第三章化学结构与药物代谢 Chemical Structure and Metabolism
第三章 化学结构与药物代谢 Chemical Structure and Metabolism
第一节概述 对人体而言,绝大多数药物是一类生物异源物质( Xenobiotics) 当药物进入机体后,一方面药物对机体产生诸多生理药理作用,即 治疗疾病;另一方面,机体也对药物产生作用,即对药物的吸收、 分布,排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化, 也是人体对自身的一种保护机能。 药物代谢是指在酶的作用下将药物通常是非极性分子)转变成极性 分子,再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢多使有效药物转 变为低效或无效的代谢物,或由无效结构转变成有效结构。在这过 程中,也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此,研究药 物在体内代谢过程中发生的化学变化,更能阐明药理作用的特点、 作用时程、结构转变以及产生毒性的原因
第一节 概 述 ⚫ 对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质(Xenobiotics)。 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即 治疗疾病；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、 分布，排泄和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化， 也是人体对自身的一种保护机能。 ⚫ 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性 分子，再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢多使有效药物转 变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构。在这过 程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此，研究药 物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点、 作用时程、结构转变以及产生毒性的原因
药物的代谢通常分为两相:即第I相生物转化( hase i)和第Ⅱ相 生物转化( PhaseⅡ)。第I相主要是官能团化反应,包括对药物分子 的氧化、还原、水解和羟化等,在药物分子中引入或使药物分子暴 露出极性基团,如羟基、羧基、巯基和氨基等。第Ⅱ相又称为轭合 反应( conjugation),将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性 成分,如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽,经共价键结合, 生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。但是也有药物经第 I相反应后,无需进行第Ⅱ相的结合反应,即可排出体外
药物的代谢通常分为两相：即第Ⅰ相生物转化(PhaseⅠ)和第Ⅱ相 生物转化(PhaseⅡ)。第Ⅰ相主要是官能团化反应，包括对药物分子 的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴 露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第Ⅱ相又称为轭合 反应(Conjugation)，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性 成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合， 生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。但是也有药物经第 Ⅰ相反应后，无需进行第Ⅱ相的结合反应，即可排出体外
第二节药物代谢的酶( Enzymes for Drug Metabolism) 第I相生物转化是官能团化反应,是在体内多 种酶系的催化下,对药物分子引入新的官能团 或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生 物转化的酶类主要是氧化一还原酶和水解酶。 本节主要介绍细胞色素P450酶系、还原酶系、 过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶
第二节 药物代谢的酶(Enzymes for Drug Metabolism) ⚫ 第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内多 种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团 或改变原有的官能团的过程。参与药物体内生 物转化的酶类主要是氧化—还原酶和水解酶。 本节主要介绍细胞色素P—450酶系、还原酶系、 过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶
、细胞色素P450酶系 CYP450(Cytochrome P450 enzyme system, CYP-450)E 一组酶的总称,由许多同功酶和亚型酶组成,是主要的药物代谢酶 系,在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作用 cYP450存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中,是一组由铁 原卟啉偶联单加氧酶( Heme-coupled monooxygenases)、需要 NADPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化反应(包 括失去电子、脱氢反应和氧化反应)的酶系。它主要是通过“活化” 分子氧,使其中一个氧原子和有机物分子结合,同时将另一个氧原 子还原成水,从而在有机药物的分子中引入氧。cYP450催化的 反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应,烯烃、多核芳烃及卤代 苯的环氧化反应,仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应,胺类化合物的脱 胺反应,将胺转化为N氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃 的脱卤反应。cYP450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解,氧化 硫醚成亚砜等的反应(见表31)
一、细胞色素P—450酶系 CYP—450(Cytochrome P—450 enzyme system，CYP—450)是 一组酶的总称，由许多同功酶和亚型酶组成，是主要的药物代谢酶 系，在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作用。 CYP—450存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中，是一组由铁 原卟啉偶联单加氧酶(Heme—coupled monooxygenases)、需要 NADPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化反应(包 括失去电子、脱氢反应和氧化反应)的酶系。它主要是通过“活化” 分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原 子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。CYP—450催化的 反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤代 苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应,胺类化合物的脱 胺反应，将胺转化为N—氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃 的脱卤反应。CYP—450还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化 硫醚成亚砜等的反应(见表3—1)
CYP450属于体内的氧化一还原酶系,除了催化上述氧化反应外,还 能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺。 表3-1CYP-4催化的一些药物代谢的氯化反应类测11 反应物 产物 OH R CHDR CHR RCH2-X-R R-cH-×R RCHO+RX =N,O,S,卤素) RX-R R-x-R R— CHNH2-cHk [R-CIOHKNH-CHI. RCOCH+NH4
CYP—450属于体内的氧化—还原酶系，除了催化上述氧化反应外，还 能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺
、还原酶系 还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应(包括 得到电子、加氢反应、脱氧反应)的酶系,通常是使药物 结构中的羰基转变成羟基,将含氮化合物还原成胺类, 便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外。 参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧 化一还原酶系。-这些酶具有催化氧化反应和催化还原 反应的双重功能,如CYP450酶系除了催化药物分子在 体内的氧化外,在肝脏微粒体中的一些CYP450酶还能 催化重氮化合物和硝基化合物的还原,生成伯胺。硝基 化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程,因此 CYP450酶系对这些基团也有还原作用
二、还原酶系 还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应(包括 得到电子、加氢反应、脱氧反应)的酶系，通常是使药物 结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类， 便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外。 参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧 化—还原酶系。-这些酶具有催化氧化反应和催化还原 反应的双重功能，如CYP—450酶系除了催化药物分子在 体内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些CYP—450酶还能 催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝基 化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程，因此 CYP—450酶系对这些基团也有还原作用
另一个重要的酶系是醛—酮还原酶,这些酶需要 NADPH或 NADH作为辅酶。醛一酮还原酶也是双功能酶,一方面催化 醛、酮还原成醇,另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮(见表 3-2)。 在药物代谢中起作用的其它还原酶还有谷胱甘肽还原酶 ( Glutathione oxidoreductase)和醌还原酶
另一个重要的酶系是醛—酮还原酶，这些酶需要NADPH或 NADH作为辅酶。醛—酮还原酶也是双功能酶，一方面催化 醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮(见表 3—2)。 在药物代谢中起作用的其它还原酶还有谷胱甘肽还原酶 (Glutathione oxidoreductase)和醌还原酶
饔3-2药物代测中的还原反应类型3 反应物 产物 RR RN+OH RNO RNHOH RNHOH RINR RNh2←RNhh R→→0 Rat R
过氧化物酶和其它单加氧酶 ●过氧化物酶属于血红素蛋白,是和CYP450单 加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物 作为氧的来源,在酶的作用下进行电子转移, 通常是对杂原子进行氧化(如N脱烃基化反应) 和1,4—二氢吡啶的芳构化。其它的过氧化酶 酶及髓过氧物酶( Mye loperoxi das/、过氧化氢 还有前列腺素一内过氧化物合成酶
三、过氧化物酶和其它单加氧酶 ⚫ 过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP—450单 加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物 作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移， 通常是对杂原子进行氧化(如N—脱烃基化反应) 和1，4—二氢吡啶的芳构化。其它的过氧化酶 还有前列腺素—内过氧化物合成酶、过氧化氢 酶及髓过氧物酶(Myeloperoxidase)