第三章化学结构与药物代谢 (Chemical Structure and Metabolism) 第二节药物代谢的酶( Enzymes for Drug Metabolism) 第Ⅰ相生物转化是官能团化反应,是在体内多种酶系 的催化下,对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团 的过程。参与药物体内生物转化的酶类主要是氧化一还原酶和 水解酶。本节主要介绍细胞色素P-450酶系、还原酶系、过氧 化物酶和其它单加氧酶、水解酶。 、细胞色素P-450醇系 CYP-450(Cy tochrome P-450 enzyme system, CYP-450) 是一组酶的总称,由许多同功酶和亚型酶组成,是主要的药物 代谢酶系,在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常 重要的作用。CYP450存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网 中,是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶(Heme- coupled monooxygenases)、需要 NADPH和分子氧共同参与、主要催化药 物生物转化中氧化反应(包括失去电子、脱氢反应和氧化反应) 的酶系。它主要是通过“活化”分子氧,使其中一个氧原子和 有机物分子结合,同时将另一个氧原子还原成水,从而在有机 药物的分子中引入氧。CYP—450催化的反应类型有烷烃和芳香 化合物的氧化反应,烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化反应, 仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应,胺类化合物的脱胺反应,将胺转 化为N一氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。 CYP—450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解,氧化硫醚成亚砜 等的反应(见表3—1)。 CYP450属于体内的氧化一还原酶系,除了催化上述氧化 反应外,还能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺
第三章 化 学 结构与药物代谢 ( C h e mi ca l S t r u ct ur e a n d M e t a bo li sm ) 第 二 节 药 物 代 谢 的 酶 ( E nzym es for Dru g M e t a bol ism) 第 Ⅰ 相 生 物 转 化 是 官 能 团 化 反 应 ， 是 在 体 内 多 种 酶 系 的 催 化 下 ，对 药 物 分 子 引 入新 的 官 能 团或改变原有的官能团 的过程。参与药物体内生物转化的酶类主要是氧化—还原酶和 水解酶。本节主要介绍细胞色素P—450酶系、还原酶系、过氧 化物酶和其它单加氧酶、水解酶。 一 、 细胞色素P—450酶系 CYP—450(Cytochrome P—450 enzyme system，CYP—450) 是一组酶的总称，由许多同功酶和亚型酶组成，是主要的药物 代谢酶系，在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常 重要的作用。CYP—450存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网 中 ， 是 一 组 由 铁 原 卟 啉 偶 联 单 加 氧 酶 (Heme—coupled monooxygenases)、需要NADPH和分子氧共同参与、主要催化药 物生物转化中氧化反应(包括失去电子、脱氢反应和氧化反应) 的酶系。它主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和 有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机 药物的分子中引入氧。CYP—450催化的反应类型有烷烃和芳香 化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化反应， 仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应,胺类化合物的脱胺反应，将胺转 化为N—氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。 CYP—450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜 等的反应(见表3—1)。 CYP—450属于体内的氧化—还原酶系，除了催化上述氧化 反应外，还能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺
表3-1CYP-40催化的一些药物代谢的氯化反应类型(1 反应物 R-CHE R-CH2OH R--1.R和o+游 NO,S,震 R-x-R R-CHNH2)-CH3 IR-CoHKNH)-CHl. RCOCH+NH 、还原酶系 还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应(包括得到 电子、加氢反应、脱氧反应)的酶系,通常是使药物结构中的羰 基转变成羟基,将含氮化合物还原成胺类,便于进入第Ⅱ相的 结合反应而排出体外。 参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化一还原 酶系。-这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能, 如CYP-450酶系除了催化药物分子在体内的氧化外,在肝脏微 粒体中的一些CYP-450酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的 还原,生成伯胺。硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中 间体过程,因此CYP-450酶系对这些基团也有还原作用 另一个重要的酶系是醛一酮还原酶,这些酶需要NADP或 NAH作为辅酶。醛一酮还原酶也是双功能酶,一方面催化醛、 酮还原成醇,另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮(见表3-2)。 在药物代谢中起作用的其它还原酶还有谷胱甘肽还原酶 ( Glutathione oxidoreductase)和醌还原酶
二 、 还原酶系 还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应(包括得到 电子、加氢反应、脱氧反应)的酶系，通常是使药物结构中的羰 基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的 结合反应而排出体外。 参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化—还原 酶系。-这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能， 如CYP—450酶系除了催化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微 粒体中的一些CYP—450酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的 还原，生成伯胺。硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中 间体过程，因此CYP—450酶系对这些基团也有还原作用。 另一 个重要的 酶系是醛— 酮还原酶， 这些酶需 要NADPH或 NADH作为辅酶。醛—酮还原酶也是双功能酶，一方面催化醛、 酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮(见表3—2)。 在 药 物代 谢中 起 作用 的其 它 还原 酶还 有谷 胱 甘肽 还原 酶 (Glutathione oxidoreductase)和醌还原酶
饔3-2药物代谢中的还原版应类型3 反应物 R+R№t RN 三、过氧化物酶和其它单加氧酶 过氧化物酶属于血红素蛋白,是和CYP-450单加氧酶最为 类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源,在酶的作用 下进行电子转移,通常是对杂原子进行氧化(如N一脱烃基化反 应)和1,4一二氢吡啶的芳构化。其它的过氧化酶还有前列腺素 内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧物酶 ( Myeloperoxidase)。 单加氧酶中除了CYP-450酶系外,还有黄素单加氧酶 ( Flavin monooxy genase,FMO)和多巴胺β-羟化酶( Dopamine B- hydroxy lase)。FMO和CYP-450酶系一起共同催化药物分子 在体内的氧化,但FM0通常催化含N和S杂原子的氧化,而不发生 杂原子的脱烷基化反应,如将叔胺、肼类化合物氧化成N一氧化 物,仲胺氧化成羟基胺,羟胺氧化成硝基化合物,硫醇氧化成 二硫醚,二硫醚氧化生成S一氧化物,硫醚氧化成亚砜和砜(见 表3-3)
三 、 过氧化物酶和其它单加氧酶 过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP—450单加氧酶最为 类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用 下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化(如N—脱烃基化反 应)和1，4—二氢吡啶的芳构化。其它的过氧化酶还有前列腺素 — 内 过 氧 化 物 合 成 酶 、 过 氧 化 氢 酶 及 髓 过 氧 物 酶 (Myeloperoxidase)。 单 加 氧 酶 中 除 了 CYP—450酶 系 外 ， 还 有 黄 素 单 加 氧 酶 (Flavin monooxygenase， FMO)和 多巴 胺β -羟 化酶 (Dopamine β-hydroxylase)。FMO和CYP—450酶系一起共同催化药物分子 在体内的氧化，但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生 杂原子的脱烷基化反应，如将叔胺、肼类化合物氧化成N—氧化 物，仲胺氧化成羟基胺，羟胺氧化成硝基化合物，硫醇氧化成 二硫醚，二硫醚氧化生成S—氧化物，硫醚氧化成亚砜和砜(见 表3—3)
袁3-3黄素单加偏化药物代谢的氯化反成 RNHR RENR' 一№险 R一N-NH 四、水解酶 水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢,这些非特定 的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中。因此,大部分酯和 酰胺类药物在这些部位发生水解。哺乳类动物的组织中也含有 这些水解酶,使药物发生水解代谢。但是肝脏、消化道及血液 具有更大的水解能力 酯水解酶包括酯酶,胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其 它如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β一葡萄糖苷酸酶和环氧化 物酶( Epoxide hydrolase等和酯水解酶的作用相似。 通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解,水解速度较 慢,因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出
四 、 水解酶 水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定 的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中。因此，大部分酯和 酰胺类药物在这些部位发生水解。哺乳类动物的组织中也含有 这些水解酶，使药物发生水解代谢。但是肝脏、消化道及血液 具有更大的水解能力。 酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其 它如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β—葡萄糖苷酸酶和环氧化 物酶(Epoxide hydrolase)等和酯水解酶的作用相似。 通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度较 慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出