第二节药效相的构效关系 (Structure-Activity Relationship in the Pharmaco dynemic Phase) 药物按作用方式可分为两大类:结构非特异性药物和结构特异性药物( Structurely nonspecific and specific drugs)。前者产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互 作用。较典型的有全身吸人麻醉药,这类药物的化学结构有很大差异,其麻醉强度与分配系数 成正比。还有抗酸药,它们中和胃肠道的盐酸产生治疗作用。机理较为复杂的药物也可发生非 受体作用。如抗肿瘤药氮芥,在体内能转变成高度活泼的亲电性的乙烯亚胺,与癌细胞和正常 细胞中许多细胞组分如羟基、巯基、羧基、磷酸酯和咪唑基发生亲核反应,尤其是将DNA中鸟 嘌呤7位氮烷基化,致使密码错编( Miscoding),最终导致细胞死亡 本节我们主要论述结构特异性药物的构效关系,先介绍两个经典例证 是箭毒对神经肌的阻断作用:早在19世纪中叶, Bernard首先证实,箭毒( Curare)作用 于体内特定部位。这种神经肌阻断剂刺激神经后,阻止骨骼肌的收缩,但若直接刺激肌肉则无 效。这个研究显示了药物作用于某一局部位置,并说明在神经与肌肉之间存在间隙或突触。 是毛果芸香碱类化合物对自主神经系统的副交感神经的刺激作用: Langley发现毛果芸 香碱( Pilocarpine)类化合物刺激自主神经系统的副交感神经具选择性,作用极强。而阿托品 ( Atropine)能以互为专一的方式,阻断毛果芸香碱的这种作用。两个化合物作用于细胞的同 组成部分,后来被称之为受体。 19世纪末至20世纪初,著名微生物家 Ehrlich发现,一些有机物能以高度的选择性产生抗 微生物作用,他认为这是由于药物与生物中某种接受物质结合的结果,提出了接受物质 ( Receptive subs tance)和受体( Receptor)这些词汇,并认为药物与受体的相互作用与钥匙和 锁相似,具有高度的契合专一性。 本节讲授的主要内容包括药物一受体的相互作用、化学结构与药理活性两大部分。 、药物-受体的相互作用 药物分子必须满足两个要求,一是到达体内受体,二是与受体部位发生特定的相互作用 通常,受体是指激素和神经递质作用的靶,它们在细胞间转换信号。除了这些大分子,许多 蛋白分子如酶也有重要的生理功能。由于人们已普遍接受这些大分子是药物作用的靶,所以 广义的受体包括所有的生物大分子,如激素和神经递质的受体、酶、其它蛋白质和核酸。 在讲解药物-受体的相互作用时,我们分两个知识点,即药物的亲和力和内在活性、药物 作用的靶和机理来进行讲解 (一)亲和力( Affinity)和内在活性( Intrinsic efficacy) 1、药物-受体的亲和力 药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比,药物-受体相互作用服从质量作用定 律。药物与受体的相互作用可用下式表示:
第二节 药效相的构效关系 ( S t r uctu re-Ac tivit y R e l a tion ship i n t h e P h a r maco dynem ic P h a s e) 药物 按 作 用方 式 可 分为 两 大 类： 结 构 非特 异 性药 物 和 结构 特 异 性药 物(S tructur ely nonspecific and specific drugs)。前者产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互 作用。较典型的有全身吸人麻醉药，这类药物的化学结构有很大差异，其麻醉强度与分配系数 成正比。还有抗酸药，它们中和胃肠道的盐酸产生治疗作用。机理较为复杂的药物也可发生非 受体作用。如抗肿瘤药氮芥，在体内能转变成高度活泼的亲电性的乙烯亚胺，与癌细胞和正常 细胞中许多细胞组分如羟基、巯基、羧基、磷酸酯和咪唑基发生亲核反应，尤其是将DNA中鸟 嘌呤7位氮烷基化，致使密码错编(Miscoding)，最终导致细胞死亡。 本节我们主要论述结构特异性药物的构效关系，先介绍两个经典例证： 一是箭毒对神经肌的阻断作用：早在19世纪中叶，Bernard首先证实，箭毒(Curare)作用 于体内特定部位。这种神经肌阻断剂刺激神经后，阻止骨骼肌的收缩，但若直接刺激肌肉则无 效。这个研究显示了药物作用于某一局部位置，并说明在神经与肌肉之间存在间隙或突触。 二是毛果芸香碱类化合物对自主神经系统的副交感神经的刺激作用：Langley发现毛果芸 香碱(Pilocarpine)类化合物刺激自主神经系统的副交感神经具选择性，作用极强。而阿托品 (Atropine)能以互为专一的方式，阻断毛果芸香碱的这种作用。两个化合物作用于细胞的同一 组成部分，后来被称之为受体。 19世纪末至20世纪初，著名微生物家Ehrlich发现，一些有机物能以高度的选择性产生抗 微 生 物 作用 ， 他认 为 这是 由 于药 物 与生 物 中某 种 接受 物 质结 合 的结 果 ， 提出 了 接受物 质 (Receptive substance)和受体(Receptor)这些词汇，并认为药物与受体的相互作用与钥匙和 锁相似，具有高度的契合专一性。 本节讲授的主要内容包括药物-受体的相互作用、化学结构与药理活性两大部分。 一、药物-受体的相互作用 药物分子必须满足两个要求，一是到达体内受体，二是与受体部位发生特定的相互作用。 通常，受体是指激素和神经递质作用的靶，它们在细胞间转换信号。除了这些大分子，许多 蛋白分子如酶也有重要的生理功能。由于人们已普遍接受这些大分子是药物作用的靶，所以 广义的受体包括所有的生物大分子，如激素和神经递质的受体、酶、其它蛋白质和核酸。 在讲解药物-受体的相互作用时，我们分两个知识点，即药物的亲和力和内在活性、药物 作用的靶和机理来进行讲解。 （一）亲和力（Affinity）和内在活性（Intrinsic efficacy） 1、药物-受体的亲和力 药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正比，药物-受体相互作用服从质量作用定 律。药物与受体的相互作用可用下式表示：
R+D÷[RD]g (式2-9) K (式2-10) R为受体,D为药物,[RD为药物-受体复合物。K1是复合物缔合速度常数,k2是复合物解 离速度常数。K3是内在活性常数,E为效应。K为平衡常数,这里定义K为药物-受体的亲和力。 就其化学本质而言,K是平衡常数,可以把K和自由能联系起来 AG:-RThnX (式2-1 可以用实验方法测得亲和力K。就化学本质而言,可以用药物和受体相互作用的键的类 型来评估亲和力的强弱(表2—7)。 表2-7药物-受体相互作用类亚与被 键的类型 △G/kJm 键的数 共价锥 (17-400 氯键 (4-29) 离子健 -(21-42) 克水作用 偶极键 范德华力 (2-4) 图2—11是神经递质乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶键合的例子。在氧和受体的羟基间有氢键,四级 铵与受体解离的羧基为离子键,亚乙基与受体间有疏水键,乙酰基上的甲基、氮上的2个甲基与 受体间有范德华力。 CHyC-::-*NCH YIHullllwUl 范华力 硫水娘 子篡 图2-11乙酰胆碱与乙酰胆碱看蔚的结合 这里,对偶极键、氢键和疏水作用作一些说明 偶极键分偶极—偶极键和离子—偶极键。对应的类型如下式所示。 R 一受体 受体 码极-橙键 离子一偶极毽 氢键其实也是一种偶极—偶极键。在氢键中,氢原子像一座桥处于两个电负性原子之间,一边 是共价键原子,另一边是与之发生静电力的原子。电负性原子除羰基氧外,还可以是氟和氮原子等。 由于氢键形成有它严格的空间方向的要求,它在受体和配体 Ligand)互相识别上起特别重要的作用 疏水作用如图2—12表示。药物的非极性基团与极性的体液形成界面,受体的非极性基 团也与极性的体液形成界面。体系的能量与界面的大小成正比,由体液包围的非极性界面越
R 为受体，D 为药物，[RD]为药物-受体复合物。K1 是复合物缔合速度常数，k2 是复合物解 离速度常数。K3 是内在活性常数，E 为效应。K 为平衡常数，这里定义 K 为药物-受体的亲和力。 就其化学本质而言，K 是平衡常数，可以把 K 和自由能联系起来: 可以用实验方法测得亲和力 K。就化学本质而言，可以用药物和受体相互作用的键的类 型来评估亲和力的强弱(表 2—7)。 图 2—11 是神经递质乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶键合的例子。在氧和受体的羟基间有氢键，四级 铵与受体解离的羧基为离子键，亚乙基与受体间有疏水键，乙酰基上的甲基、氮上的 2 个甲基与 受体间有范德华力。 这里，对偶极键、氢键和疏水作用作一些说明 偶极键分偶极—偶极键和离子—偶极键。对应的类型如下式所示。 氢键其实也是一种偶极—偶极键。在氢键中，氢原子像一座桥处于两个电负性原子之间，一边 是共价键原子，另一边是与之发生静电力的原子。电负性原子除羰基氧外，还可以是氟和氮原子等。 由于氢键形成有它严格的空间方向的要求，它在受体和配体(Ligand)互相识别上起特别重要的作用。 疏水作用如图 2—12 表示。药物的非极性基团与极性的体液形成界面，受体的非极性基 团也与极性的体液形成界面。体系的能量与界面的大小成正比，由体液包围的非极性界面越
大,则能量越高。当两个基团互相靠拢,将界面的极性体液排开,即发生缔合,此时界面减 小,能量释放,这种缔合即为疏水作用。两个亚甲基相互作用,释放能量3kJ/mol。 2.药物的内在活性 图2-12药物-受体非极性链的疵水作用(△表示水分子) 药物内在活性是否客观存在?这里用实验来证实这一点。将一片平滑肌放人能暂时存活 的溶液中,加入药物1乙酰胆碱,它使肌肉完成收缩。药物1呈现激动肌肉收缩的活性, 称为激动剂。在量-效关系中,低浓度时只有少量药物与受体作用。随着药物浓度不断升高, 剂量与效应呈线性关系。但当绝大多数受体被占领后,量效曲线走平。 加入药物2,未见肌肉收缩。再加入药物1,引起肌肉完全收缩,故药物2无活性,也不 与受体结合。 加入药物3,未见肌肉收缩,再加入药物1,肌肉仍未收缩,说明受体已被药物3占领, 药物3称为拮抗剂或阻断剂( Blocking agent)。它具有受体亲和力,但是它没有激活受体的能力。 由此可以证明药物内在活性的客观存在 加入药物4,引起肌肉的不完全收缩,此时若再加入药物1,并不增强其收缩。药物4称为 部分激动剂( Partial agonist)。它具备占有所有受体的能力,但呈现较弱的内在活性。同时表 现出拮抗剂的性质。 将4种药物与受体相互作用小结如下。 D+R=[D]→E (式2-9) 药物一受体相互作用关系 药物类型 亲和力 复合物 内在活性 激动剂 k>起 k3较大 无活性 枯抗剂 k》2 k=0 邮分激动剂 ki > ks 较小 3.影响药效强弱的因素分析 药物一受体的相互作用有两种方式:第一种为构象诱导( Conformational induction),药 物使受体的三级结构发生构象变化,激发细胞级联( Cascad)效应。如果药物和受体发生完全结
大，则能量越高。当两个基团互相靠拢，将界面的极性体液排开，即发生缔合，此时界面减 小，能量释放，这种缔合即为疏水作用。两个亚甲基相互作用，释放能量 3kJ/mol。 2．药物的内在活性 药物内在活性是否客观存在?这里用实验来证实这一点。将一片平滑肌放人能暂时存活 的溶液中，加入药物 1 乙酰胆碱，它使肌肉完成收缩。药物 1 呈现激动肌肉收缩的活性， 称为激动剂。在量-效关系中，低浓度时只有少量药物与受体作用。随着药物浓度不断升高， 剂量与效应呈线性关系。但当绝大多数受体被占领后，量效曲线走平。 加入药物 2，未见肌肉收缩。再加入药物 1，引起肌肉完全收缩，故药物 2 无活性，也不 与受体结合。 加入药物 3，未见肌肉收缩，再加入药物 1，肌肉仍未收缩，说明受体已被药物 3 占领， 药物 3 称为拮抗剂或阻断剂(Blocking agent)。它具有受体亲和力，但是它没有激活受体的能力。 由此可以证明药物内在活性的客观存在。 加入药物 4，引起肌肉的不完全收缩，此时若再加入药物 1，并不增强其收缩。药物 4 称为 部分激动剂(Partial agonist)。它具备占有所有受体的能力，但呈现较弱的内在活性。同时表 现出拮抗剂的性质。 将4种药物与受体相互作用小结如下。 3．影响药效强弱的因素分析 药物—受体的相互作用有两种方式：第一种为构象诱导(Conformational induction),药 物使受体的三级结构发生构象变化，激发细胞级联(Cascad)效应。如果药物和受体发生完全结
合,则产生这种结构改变;第二种刺激受体的方式称构象选择( Conforma tional selection)。 在这种情况下,受体以两种可互变的形式共存,并达到某种平衡,此时的平衡常数又称为变构 常数( Allosteric constant)。这两种形式中,只有其中一种受体形式能引起生理刺激,并 产生效应。在缺少激动剂时,受体以非活性形式为主。激动剂选择活性形式受体并与它结合。 这时,平衡向活性形式移动,导致活性形式受体的数量增加。 药效强弱与亲和力的大小是两回事,必须考虑内在活性强弱这个因素。图2-14显示,一组 胆碱模拟物( Cho linomi metics)与毒蕈碱受体的构效关系。5个药物的亲和力与相对药效有其自 身的表现,无直接的联系 效应 记0.6 5.5 )氧化氨甲酰胆(c 2)乙碱(、:;::]看钙醵( 承和力 4:0 图214…组阻碱模拟物与毒碱受体的构效关系 (4)氧化黛服紫(0) (5)毛果赛(P 药效强弱除了与内在活性有关外,还与受体数量有关。这对内在活性较低的激动剂的影响更 显著。 将受体经不可逆烷基化除去,观察髙活性蕈毒碱激动剂氯化氨甲酰胆碱( Carbachol)和较 低活性激动剂氧化震颤素( Oxotremorine)对豚鼠回肠效应的影响。图2—15显示,依次递减受 体数量,低活性激动剂氧化震颤素的效应相对于氯化氨甲酰胆碱更容易减弱。这是由于氧化 震颤素需要较高的受体密度才能产生效应 H 图2-15襄毒碱受体经不呵逆烷基化除去后,受体数量减少对不同药物所产牛的效应的影响 氟化氨甲酰阳碱(·,n=8);氧化震肃(⊙,R=8); ()、(b)和(e)分别为动图及受体数兰减少后的剂量-效应曲线;C为激动剂度 (二)药物作用的靶和机理 药物作用的靶可分成两大类:即膜和受体类和酶与其它分子靶,具体分类见表2—9。在 膜和受体一类中,药物作用与体内信号传递相关联;在酶和其它分子靶一类中,药物作用的
合，则产生这种结构改变；第二种刺激受体的方式称构象选择(Conformational selection)。 在这种情况下，受体以两种可互变的形式共存，并达到某种平衡，此时的平衡常数又称为变构 常数（Allosteric constant）。这两种形式中，只有其中一种受体形式能引起生理刺激，并 产生效应。在缺少激动剂时，受体以非活性形式为主。激动剂选择活性形式受体并与它结合。 这时，平衡向活性形式移动，导致活性形式受体的数量增加。 药效强弱与亲和力的大小是两回事，必须考虑内在活性强弱这个因素。图2-14显示，一组 胆碱模拟物(Cholinomimetics)与毒蕈碱受体的构效关系。5个药物的亲和力与相对药效有其自 身的表现，无直接的联系。 药效强弱除了与内在活性有关外，还与受体数量有关。这对内在活性较低的激动剂的影响更 显著。 将受体经不可逆烷基化除去，观察高活性蕈毒碱激动剂氯化氨甲酰胆碱(Carbachol)和较 低活性激动剂氧化震颤素(Oxotremorine)对豚鼠回肠效应的影响。图2—15显示，依次递减受 体数量，低活性激动剂氧化震颤素的效应相对于氯化氨甲酰胆碱更容易减弱。这是由于氧化 震颤素需要较高的受体密度才能产生效应。 (二)药物作用的靶和机理 药物作用的靶可分成两大类：即膜和受体类和酶与其它分子靶，具体分类见表2—9。在 膜和受体一类中，药物作用与体内信号传递相关联；在酶和其它分子靶一类中，药物作用的
对象主要与代谢有关, Nogrady称之为非信使靶(Non- messager targets)。 裹2-9药物作用的靶 膜和受体 神经遄质、激素和自体有效物质(d)的夔津 b.肽能受体 c.离子通和膜 d.免疫系统的淋已因子和细胞因子 酶和其它分子靶 b代谢过程 C.细胞坐 d.核酸 下面我们用一些实例来阐述药物与这些靶的相互作用及机理: 1.H2受体与H受体拮抗剂(H2 receptor antagonists) 组胺是内源性配体,它以不同的构象作用于至少3种受体,分别称为H,H2和H受 体。当作用于H受体时,能刺激胃酸分泌,分泌过多会引发胃溃疡。组胺是H受体激动 剂。 H受体拮抗剂是在组胺化学结构的基础上,由激动剂改造成部分激动剂α一脒基组 胺,进而去除内在活性,增强亲和力得到的一系列拮抗剂(见表2—-10),最终获得西咪 替丁等抗溃疡药。 2.作用于离子通道和膜的药物 兴奋性细胞膜两侧离子呈不对称分布,Na、K和Ca2的流动引起神经纤维脉冲的传 导,引起细胞的收缩与分泌。相关药物能控制离子通道的关闭和开启,调节离子的流 动和分布,产生某些功能及治疗作用。 如:局麻药普鲁卡因作用于神经细胞膜的Na'通道,减少Na'的内流,阻断神经传导 另一类局麻药利多卡因主要作用于心肌细胞膜的№a'通道,减缓膜静息电位的去极化, 是抗心律失常药
对象主要与代谢有关，Nogrady称之为非信使靶(Non-messager targets)。 下 面 我们用一些实例来阐述药物与这些靶的相互作用及机理： 1．H2受体与H2受体拮抗剂(H2 receptor antagonists) 组胺是内源性配体，它以不同的构象作用于至少3种受体，分别称为H1，H2和H3受 体。当作用于H2受体时，能刺激胃酸分泌，分泌过多会引发胃溃疡。组胺是H2受体激动 剂。 H2受体拮抗剂是在组胺化学结构的基础上，由激动剂改造成部分激动剂α—脒基组 胺，进而去除内在活性，增强亲和力得到的一系列拮抗剂(见表2—10)，最终获得西咪 替丁等抗溃疡药。 2．作用于离子通道和膜的药物 兴奋性细胞膜两侧离子呈不对称分布，Na+、K +和Ca2+的流动引起神经纤维脉冲的传 导，引起细胞的收缩与分泌。相关药物能控制离子通道的关闭和开启，调节离子的流 动和分布，产生某些功能及治疗作用。 如：局麻药普鲁卡因作用于神经细胞膜的Na+通道，减少Na+的内流，阻断神经传导； 另一类局麻药利多卡因主要作用于心肌细胞膜的Na+通道，减缓膜静息电位的去极化， 是抗心律失常药
表2-10在发现组胺马受体配新剂过程中一盏要帕化合狗 化合物 结构 体外肺剂体内活性,KCs A3如m:k 组胺 CH2CHNH a-脒某组胺(先导化合物括性 CH2CHNHCN 很弱的都分激动剂) SK&F91486(延长侧链使活性增 CH2CH CHNHCNH sKAF58(碗类似物,作为拮 CHCH CH2NHCNHMe l15 抗剂活性极低,但已不是激动 咪丁硫脲(再廷长侧链,活性剧 CHCHCHCH2NNHMe 7. 61 甲咪硫厭(环上引人甲基,侧链 CHSCH2CHNHCNHMe 0 1.6 引人S-,改变咪唑的互变异 构,使活性增强) 电子等排体(用C~N代替M= CHSCHCHNACNHN 式性侧,但活性下x人 酉咪膂丁(引入CN取代基,使 CH SCHCH?NHONHM 【.4 碱性低活性增加) 静注别量达25m-1,未见锆抗括性 强心苷的强心作用也和离子的流动有关。Na'、K'、ATP酶负责细胞膜两侧的Na外 流和K的内流。洋地黄毒苷能抑制这种酶,使细胞内Na'增加,从而启动Na'和Ca“的交 换,使细胞内触发性Ca2增加,它与肌质网的Ca2库相互作用,导致胞质游离Ca2的净增 加,Ca2“促进了心肌的收缩。这类药物用于治疗充血性心力衰竭 控制Ca2从细胞外进入胞质的另一重要途径是Ca2通道。这些通道由受体和膜电位控制, 钙拮抗剂如硝苯地平、地尔硫卓和维拉帕米等能阻断Ca“通道,抑制心脏和平滑肌的收缩偶 联。这些药物用于治疗心绞痛、高血压和各种其它疾病。 3.黄嘌呤氧化酶( Xanthine oxidase)及其抑制剂 嘌呤化合物的代谢紊乱会导致尿酸增加,尿酸在关节、肾和结缔组织中的蓄积,引起 痛风病。尿酸是嘌呤降解的最终产物,自尿中排出。从AMP降解代谢至尿酸过程如下(图 2--1⑦)。别嘌呤醇( Allopurinol,2-11)是次黄嘌呤的位置异构体,即N和C8互换位置。 由于其结构相似性,在黄嘌呤氧化酶催化下被氧化为别黄嘌呤( Alloxanthine,2--12),它 与酶的活性部位紧密结合,使黄嘌呤氧化酶的钼原子保持在+4价氧化态,不能像正常催化
强心苷的强心作用也和离子的流动有关。Na+、K +、ATP酶负责细胞膜两侧的Na+外 流和K +的内流。洋地黄毒苷能抑制这种酶，使细胞内Na+增加，从而启动Na+和Ca2+的交 换，使细胞内触发性Ca2+增加，它与肌质网的Ca2+库相互作用，导致胞质游离Ca2+的净增 加，Ca2+促进了心肌的收缩。这类药物用于治疗充血性心力衰竭。 控制Ca2 +从细胞外进入胞质的另一重要途径是Ca2 +通道。这些通道由受体和膜电位控制， 钙拮抗剂如硝苯地平、地尔硫卓和维拉帕米等能阻断Ca2 +通道，抑制心脏和平滑肌的收缩偶 联。这些药物用于治疗心绞痛、高血压和各种其它疾病。 3．黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase)及其抑制剂 嘌呤化合物的代谢紊乱会导致尿酸增加，尿酸在关节、肾和结缔组织中的蓄积，引起 痛风病。 尿酸是 嘌呤降 解的最 终产物 ，自尿 中排出 。从AMP降解代 谢至尿 酸过 程如下 (图 2—17)。别嘌呤醇(Allopurinol，2—11)是次黄嘌呤的位置异构体，即N7和C8互换位置。 由于其结构相似性，在黄嘌呤氧化酶催化下被氧化为别黄嘌呤(Alloxanthine，2—12)，它 与酶的活性部位紧密结合，使黄嘌呤氧化酶的钼原子保持在+4价氧化态，不能像正常催化
循环中那样,回到+6价氧化态,因而抑制了尿酸的生物合成 AMP脱被 核音酸酶核苷 黄吟鹎化图。 次貢囑冷核音酿 家敝(酮式 (烯露式 图2-17AM代谢至尿酸的过程 72-1) 4.作用于细胞壁的药物 细菌要适应各种环境,能经受得起外界渗透压的变化,必须有坚韧的细胞壁。肽聚 糖是细胞壁的主要结构成分。它是网状大分子,先由交替的N-乙酰葡糖胺和N-乙酰胞壁 酰五肽形成长链,再由后者的侧链交联而成(图2—19)。这种结构是原核细胞所独有的。 因而,抗菌药将它作为靶,在细菌与人体细胞间具有很好的选择性。革兰氏阳性菌的壁 由胞质膜组成,外面被很重的肽聚糖所包裹(图2—18a);革兰氏阴性菌的肽聚糖层较薄, 但它的外面还有一层复合外膜(由镶嵌蛋白分子和脂多糖组成的磷酯双层)保护(图 2-18b)。 外层 及够》 巢间康 胞 ()革兰氏阳性 b革兰氏阴性甄 PHP 址 孔歲臼 丙 糖 图2-18细繭细胞壁的绪构图示 胞质膜带有酶系统,负责合成和维护处于它外面的肽聚糖。小分子容易穿过肽聚糖,抗 生素较易接近并抑制革兰氏阳性菌的酶系统。革兰氏阴性菌多了一层外膜屏障,小分子的被 动扩散由外膜的孔蛋白控制。外膜的阻碍作用使许多抗生素对革兰氏阴性菌的作用较弱甚至 没有作用。 肽聚糖的结构见图2—19,负责链与链之间交联的酶称D丙氨酰—D—丙氨酸转肽酶,它
循环中那样，回到+6价氧化态，因而抑制了尿酸的生物合成。 4．作用于细胞壁的药物 细菌要适应各种环境，能经受得起外界渗透压的变化，必须有坚韧的细胞壁。肽聚 糖是细胞壁的主要结构成分。它是网状大分子，先由交替的N-乙酰葡糖胺和N-乙酰胞壁 酰五肽形成长链，再由后者的侧链交联而成(图2—19)。这种结构是原核细胞所独有的。 因而，抗菌药将它作为靶，在细菌与人体细胞间具有很好的选择性。革兰氏阳性菌的壁 由胞质膜组成，外面被很重的肽聚糖所包裹(图2—18a)；革兰氏阴性菌的肽聚糖层较薄， 但它的外 面还有一层复合外膜 （由镶嵌蛋白分子和脂 多糖组成的磷酯双层 ）保护(图 2—18b)。 胞质膜带有酶系统，负责合成和维护处于它外面的肽聚糖。小分子容易穿过肽聚糖，抗 生素较易接近并抑制革兰氏阳性菌的酶系统。革兰氏阴性菌多了一层外膜屏障，小分子的被 动扩散由外膜的孔蛋白控制。外膜的阻碍作用使许多抗生素对革兰氏阴性菌的作用较弱甚至 没有作用。 肽聚糖的结构见图 2—19，负责链与链之间交联的酶称 D—丙氨酰—D—丙氨酸转肽酶，它
的正常功能是催化转氨反应,将另一条链的氨基酸取代五肽侧链的D-丙氨酸末端,形成交叉 联接。β—内酰胺( Lactam)抗生素具有与底物相似的构象,它作为错误底物与酶反应,中止正 常的交叉联接,破坏了细菌的完整。这种酶也称为青霉素结合蛋白( Penicillin binding protein, PBP) 生成交联网 Y° N一乙省胶 ●D-丙狐酸 N-乙酰胞壁酰五肽 图2-19细菌肽嚴镛结构图示 PBP与β一内酰胺抗生素的反应见图2-20。由于后者四元环张力大,活性比一般的酰氨 强得多,尤其它还可与适当的杂环形成稠合的双环系统。β一内酰胺环打开后,其杂环残基阻 止酶复合物再与其它基团的反应,从而抑制了酶的再生 综上所述,PBP是β—内酰胺抗生素的受体,从这个意义上说,细菌的细胞壁仅仅是抗生 素作用的一个特殊部分,实质性的作用还是负责交联肽聚糖的转肽酶的抑制。 许多细菌能产生β—内酰胺酶,将β—内酰胺环开裂,使抗生素失活。这些酶存在于 革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的不同部位(图2—18),这是细菌具有抗药性的原因 IPBP'NM RCONH RCONH I PBP H-Na 图2-20PBP与月-内酰胺抗生拿的反应
的正常功能是催化转氨反应，将另一条链的氨基酸取代五肽侧链的 D-丙氨酸末端，形成交叉 联接。β—内酰胺(Lactam)抗生素具有与底物相似的构象，它作为错误底物与酶反应，中止正 常 的交叉 联接， 破坏了 细菌的 完整。 这种酶 也称为 青霉 素结合 蛋白(Penicillin binding protein，PBP)。 PBP 与β—内酰胺抗生素的反应见图 2—20。由于后者四元环张力大，活性比一般的酰氨 强得多，尤其它还可与适当的杂环形成稠合的双环系统。β—内酰胺环打开后，其杂环残基阻 止酶复合物再与其它基团的反应，从而抑制了酶的再生。 综上所述，PBP是β—内酰胺抗生素的受体，从这个意义上说，细菌的细胞壁仅仅是抗生 素作用的一个特殊部分，实质性的作用还是负责交联肽聚糖的转肽酶的抑制。 许多细菌能产生β—内酰胺酶，将β—内酰胺环开裂，使抗生素失活。这些酶存在于 革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的不同部位(图2—18)，这是细菌具有抗药性的原因
、化学结构与药理活性 (一)药效团( pharmacophore) 在药物—受体相互作用生成复合物过程中,第一步就是药物与受体的识别。受体必须去 识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。这种特征化的三维结构要素的组合称为药效团。 药效团可分两种类型:一类是具有相同药理作用的类似物,它们具有某种基本结构。 在各论中,几乎都有这种类似物的例子;另一类是一组化学结构完全不同的分子,但它 们可以与同一受体以相同的机理键合,产生同样的药理作用 例如,雌酮和雌二醇是体内的天然物,己烯雌酚是合成的化合物,金雀异黄素和考迈斯 托醇则来自植物。不同的来源及不同的结构却都具有雌激性活性。类似这样的事实,是支持 药效团理论的基础。 药效团学说告诉我们,受体所选择的不是配体分子的化学结构本身,它选择的是与 受体相互作用所相关的配体的理化性质。即分子上官能团的静电、疏水和大小等性质, 官能团在三维空间的位置和方向。这些性质对受体键合至关重要,也就是说,这种相互 作用是理化牲质的亚分子排列。这个学说给药物设计提供了很大的想象空间。 (二)立体因素对药理活性的影响 多数药物对生命体系而言是外来化合物,即生物异源物质( Xenobiotics)。它们的立体 因素对药理活性的影响,要考虑药物动力相和药效相两个方面。前者关注的主要是药物分 子的选择性生物转化和选择性排泄的结果,许多研究表明,它们的蛋白结合和体内分布动 力学对活性影响不大。药物的立体因素对药效相有较大的影响,它们与受体的相互作用无 疑会带来不同的结果。因此,具有立体因素的药物会呈现各种不同的药效。在此,我们就 药物的光学异构、几何异构和构象异构三个方面对药理作用的影响进行阐述 1.光学异构(0 ptical isomerism)对药理活性的影响 光学异构对药理活性的影响可分为4种类型: 第1种是光学异构体具有等同的活性强度。如抗组胺药异丙嗪(2-13)和局麻药丙胺卡 因(2—14)。这是由于药物的手性碳不是受体作用的主要部位,因此受体对药物的对映体 无选择性 NH-C-CH-NHCHbCH CH CH3 CH2-CH-NCHah (2-13) 2-14
二 、化学结构与药理活性 (一)药效团(pharmacophore) 在药物—受体相互作用生成复合物过程中，第一步就是药物与受体的识别。受体必须去 识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。这种特征化的三维结构要素的组合称为药效团。 药效团可分两种类型：一类是具有相同药理作用的类似物，它们具有某种基本结构。 在各论中，几乎都有这种类似物的例子；另一类是一组化学结构完全不同的分子，但它 们可以与同一受体以相同的机理键合，产生同样的药理作用。 例如，雌酮和雌二醇是体内的天然物，己烯雌酚是合成的化合物，金雀异黄素和考迈斯 托醇则来自植物。不同的来源及不同的结构却都具有雌激性活性。类似这样的事实，是支持 药效团理论的基础。 药效团学说告诉我们，受体所选择的不是配体分子的化学结构本身，它选择的是与 受体相互作用所相关的配体的理化性质。即分子上官能团的静电、疏水和大小等性质， 官能团在三维空间的位置和方向。这些性质对受体键合至关重要，也就是说，这种相互 作用是理化牲质的亚分子排列。这个学说给药物设计提供了很大的想象空间。 (二)立体因素对药理活性的影响 多数药物对生命体系而言是外来化合物，即生物异源物质(Xenobiotics)。它们的立体 因素对药理活性的影响，要考虑药物动力相和药效相两个方面。前者关注的主要是药物分 子的选择性生物转化和选择性排泄的结果，许多研究表明，它们的蛋白结合和体内分布动 力学对活性影响不大。药物的立体因素对药效相有较大的影响，它们与受体的相互作用无 疑会带来不同的结果。因此，具有立体因素的药物会呈现各种不同的药效。在此，我们就 药物的光学异构、几何异构和构象异构三个方面对药理作用的影响进行阐述。 1.光学异构(Optical isomerism)对药理活性的影响 光学异构对药理活性的影响可分为4种类型： 第1种是光学异构体具有等同的活性强度。如抗组胺药异丙嗪(2—13)和局麻药丙胺卡 因(2—14)。这是由于药物的手性碳不是受体作用的主要部位，因此受体对药物的对映体 无选择性
第2种是活性强弱不同。如抗组胺药氯苯那敏(2-15)的右旋体活性髙于左旋体,初 步认为是其右旋体手性碳离芳环较近,对药物一受体相互作用的空间选择产生了影响 另一个例子是β-受体阻断剂普萘洛尔(2—16),其阻断活性主要靠左旋体,理由是它应 该具有与β-受体激动剂相同的构型才能选择性与β-受体结合 H2CHCH2NHCRCH刀 CHCH2CH2NCHgh2 有的药物对映体一个有活性而另一个没有活性,如抗高血压药L 多巴(2—17)和L—美沙酮(2—18),这可看成活性强弱不同的极端形 式,是由于受体对药物的空间构象具有十分严格的要求。非甾消炎药 D,L-布洛芬(2-19)只有D-体有活性,L-体在体内转化为D-体而发挥 作用 COOH 一 CH-NCH CH3-CH cH→cOoH C-CaHs 2-17 2-19} 第3种是具有相反活性。这种例子很少见,如BAYK8644(2-20)的右旋体为钙拮抗 剂,左旋体为钙激动剂 十)钙拈抗剂 一)激动剂 COOCRCH372 BAY 8844 第4种是呈现不同类型的活性。右丙氧吩(2—21)的镇痛活性是左丙氧吩(2—21)的6 倍,几乎无镇咳作用,而左丙氧吩有强烈的镇咳作用 CH O-CCHCH (CHlNCHECH-C-CH2C6Hs 位2-21) 2.几何异构( Geometric isomerism)对药理活性的影响 几何异构体的分子形象存在很大的差别,因此它们的药理活性有很大不同也就不足 为怪
第2种是活性强弱不同。如抗组胺药氯苯那敏(2—15)的右旋体活性高于左旋体，初 步认为是其右旋体手性碳离芳环较近，对药物—受体相互作用的空间选择产生了影响。 另一个例子是β-受体阻断剂普萘洛尔(2—16)，其阻断活性主要靠左旋体，理由是它应 该具有与β-受体激动剂相同的构型才能选择性与β-受体结合。 有 的 药 物 对 映 体 一 个 有 活 性 而 另 一 个 没 有 活 性 ，如 抗 高 血 压 药 L — 多 巴 ( 2 — 1 7 ) 和 L — 美 沙 酮 ( 2 — 18) ， 这 可 看 成 活 性 强 弱 不 同 的 极 端 形 式 ， 是 由 于 受 体 对 药 物 的 空 间 构 象 具 有 十 分 严 格 的 要 求 。 非 甾 消 炎 药 D,L - 布 洛 芬 （ 2 - 1 9 ） 只 有 D - 体 有 活 性 ， L - 体 在 体 内 转 化 为 D - 体而发挥 作用。 第 3 种是具有相反活性。这种例子很少见，如 BAY K8644(2—20)的右旋体为钙拮抗 剂，左旋体为钙激动剂。 第4种是呈现不同类型的活性。右丙氧吩(2—21)的镇痛活性是左丙氧吩(2—21)的6 倍，几乎无镇咳作用，而左丙氧吩有强烈的镇咳作用。 2．几何异构(Geometric isomerism)对药理活性的影响 几何异构体的分子形象存在很大的差别，因此它们的药理活性有很大不同也就不足 为怪