第四章药物研究概论 Outline of Drug Research
第四章 药物研究概论 Outline Of Drug Research
第一节引言 Introduction
第一节 引 言 Introduction
新药的创制是一个系统工程,在研究与开发的过程中,涉及了多 种学科与领域,包括有分子生物学,生物信息学、分子药理学、药物 化学、计算机科学、以及药物分析化学、药理学、毒理学、药剂学 制药工艺学等。这些环节的有机配合,可以促进新药研制的质量与速 度,使创制的新药更具有安全性、有效性和可控性。安全、可靠和可 控性是药物的基本属性。在一定意义上,这些属性是由药物的化学结 构所决定的。显然,构建药物的化学结构是创制新药的起始点和主要 组成部分,药物分子设计 Molecular drug design)则是实现新药创制 的主要途径和手段。所谓药物分子设计是指通过科学的构思和理性的 策略,构建具有预期药理活性的新化学实体( new chemical entities, NCE)的分子操作
新药的创制是一个系统工程，在研究与开发的过程中，涉及了多 种学科与领域，包括有分子生物学，生物信息学、分子药理学、药物 化学、计算机科学、以及药物分析化学、药理学、毒理学、药剂学、 制药工艺学等。这些环节的有机配合，可以促进新药研制的质量与速 度，使创制的新药更具有安全性、有效性和可控性。安全、可靠和可 控性是药物的基本属性。在一定意义上，这些属性是由药物的化学结 构所决定的。显然，构建药物的化学结构是创制新药的起始点和主要 组成部分，药物分子设计(Molecular drug design)则是实现新药创制 的主要途径和手段。所谓药物分子设计是指通过科学的构思和理性的 策略，构建具有预期药理活性的新化学实体(new chemical entities， NCE)的分子操作
近年来,新药的研究与开发虽然有显著的进步,但成功率仍很低,就世 界范围统计,创制一个全新药物并上市,一般需要从进行三期临床研究的 2.5个候选物中得到,后者则需要6.5个化合物进行临床一期试验 为此,要在21个进行了慢性毒性的化合物中选取,这又需要合成6200个化合 物,这全过程需时13年,耗资大约3亿美元。 成功率低的原因是,要求新研制的药物比临床应用的药物的上述性质更 为优良,特别对难以治疗的和慢性疾患有更迫切的需求,例如恶性肿瘤,心 脑血管病,与衰老相关的疾病,内分泌失调,免疫性疾病,中枢神经系统和 病毒性疾病等。判断疗效的时间长,同时对安全性也要求长时间的试验观察, 例如,对慢性毒性和致癌、致畸和致突变、生殖和围产期毒理等试验。这样, 要求新研制的药物在药效学、药代动力学和毒理学等多方面的生物学性质优 于已有的药物,需从相当大基数的候选化合物中严格地挑选,以尽可能满足 上述的要求。为了提高这种成功的概率,并尽量降低人力和物力的耗费,采 用科学和理性的设计方法是非常必要的
近年来，新药的研究与开发虽然有显著的进步，但成功率仍很低，就世 界范围统计，创制一个全新药物并上市，一般需要从进行三期临床研究的 2．5个候选物中得到，后者则需要6．5个化合物进行临床一期试验, 为此，要在21个进行了慢性毒性的化合物中选取，这又需要合成6200个化合 物，这全过程需时13年，耗资大约3亿美元。 成功率低的原因是，要求新研制的药物比临床应用的药物的上述性质更 为优良，特别对难以治疗的和慢性疾患有更迫切的需求，例如恶性肿瘤，心 脑血管病，与衰老相关的疾病，内分泌失调，免疫性疾病，中枢神经系统和 病毒性疾病等。判断疗效的时间长，同时对安全性也要求长时间的试验观察， 例如，对慢性毒性和致癌、致畸和致突变、生殖和围产期毒理等试验。这样， 要求新研制的药物在药效学、药代动力学和毒理学等多方面的生物学性质优 于已有的药物，需从相当大基数的候选化合物中严格地挑选，以尽可能满足 上述的要求。为了提高这种成功的概率，并尽量降低人力和物力的耗费，采 用科学和理性的设计方法是非常必要的
新药的创制,大体分4个阶段:①生物靶点的选择; ②检测系统的确定;③先导化合物的发现;④先导化合物 的优化。创制新药,首先应确定防治的疾病目标,并选定 药物作用的靶点。皆知,病理过程由多个环节构成,当某 个环节或靶点被抑制或切断,则可达到治疗的目的。因此, 生物靶点的选定是研制新药的起步点。随着人类基因组计 划的实施和分子生物学方法的应用,越来越多的药物作用 靶点被认知,一些新颖的重要的酶和受体成为研制独特作 用机理的药物的新靶点
新药的创制，大体分4个阶段：①生物靶点的选择； ②检测系统的确定；③先导化合物的发现；④先导化合物 的优化。创制新药，首先应确定防治的疾病目标，并选定 药物作用的靶点。皆知，病理过程由多个环节构成，当某 个环节或靶点被抑制或切断，则可达到治疗的目的。因此， 生物靶点的选定是研制新药的起步点。随着人类基因组计 划的实施和分子生物学方法的应用，越来越多的药物作用 靶点被认知，一些新颖的重要的酶和受体成为研制独特作 用机理的药物的新靶点
作用靶点选定后,需要建立对其作用可评价的检验测 定的生物模型,一般开始是用离体方法,在分子水平、细 胞水平,或离体器官进行活性评价,在此基础上用实验动 物的病理模型进行体内试验。显然,这些体外或体内模型 应定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式和 程度,并与临床的病理过程相关联。以上两个方面体现了 创制新药中药理学的准备。在化合物或物质上的准备,则 是药物化学和分子设计的任务
作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价的检验测 定的生物模型，一般开始是用离体方法，在分子水平、细 胞水平，或离体器官进行活性评价，在此基础上用实验动 物的病理模型进行体内试验。显然，这些体外或体内模型 应定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式和 程度，并与临床的病理过程相关联。以上两个方面体现了 创制新药中药理学的准备。在化合物或物质上的准备，则 是药物化学和分子设计的任务
药物分子设计大体可分成两个阶段,即先导化合物的 产生(1 ead discovery)和先导化合物的优化(lead optimization)。先导化合物又称原型物,简称先导物, 是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结 构。先导物未必是可实用的优良药物,可能由于药效不强, 特异性不高,药代动力学性质不合理,或毒性较大等缺点 不能直接药用,但作为新的结构类型和线索物质,对进一 步结构修饰和改造,即先导物的优化,却是非常重要的
药物分子设计大体可分成两个阶段，即先导化合物的 产 生 (1ead discovery) 和先导化合物的优化 (1ead optimization)。先导化合物又称原型物，简称先导物， 是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结 构。先导物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强， 特异性不高，药代动力学性质不合理，或毒性较大等缺点， 不能直接药用，但作为新的结构类型和线索物质，对进一 步结构修饰和改造，即先导物的优化，却是非常重要的
为了进行先导化合物的优化,前人积累的各种经验性法则或规律 是重要的借鉴或依托。许多药物的研制成功都有其必然性,偶然寓于 必然之中。对成功的过程和背景材料加以研究和系统化,可总结出经 验性规律,即化学结构与生物活性间的关系,利用这些定性或定量的 规律性变化加以引伸或扩展,特别是计算机辅助进行优化设计,对先 导物进行结构变换或修饰,以使生物学性质臻于完善,达到安全、有 效和可控的药用目的。先导化合物的产生和优化是个相继发生的分子 和化学操作,前者是基础,是前提,是优化过程的必要准备;而优化 是先导物的必然归宿,两个过程互相联系,相辅相成
为了进行先导化合物的优化，前人积累的各种经验性法则或规律 是重要的借鉴或依托。许多药物的研制成功都有其必然性，偶然寓于 必然之中。对成功的过程和背景材料加以研究和系统化，可总结出经 验性规律，即化学结构与生物活性间的关系，利用这些定性或定量的 规律性变化加以引伸或扩展，特别是计算机辅助进行优化设计，对先 导物进行结构变换或修饰，以使生物学性质臻于完善，达到安全、有 效和可控的药用目的。先导化合物的产生和优化是个相继发生的分子 和化学操作，前者是基础，是前提，是优化过程的必要准备；而优化 是先导物的必然归宿，两个过程互相联系，相辅相成
第二节先导化合物的产生 Lead compound discovery
第二节 先导化合物的产生 Lead compound discovery
先导化合物的产生可有多种途径:天然生物活性物质,例如,动物 植物、海洋生物、微生物等体内的活性成分,以及矿物有效成分; 组合化学方法制备化合物库,辅以高通量或自动化筛选,是近年来 发展的寻找和优化先导物的新途径;一些重要的内源性物质,例如, 与疾病相关酶系的底物,受体的配体等,是衍化先导物的重要根据; 基于生物大分子例如核酸,酶,受体,生物膜等的三维结构进行分子 设计,即基于结构的分子设计( structure-based molecular design);基于生物大分子与配体小分子作用机理进行分子设计,即基 于机理的分子设计( mechanism-based molecular design),通过化学 和分子模拟,是产生先导物的重要方法;根据化合物活性的多样性或 临床使用中发现的副作用,可作为先导物质,创制新药;天然产物或 合成的活性化合物的合成中间体也可成为先导物的来源;随机筛选, 药多筛,以及偶然发现,也可产生先导化合物
先导化合物的产生可有多种途径:天然生物活性物质，例如，动物、 植物、海洋生物、微生物等体内的活性成分，以及矿物有效成分； 组合化学方法制备化合物库，辅以高通量或自动化筛选，是近年来 发展的寻找和优化先导物的新途径；一些重要的内源性物质，例如， 与疾病相关酶系的底物，受体的配体等，是衍化先导物的重要根据； 基于生物大分子例如核酸，酶，受体，生物膜等的三维结构进行分子 设 计 ， 即 基 于 结 构 的 分 子 设 计 (structure—based molecular design)；基于生物大分子与配体小分子作用机理进行分子设计，即基 于机理的分子设计(mechanism-based molecular design)，通过化学 和分子模拟，是产生先导物的重要方法；根据化合物活性的多样性或 临床使用中发现的副作用，可作为先导物质，创制新药；天然产物或 合成的活性化合物的合成中间体也可成为先导物的来源；随机筛选， 一药多筛，以及偶然发现，也可产生先导化合物