中华预防医学杂志2018年5月第52卷第5期 Chin I Prey Mee,May2018Vol52,No5 综述 HPV治疗性疫苗研究进展 赵爽赵方辉 【摘要】二价和四价HPV疫苗已相继在中国上市,但是对于已经感染HPV的妇女并没有治疗作 用。近年来,基于基因组学和蛋白组学对肿瘤抗原的解析,针对各种抗原设计的治疗性疫苗开始了动 物和人体临床试验。本文对HPV治疗性疫苗的临床前和临床研究现状进行分析和总结,认为HPV治 疗性疫苗单独或与常规肿瘤治疗联合使用取得了一定的疗效,体现了潜在临床应用价值。随着对肿 瘤免疫调控的进一步研究和治疗性疫苗策略的优化和改造,安全有效的HPV治疗性疫苗将在肿瘤治 疗,改善患者生活质量方面发挥重要的作用,最终成为临床广泛应用的治疗手段。 【关键词】疫苗;人乳头瘤病毒;宫颈癌;治疗性疫苗 基金项目:中国医学科学院医学与健康科技创新工程重大协同创新项目2016-2M-1-019) Research progress of HPV therapeutie vaccine Zhao Shuang, Zhao Fanghui. Department of Cancer Epidemiology, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China Corresponding author: Zhao Fanghui, Email: zhaofangh(@cicamsaccn [Abstract] Bivalent and quadrivalent HPV vaccine have been approved by CFDA successively in China. However, currently available prophylactic vaccines have no therapeutic effect for established infection or disease. In recent years, based on the application of genomics and proteomies for interpretation of tumor antigen, animal experiments and clinical trials of aiming at a wide variety of antigens have been conducted. In this review, we summarize about the preclinical and clinical research status of HPV therapeutic vaccine and find that the efficacy of HPV therapeutic vaccine alone or combined with other onventional cancer treatment is satisfying, which has potential clinical application value. As the further esearch of tumor immune regulation and optimization of strategies for the HPV therapeutic vaccine. the vaccine will play an important role in improving the quality of life in cancer patients and eventually become widely used in clinical practice [Key words] Vaccines: Human papillomavirus; Cervical cancer: Therapeutic vaccines Fund program: Chinese Acade Initiative for Innovative Medicine 2016-12M-1-019) HPV治疗性疫苗是一类打破慢性感染者体内免疫耐胞瘤蛋白(pRb),可优先与非磷酸化的pRb结合导致 受,重建或增强免疫应答从而治疗HPV感染阻断由 HPV pRb-E2F复合物的分离,E2F游离发挥转录因子的作用,细 引起的癌前病变和促进病变组织消退的新型疫苗。其设计 胞周期调节失控导致细胞“永生化”。此外E2基因的灭活 思路制备手段、应用技术方面具有多元化,多层面及与现或丢失可通过E6、E7蛋白使细胞重新进入S期,病毒的基 代分子生物学和细胞学技术紧密结合的特点。 因组得以扩增,增强细胞恶性转化的能力P。E5蛋白主要 、治疗性HPV疫苗研发机制 通过增强表皮生长因子受体的活性来实现致癌能力。根据 鉴于HPV的致癌机制,日前HPV治疗性疫苗针对的靶HPV的致癌机制,HPV治疗性疫苗在研发过程中将病毒天 抗原基因主要是E6、E7、E2、E5。HPV致癌机制复杂,E6、然结构的蛋白进行分子设计,重新构建,以获得与其结构类 E7蛋白被认为是最重要的致瘤蛋白,体外可使人体正常细似但又不同的新的免疫分子以激发机体产生特异的免疫反 胞“永生化”,在体内可持续表达于HPV阳性的细胞。高危应,从而促进病变组织的消退 型HPVE6蛋白可使参与细胞周期调控的抑癌基因P53失 HPV治疗性疫苗基于组成成分包括以下几类:肽类疫 活从而导致肿瘤的发生叫。E7蛋白主要作用于视网膜母细 苗、蛋白疫苗、载体疫苗、DNA疫苗及细胞疫苗等。详见表1。 二、治疗性HPV疫苗研究现状 DOl:10.3760/ cIna.].Issn.0253-96242018.05.017 针对不同靶抗原基因开展的基础研究和临床研究正在 作者单位:1002北京国家癌症中心中国医学科学院北京许多国家开展,现总结已发表的相关结果。详见表2。 协和医学院肿瘤医院肿瘤流行病学研究室 (一)多肽疫苗 通信作者:赵方辉,Email:zhaofangh(@cicamsac.cn lee等“报道了一项以33例HPV16+CIN23及宫颈癌患· 556 · 中华预防医学杂志 2018 年5月第 52 卷第5期 Chin J Prev Med，May 2018, Vol. 52, No. 5 HPV 治疗性疫苗是一类打破慢性感染者体内免疫耐 受，重建或增强免疫应答从而治疗 HPV 感染,阻断由 HPV 引起的癌前病变和促进病变组织消退的新型疫苗。其设计 思路、制备手段、应用技术方面具有多元化，多层面及与现 代分子生物学和细胞学技术紧密结合的特点。 一、治疗性HPV疫苗研发机制 鉴于HPV的致癌机制，目前 HPV治疗性疫苗针对的靶 抗原基因主要是 E6、E7、E2、E5。HPV 致癌机制复杂，E6、 E7蛋白被认为是最重要的致瘤蛋白，体外可使人体正常细 胞“永生化”，在体内可持续表达于HPV阳性的细胞。高危 型HPV E6蛋白可使参与细胞周期调控的抑癌基因P53失 活从而导致肿瘤的发生[1]。E7蛋白主要作用于视网膜母细 胞 瘤 蛋 白（pRb）, 可 优 先 与 非 磷 酸 化 的 pRb 结 合 导 致 pRb-E2F复合物的分离，E2F游离发挥转录因子的作用，细 胞周期调节失控导致细胞“永生化”。此外E2基因的灭活 或丢失可通过 E6、E7 蛋白使细胞重新进入S期，病毒的基 因组得以扩增，增强细胞恶性转化的能力[2-3] 。E5蛋白主要 通过增强表皮生长因子受体的活性来实现致癌能力。根据 HPV的致癌机制，HPV治疗性疫苗在研发过程中将病毒天 然结构的蛋白进行分子设计，重新构建，以获得与其结构类 似但又不同的新的免疫分子以激发机体产生特异的免疫反 应，从而促进病变组织的消退。 HPV治疗性疫苗基于组成成分包括以下几类：肽类疫 苗、蛋白疫苗、载体疫苗、DNA疫苗及细胞疫苗等。详见表1。 二、治疗性HPV疫苗研究现状 针对不同靶抗原基因开展的基础研究和临床研究正在 许多国家开展，现总结已发表的相关结果。详见表2。 （一）多肽疫苗 Lee等[4]报道了一项以33例HPV16+CIN2/3及宫颈癌患 DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2018.05.017 作者单位：100021 北京，国家癌症中心/中国医学科学院北京 协和医学院肿瘤医院肿瘤流行病学研究室 通信作者：赵方辉，Email: zhaofangh@cicams.ac.cn ·综述· HPV治疗性疫苗研究进展 赵爽 赵方辉 【摘要】 二价和四价HPV疫苗已相继在中国上市，但是对于已经感染HPV的妇女并没有治疗作 用。近年来，基于基因组学和蛋白组学对肿瘤抗原的解析，针对各种抗原设计的治疗性疫苗开始了动 物和人体临床试验。本文对HPV治疗性疫苗的临床前和临床研究现状进行分析和总结，认为HPV治 疗性疫苗单独或与常规肿瘤治疗联合使用取得了一定的疗效，体现了潜在临床应用价值。随着对肿 瘤免疫调控的进一步研究和治疗性疫苗策略的优化和改造，安全有效的HPV治疗性疫苗将在肿瘤治 疗，改善患者生活质量方面发挥重要的作用，最终成为临床广泛应用的治疗手段。 【关键词】 疫苗； 人乳头瘤病毒； 宫颈癌； 治疗性疫苗 基金项目：中国医学科学院医学与健康科技创新工程重大协同创新项目(2016-I2M-1-019） Research progress of HPV therapeutic vaccine Zhao Shuang，Zhao Fanghui. Department of Cancer Epidemiology, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China Corresponding author: Zhao Fanghui, Email: zhaofangh@cicams.ac.cn 【Abstract】 Bivalent and quadrivalent HPV vaccine have been approved by CFDA successively in China. However, currently available prophylactic vaccines have no therapeutic effect for established infection or disease. In recent years, based on the application of genomics and proteomics for interpretation of tumor antigen, animal experiments and clinical trials of vaccines aiming at a wide variety of antigens have been conducted. In this review, we summarize about the preclinical and clinical research status of HPV therapeutic vaccine and find that the efficacy of HPV therapeutic vaccine alone or combined with other conventional cancer treatment is satisfying, which has potential clinical application value. As the further research of tumor immune regulation and optimization of strategies for the HPV therapeutic vaccine, the vaccine will play an important role in improving the quality of life in cancer patients and eventually become widely used in clinical practice. 【Key words】 Vaccines; Human papillomavirus; Cervical cancer; Therapeutic vaccines Fund program: Chinese Academy of Medical Science Initiative for Innovative Medicine (2016-I2M-1-019)