、化学结构与药理活性 (一)药效团( pharmacophore) 在药物—受体相互作用生成复合物过程中,第一步就是药物与受体的识别。受体必须去 识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。这种特征化的三维结构要素的组合称为药效团。 药效团可分两种类型:一类是具有相同药理作用的类似物,它们具有某种基本结构。 在各论中,几乎都有这种类似物的例子;另一类是一组化学结构完全不同的分子,但它 们可以与同一受体以相同的机理键合,产生同样的药理作用 例如,雌酮和雌二醇是体内的天然物,己烯雌酚是合成的化合物,金雀异黄素和考迈斯 托醇则来自植物。不同的来源及不同的结构却都具有雌激性活性。类似这样的事实,是支持 药效团理论的基础。 药效团学说告诉我们,受体所选择的不是配体分子的化学结构本身,它选择的是与 受体相互作用所相关的配体的理化性质。即分子上官能团的静电、疏水和大小等性质, 官能团在三维空间的位置和方向。这些性质对受体键合至关重要,也就是说,这种相互 作用是理化牲质的亚分子排列。这个学说给药物设计提供了很大的想象空间。 (二)立体因素对药理活性的影响 多数药物对生命体系而言是外来化合物,即生物异源物质( Xenobiotics)。它们的立体 因素对药理活性的影响,要考虑药物动力相和药效相两个方面。前者关注的主要是药物分 子的选择性生物转化和选择性排泄的结果,许多研究表明,它们的蛋白结合和体内分布动 力学对活性影响不大。药物的立体因素对药效相有较大的影响,它们与受体的相互作用无 疑会带来不同的结果。因此,具有立体因素的药物会呈现各种不同的药效。在此,我们就 药物的光学异构、几何异构和构象异构三个方面对药理作用的影响进行阐述 1.光学异构(0 ptical isomerism)对药理活性的影响 光学异构对药理活性的影响可分为4种类型: 第1种是光学异构体具有等同的活性强度。如抗组胺药异丙嗪(2-13)和局麻药丙胺卡 因(2—14)。这是由于药物的手性碳不是受体作用的主要部位,因此受体对药物的对映体 无选择性 NH-C-CH-NHCHbCH CH CH3 CH2-CH-NCHah (2-13) 2-14二 、化学结构与药理活性 (一)药效团(pharmacophore) 在药物—受体相互作用生成复合物过程中，第一步就是药物与受体的识别。受体必须去 识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。这种特征化的三维结构要素的组合称为药效团。 药效团可分两种类型：一类是具有相同药理作用的类似物，它们具有某种基本结构。 在各论中，几乎都有这种类似物的例子；另一类是一组化学结构完全不同的分子，但它 们可以与同一受体以相同的机理键合，产生同样的药理作用。 例如，雌酮和雌二醇是体内的天然物，己烯雌酚是合成的化合物，金雀异黄素和考迈斯 托醇则来自植物。不同的来源及不同的结构却都具有雌激性活性。类似这样的事实，是支持 药效团理论的基础。 药效团学说告诉我们，受体所选择的不是配体分子的化学结构本身，它选择的是与 受体相互作用所相关的配体的理化性质。即分子上官能团的静电、疏水和大小等性质， 官能团在三维空间的位置和方向。这些性质对受体键合至关重要，也就是说，这种相互 作用是理化牲质的亚分子排列。这个学说给药物设计提供了很大的想象空间。 (二)立体因素对药理活性的影响 多数药物对生命体系而言是外来化合物，即生物异源物质(Xenobiotics)。它们的立体 因素对药理活性的影响，要考虑药物动力相和药效相两个方面。前者关注的主要是药物分 子的选择性生物转化和选择性排泄的结果，许多研究表明，它们的蛋白结合和体内分布动 力学对活性影响不大。药物的立体因素对药效相有较大的影响，它们与受体的相互作用无 疑会带来不同的结果。因此，具有立体因素的药物会呈现各种不同的药效。在此，我们就 药物的光学异构、几何异构和构象异构三个方面对药理作用的影响进行阐述。 1.光学异构(Optical isomerism)对药理活性的影响 光学异构对药理活性的影响可分为4种类型： 第1种是光学异构体具有等同的活性强度。如抗组胺药异丙嗪(2—13)和局麻药丙胺卡 因(2—14)。这是由于药物的手性碳不是受体作用的主要部位，因此受体对药物的对映体 无选择性