，MMA）在线位体内堆积而发病。然而，MM-CoA 变位酶基因的突变仅发生于其氨基端32个氨基酸残基组成的引导序列 （转移肽）区，致引导序列信号错误而不能进入线粒体，造成MM-CoA 变位酶缺失（图4-2）。 图4-2 MMA-CoA变位酶与琥珀酰CoA的合成