中华预防医学杂志2018年5月第52卷第5期 Chin I Prey Med,Ma2018.Vo52,N5 表1六类HPV治疗性疫苗的特征 疫苗类型 优点 缺点 制备方便,纯度高,质量易控 需设计与人类白细胞抗原相符的多肽 蛋白疫苗 E7、E6E7 无瘟鼴魔反(儿高细胞T中容在玩晚玺图株孙渐细:染者血 载体疫苗 E7、E6E7、E2可携带较大的插入片段,载体本身即可作免疫原性较差,安全性低,机体可能存在针对病毒载体的 为佐剂 抗体(α病毒载体不存在这一缺陷) DNA疫苗 E7、E6E7、E5易于构建和改造,稳定性好,成本低 免疫原性低;可能引起抑癌基因失活或原癌基因激活 树突状细胞疫苗E7 导入权 靶抗原基因在细胞内表必须明确肿瘤抗原肽的人类白细胞抗原类型 激发CD4T、CD8 过继细胞免疫治疗E6E7 表2不同HPV治疗性疫苗的临床前及临床研究 抗原 试验阶段 治疗疾病 参考文献 多肽疫苗 前瞻性研究HPV16+CN2/3(33例) HPV6E6( Candida skin test reagent为佐剂)I期临床试验CN2/3(24例 HPV16E6、E7长肽加不完全弗氏佐剂 观察性研究HPV16+VINⅢ期患者(20例) 6 融合蛋白疫苗 HPV6E7-Hsp65(5N-00101) Ⅱ期临床试验CIN3(58例) 嵌合蛋白疫苗 HPV16L1E7 I/Ⅱ临床试验HPV16+CⅣ2/3(39例 HPV6 L2E7 Ⅱa期临床试验16例复发和11例新发的尖锐湿疣患者 HPVI6F6E7Ⅰ蛋白疫苗TA-CIN联合咪喹莫特Ⅱ期临床试验VIN2/3(19例) 13 细菌载体疫苗 E7(Lm-LLO-E7) I期临床试验宫颈癌晚期(15例) 14 病毒载体疫苗 E7(λ-ZAPE7噬菌体疫苗) 动物试验 HPVI6/18E6E7重组牛痘病毒疫苗TA-HPVⅡ期临床试验宫颈癌(29例) BPVE2(MVA-BPVE2) Ⅱ期临床试验CIN2/3(34例) MVA E2 Ⅲ期临床试验HPV引起上皮内病变的女性(1176例)和患有的男性(180例)18] PnGVIAa-CRT/E7 Ⅱ期临床试验HPV6+CIN2/3(32例) HPV 16/18E6E7(VGX-3100) Ⅱb临床试验HPV16/18阳性CIN23试验组(125例)+安慰剂(42例) 23 5作为抗原的一rAdE5 动物实验 24 HPV16E I期临床试验宫颈癌Ib-Ⅱa10例 注:CIN2:中度宫颈上皮内瘤样变;CIN3:重度宫颈上皮内瘤样变;VIN:外阴上皮内瘤变 者为受试对象的前瞻性研究,注射的HPV16E7肽段疫苗可所有患者都出现了特异的T细胞免疫反应,5例患者病灶完 诱导T细胞产生强大的细胞免疫反应。靶抗原基因不仅限 全消退 于E7基因。 PecAn是针对HPV16E6蛋白,以念珠菌 ( Candida)为新型佐剂的治疗性疫苗,24例CIN2/3的受试者 1.融合蛋白疫苗:Gm001治疗性疫苗由HPV16、 参加的Ⅰ期临床试验显示注射疫苗后65%的受试者产生针 HPv18E7蛋白和百日咳博德特菌腺苷酸环化酶融合而 对E6的免疫反应且Th细胞数量明显增加。该疫苗是安全成。47例HPV16或HPV8感染但细胞学正常妇女的I期 的,但仍需Ⅱ期临床试验评估其效果。2009年报道了针对临床试验显示该疫苗是安全的,能诱导针对E7特异的CD8 靶抗原基因E6E7的多肽疫苗",用混合的HPV16E6、E7长T细胞反应。针对重度宫颈上皮内瘤样变( cervical 肽加不完全弗氏佐剂对20例HPV16阳性的外阴上皮内瘤 intraepithelial neoplasia grade3,CIN3)的Ⅱ期临床试验,对 ( vulvar intraepithelial neoplasia,VIN)Ⅲ期患者进行治疗, 58名受试者给予由E7和热休克蛋白融合制备的疫苗,5个中华预防医学杂志 2018 年5月第 52 卷第5期 Chin J Prev Med，May 2018, Vol. 52, No. 5 · 557 · 者为受试对象的前瞻性研究，注射的HPV16E7 肽段疫苗可 诱导 T 细胞产生强大的细胞免疫反应。靶抗原基因不仅限 于 E7 基因。PepCan 是针对 HPV16 E6 蛋白，以念珠菌 （Candida）为新型佐剂的治疗性疫苗，24例CIN2/3的受试者 参加的Ⅰ期临床试验显示注射疫苗后65%的受试者产生针 对E6的免疫反应且Th1细胞数量明显增加。该疫苗是安全 的，但仍需Ⅱ期临床试验评估其效果[5]。2009年报道了针对 靶抗原基因E6E7的多肽疫苗[6]，用混合的HPV16 E6、E7长 肽加不完全弗氏佐剂对20例HPV16阳性的外阴上皮内瘤 变（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN）Ⅲ期患者进行治疗, 所有患者都出现了特异的 T细胞免疫反应，5例患者病灶完 全消退。 （二）蛋白疫苗 1. 融 合 蛋 白 疫 苗 ：GTL001 治 疗 性 疫 苗 由 HPV16、 HPV18 E7 蛋白和百日咳博德特菌腺苷酸环化酶融合而 成。47例HPV16或HPV18感染但细胞学正常妇女的Ⅰ期 临床试验显示该疫苗是安全的，能诱导针对E7特异的CD8+ T 细 胞 反 应 [7]。 针 对 重 度 宫 颈 上 皮 内 瘤 样 变（cervical intraepithelial neoplasia grade 3，CIN3）的Ⅱ期临床试验[8]，对 58名受试者给予由E7和热休克蛋白融合制备的疫苗，5个 表1 六类HPV治疗性疫苗的特征 疫苗类型 多肽疫苗 蛋白疫苗 载体疫苗 DNA疫苗 树突状细胞疫苗 过继细胞免疫治疗 靶抗原基因 E6、E7、E6E7 E7、E6E7 E7、E6E7、E2 E7、E6E7、E5 E7 E6E7 优点 制备方便，纯度高，质量易控 无人类白细胞抗原（HLA）限制、细胞毒性T 淋巴细胞免疫反应无需CD4+ T细胞诱导 可携带较大的插入片段，载体本身即可作 为佐剂 易于构建和改造，稳定性好，成本低 导入树突状细胞的靶抗原基因在细胞内表 达并递呈至细胞表面，激发CD4+ T、CD8+ T 细胞反应 抗肿瘤免疫细胞细胞毒性T淋巴细胞在体 外处理，可绕过体内肿瘤免疫障碍的机 制，在体外活化扩增，从而选择性地发挥 抗肿瘤免疫反应 缺点 需设计与人类白细胞抗原相符的多肽 引起的免疫反应比细胞毒性T淋巴细胞反应强；感染者血 清中存在抗晚期蛋白抗体,抑制其治疗作用 免疫原性较差，安全性低，机体可能存在针对病毒载体的 抗体（α病毒载体不存在这一缺陷） 免疫原性低；可能引起抑癌基因失活或原癌基因激活 必须明确肿瘤抗原肽的人类白细胞抗原类型 部分肿瘤的抗原性弱，造成肿瘤特异性抗原高亲和力T细 胞缺乏 表2 不同HPV治疗性疫苗的临床前及临床研究 抗原 多肽疫苗 E7 HPV16E6（Candida skin test reagent为佐剂） HPV16 E6、E7长肽加不完全弗氏佐剂 融合蛋白疫苗 HPV16E7-Hsp65(SGN-00101) 嵌合蛋白疫苗 HPV16 L1E7 HPV6 L2E7 HPV16E6E7L2蛋白疫苗TA-CIN联合咪喹莫特 细菌载体疫苗 E7（Lm-LLO-E7） 病毒载体疫苗 E7（λ-ZAPE7噬菌体疫苗） HPV16/18E6E7重组牛痘病毒疫苗TA-HPV BPVE2（MVA-BPVE2） MVA E2 PnGVL4a-CRT/E7 HPV16/18E6E7（VGX-3100） E5作为抗原的—rAd-E5 HPV16E7 试验阶段 前瞻性研究 Ⅰ期临床试验 观察性研究 Ⅱ期临床试验 Ⅰ/Ⅱ临床试验 Ⅱa期临床试验 Ⅱ期临床试验 Ⅰ期临床试验 动物试验 Ⅱ期临床试验 Ⅱ期临床试验 Ⅲ期临床试验 Ⅱ期临床试验 Ⅱb临床试验 动物实验 Ⅰ期临床试验 治疗疾病 HPV16+CIN2/3（33例） CIN2/3（24例） HPV16＋VINⅢ期患者（20例） CIN3（58例） HPV16+CIN 2/3（39例） 16例复发和11例新发的尖锐湿疣患者 VIN2/3（19例） 宫颈癌晚期（15例） - 宫颈癌（29例） CIN2/3(34例） HPV引起上皮内病变的女性（1 176例）和患有疣的男性（180例） HPV16+CIN2/3（32例） HPV16/18阳性CIN2/3试验组（125例）＋安慰剂（42例） - 宫颈癌Ⅰb-Ⅱa(10例) 参考文献 [4] [5] [6] [8] [10] [12] [13] [14] [16] [32] [17] [18] [22] [23] [24] [25] 注：CIN2：中度宫颈上皮内瘤样变；CIN3：重度宫颈上皮内瘤样变；VIN：外阴上皮内瘤变