(四)含氧化合物的氧化 含氧化合物的氧化主要是醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下,进行氧化0—脱烷基化反 应。其0—脱烷基化反应的机制和N—脱烷基化的机制一样,首先在氧原子的α—碳原子上进行 氧化羟基化反应,然后C—0键断裂,脱烃基生成醇或酚,以及羰基化合物。 R-0-CHR -CHR R-0-CHR"→ROH+RcHo 药物分子中醚的基团大部分是芳香醚,如可待因,维拉帕米,多巴胺,非那西汀等。如 镇咳药可待因( Codeine,3-49a)经氧化代谢0一脱甲基后生成吗啡(3-49b)、非甾体抗炎药 哚美辛( l indomethacin,3-50a)经氧化代谢后生成0一脱甲基化合物(3-50b)。 心人 3-49a)R=Ch (3-50a}R=c 3-49)R=H (3-50b)R=H 0一脱烷基化反应的速度和烷基链长度及分支有关。链越长,分支越多,0一脱烷基化速度越慢 较长的碳链还会发生ω一和ω-1氧化。有些药物分子中含有一个以上醚基,在这种情况下,通常 只有一个醚基发生氧化0—一脱烷基化反应。代谢的结果和立体效应、电子效应及环上的取代基有关 如血压维持药物甲氧明( Methoxamine,3一5la),在狗的体内会区域选择性地代谢生成2’一0—脱 甲基化产物(3-51b) OR OH CH3 NH OCH NHz (3-51aR=CH (3-51b)RH 3-52 G3-53 次甲二氧苯醚类化合物(3一52)经代谢后0一脱烷基化得二酚化合物(3-53) (五)含硫化合物的氧化 含硫原子的药物相比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应,即氧化S一 脱烷基,氧化脱硫和S一的氧化。 1.S一脱烷基 芳香或脂肪族硫醚通常在CYP-450酶系的作用下,经氧化S一脱烷基生成巯基和羰基化合物。 如抗肿瘤活性的药物6一甲巯嘌呤(6- Methyl mercaptopurine,3-54)经氧化代谢脱6一甲基得巯 嘌呤( Mercaptopurine,3-55)
(四 )含氧化合物的氧化 含氧化合物的氧化主要是醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行氧化O—脱烷基化反 应。其O—脱烷基化反应的机制和N—脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的α—碳原子上进行 氧化羟基化反应，然后C—O键断裂，脱烃基生成醇或酚，以及羰基化合物。 药物 分子 中醚 的基 团大 部 分是 芳香 醚，如可 待 因，维拉 帕米 ，多巴 胺 ，非 那西 汀等 。如 镇咳 药可 待因 (Cod eine，3—4 9a)经氧 化代 谢O—脱 甲基 后 生成 吗啡( 3— 49b)、非甾 体 抗炎 药 吲哚美辛(1ndomethacin， 3—5 0a)经氧 化代 谢后 生成 O— 脱甲 基化 合 物(3—50b )。 O—脱烷基化反应的速度和烷基链长度及分支有关。链越长，分支越多，O—脱烷基化速度越慢。 较长的碳链还会发生ω—和ω—1氧化。有些药物分子中含有一个以上醚基，在这种情况下，通常 只有一个醚基发生氧化O—脱烷基化反应。代谢的结果和立体效应、电子效应及环上的取代基有关。 如血压维持药物甲氧明(Methoxamine，3—5la)，在狗的体内会区域选择性地代谢生成2’—O—脱 甲基化产物(3—51b)。 次甲二氧苯醚类化合物(3—52)经代谢后O—脱烷基化得二酚化合物(3—53)。 (五 )含硫化合物的氧化 含硫原子的药物相比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应，即氧化S— 脱烷基，氧化脱硫和S—的氧化。 1．S—脱烷基 芳香或脂肪族硫醚通常在CYP—450酶系的作用下，经氧化S—脱烷基生成巯基和羰基化合物。 如抗肿瘤活性的药物6—甲巯嘌呤(6—Methylmercaptopurine，3—54)经氧化代谢脱6—甲基得巯 嘌呤(Mercaptopurine，3—55)
SCH SCHRO 3-55 2.氧化脱硫 氧化脱硫反应主要是指含碳一硫双键(C=S)和磷一硫双键(P=S)的化合物经氧化代谢后生成碳 氧双键(C=0)和磷一氧双键(P=0)。 硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物,经单加氧酶氧化后生成S一单氧化物,进一步转化生成 S一双氧化物,这些S一氧化物不稳定。S—单氧化物很容易脱硫生成羰基化合物,通常见于硫代酰 胺和硫脲的代谢。如硫喷妥( Thiopental,3-56a),经氧化脱硫生成戊巴比妥( Pentabarbital 3-56b) so R R-CO-R 28)x S一双氧化物比较活泼,能迅速地和生物大分子中亲核性部分反应而产生毒性。 含磷一硫双键的药物氧化脱硫原理和含碳一硫双键的药物一样。 CHo CHo CoRso c20-}-0 3.S一氧化反应 硫醚类药物除发生氧化脱S一烷基代谢外,还会在黄素单加氧酶或CYP-450酶的作用下, 氧化生成亚砜,亚砜还会被进一步氧化生成砜。 R→S一RR→0-R→RSOR 如抗精神失常药硫利哒嗪( Thioridazine,3-5⑦),经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒 嗪( Mesoridazine,3-58),其抗精神失常活性比(3-57)髙一倍 63-57) 其它如驱虫药阿苯哒唑( Albendazole,3—59)和非甾体抗炎药硫茚酸( Sulindac,3-61)经氧化 代谢,分别生成亚砜化合物(3—60)和(3—62),其生物活性均比氧化代谢前提高。硫茚酸实际上是 前药,经氧化代谢生成亚砜(3-62)后才有效
2．氧化脱硫 氧化脱硫反应主要是指含碳—硫双键(C=S)和磷—硫双键(P=S)的化合物经氧化代谢后生成碳 —氧双键(C=0)和磷—氧双键(P=O)。 硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物，经单加氧酶氧化后生成S—单氧化物，进一步转化生成 S—双氧化物，这些S—氧化物不稳定。S—单氧化物很容易脱硫生成羰基化合物，通常见于硫代酰 胺和硫脲的代谢。如硫喷妥(Thiopental，3—56a)，经氧化脱硫生成戊巴比妥(Pentabarbital， 3—56b)。 S—双氧化物比较活泼，能迅速地和生物大分子中亲核性部分反应而产生毒性。 含磷—硫双键的药物氧化脱硫原理和含碳 —硫 双键的 药物 一样。 3．S—氧化反应 硫醚类药物除发生氧化脱S—烷基 代谢外，还会在黄素单 加氧酶或CYP—450酶的作用 下 ， 氧化生成亚砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。 如抗精神失 常药硫利 哒嗪(Th ioridaz ine，3—57)，经氧化 代谢后 生成亚砜 化合物美 索 哒 嗪(Mesoridazine，3—58)，其抗精神失常活性比(3— 57)高一 倍。 其它如驱虫药阿苯哒唑(Albendazole，3—59)和非甾体抗炎药硫茚酸(Sulindac，3—61)经氧化 代谢，分别生成亚砜化合物(3—60)和(3—62)，其生物活性均比氧化代谢前提高。硫茚酸实际上是 前药，经氧化代谢生成亚砜(3—62)后才有效
NHCOOCHa 3-s9 3-60) CHsS 3-62 亚砜药物免疫抑制剂(0 XIsuran,3-63)经代谢生成相应的砜化合物(3-64)。 CH CH3 (3-63 (3-64) (六)醇和醛的氧化 含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下,脱氢氧化得到相应的羰基化合物。大部分伯醇在体 内很容易被氧化生成醛,但醛不稳定,在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸;仲醇中 的一部分可被氧化生成酮,也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应后直接排出体外。 乙醇的氧化是体内代谢的主要途径。乙醇在体内经氧化生成乙醛和乙酸,乙酸是乙醇体内代谢 的最终产物,并以此形式排出体外。但是,在体内代谢生成的乙醛,当大量积聚时,会和体内蛋白 质等生物大分子反应生成加成物,而减弱酶及蛋白质的功能,引起细胞毒性;此外,还会引起肝脏 毒性及细胞膜的脂质过氧化。 大量接触甲醇会通过皮肤及呼吸道进人体内。甲醇的代谢速度比乙醇慢,使其在体内滞留时间 较长。甲醇进人体内后,被代谢生成甲酸,几乎检测不到血中甲醛的存在。甲酸的大量聚集,因肝 脏内的酶系统难以使其很快分解成二氧化碳,而导致酸中毒及视神经损伤,使眼睛失明 催化伯醇氧化生成醛的醇脱氢酶是双功能酶,既能催化伯醇氧化生成醛,也会催化醛还原生成 醇。该反应的平衡和pH有关,在较高pH(-pH10)条件下有利于醇的氧化:在较低pH(-pH7)条件下有 利于醛的还原。在生理pH的条件应有利于醛的还原。但是,由醛氧化生成羧酸是一个降低能量的过 程,因此,在体内的醛几乎全部氧化生成羧酸,仅有很少一部分醛被还原生成醇 CooH RHAH+ NADe RCHO◆NDA+H (3-65b) R-COOH 在实际中,几乎没有含醛基的药物。只有伯醇和伯胺经代谢后生成醛,成为药物产生毒性的根源。 处于苄位的甲基也可经氧化生成醇、醛和羧酸。如非甾体抗炎药甲灭酸,( Me fenami cac id,3-65a) 经代谢生成相应的羧酸代谢物(3-65b)
亚砜药物免疫抑制剂(Oxisuran，3—63)经代谢生成相应的砜化合物(3—64)。 (六 )醇和醛的氧化 含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。大部分伯醇在体 内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇中 的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应后直接排出体外。 乙醇的氧化是体内代谢的主要途径。乙醇在体内经氧化生成乙醛和乙酸，乙酸是乙醇体内代谢 的最终产物，并以此形式排出体外。但是，在体内代谢生成的乙醛，当大量积聚时，会和体内蛋白 质等生物大分子反应生成加成物，而减弱酶及蛋白质的功能，引起细胞毒性；此外，还会引起肝脏 毒性及细胞膜的脂质过氧化。 大量接触甲醇会通过皮肤及呼吸道进人体内。甲醇的代谢速度比乙醇慢，使其在体内滞留时间 较长。甲醇进人体内后，被代谢生成甲酸，几乎检测不到血中甲醛的存在。甲酸的大量聚集，因肝 脏内的酶系统难以使其很快分解成二氧化碳，而导致酸中毒及视神经损伤，使眼睛失明。 催化伯醇氧化生成醛的醇脱氢酶是双功能酶，既能催化伯醇氧化生成醛，也会催化醛还原生成 醇。该反应的平衡和pH有关，在较高pH(—pHl0)条件下有利于醇的氧化；在较低pH(-pH7)条件下有 利于醛的还原。在生理pH的条件应有利于醛的还原。但是，由醛氧化生成羧酸是一个降低能量的过 程，因此，在体内的醛几乎全部氧化生成羧酸，仅有很少一部分醛被还原生成醇。 在实际中，几乎没有含醛基的药物。只有伯醇和伯胺经代谢后生成醛，成为药物产生毒性的根源。 处于苄位的甲基也可经氧化生成醇、醛和羧酸。如非甾体抗炎药甲灭酸，(Mefenamicacid，3—65a) 经代谢生成相应的羧酸代谢物(3—65b)
还原反应 氧化反应是药物代谢的主要途径,但还原反应在药物代谢中也起着非常重要的作用。尤其是 含羰基、硝基、偶氮基的药物,经代谢生成相应的羟基和氨基化合物,由于这些代谢物的极性増 加,有助于第Ⅱ相的轭合反应进行,而排出体外。体内还原代谢反应的主要类型见表3-2 (一)羰基的还原 在“醇的氧化”中提及,观察到醛的氧化在体内几乎很少。酮羰基是药物结构中常见的基团, 通常在体内经酮还原酶的作用生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下,立体专一 性还原生成一个手性羟基,主要是S一构型,即使有其它手性中心存在亦是如此。如降血糖药醋 磺己脲( Acetoneκ amide,3-66)经代谢后以生成S-(-)一代谢物为主;镇痛药S-(+)一美沙酮 ( Methadone,3-67)经代谢后生成3S,6S一a-(-)一美沙醇。 --SO2NHC-NH CH3Cl Hcs上2 3-67 3S.6S》-a·(-}-美沙醉 对于具有手性的酮类药物,还原酶不仅具有立体专一性的还原能力,而且在立体异构体之间还 原还有立体选择性作用。如抗凝血药华法林( Warfarin,3-68)有一手性中心,还原反应主要是 R一(+)一异构体,而S—(-)一异构体的还原需在较高浓度时才能进行。R-(+)一异构体经还原后生 成(R,S)一华法林醇,而S—(-)一异构体经还原后生成4:1的(S,S)一醇和(S,R)一醇。当华法林 以消旋物服用时,引起代谢上的差异。因此,有不少手性药物需以纯立体异构体的形式服用 这种酶代谢的立体专一性,在不同种属之间亦有差异。如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮 ( Naltrexone,3-69),在鸡体内代谢生成6α一醇,在人体和兔体内代谢生成6β一醇。 不饱和酮在体内代谢还原后得到饱和醇,即发生碳一碳双键的还原和羰基还原 如计划生育用药炔诺酮( Norethindrone,3-70a)和甲基炔诺酮( Norgestrel,3-70b),在妇 女体中经代谢还原后分别生成5B—H-3β,17—B—二醇,(3-71a)和5β—H-3a,17B 二醇(3—71b)。Δ4—双键还原得到5β一构型,而3—酮羰基分别得到3β和3a羟基的异构体
二、还原反应 氧化反应是药物代谢的主要途径，但还原反应在药物代谢中也起着非常重要的作用。尤其是 含羰基、硝基、偶氮基的药物，经代谢生成相应的羟基和氨基化合物，由于这些代谢物的极性增 加，有助于第Ⅱ相的轭合反应进行，而排出体外。体内还原代谢反应的主要类型见表3—2。 (一 )羰基的还原 在“醇的氧化”中提及，观察到醛的氧化在体内几乎很少。酮羰基是药物结构中常见的基团， 通常在体内经酮还原酶的作用生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一 性还原生成一个手性羟基，主要是S—构型，即使有其它手性中心存在亦是如此。如降血糖药醋 磺己脲(Acetohexamide，3—66)经代谢后以生成S—(-)—代谢物为主；镇痛药S—(+)—美沙酮 (Methadone，3—67)经代谢后生成3S，6S—α—(-)—美沙醇。 对于具有手性的酮类药物，还原酶不仅具有立体专一性的还原能力，而且在立体异构体之间还 原还有立体选择性作用。如抗凝血药华法林(Warfarin，3—68)有一手性中心，还原反应主要是 R—(+)—异构体，而S—(-)—异构体的还原需在较高浓度时才能进行。R—(+)—异构体经还原后生 成(R，S)—华法林醇，而S—(-)—异构体经还原后生成4:1的(S，S)—醇和(S，R)—醇。当华法林 以消旋物服用时，引起代谢上的差异。因此，有不少手性药物需以纯立体异构体的形式服用。 这种酶代谢的立体专一性，在不同种属之间亦有差异。如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮 (Naltrexone，3—69)，在鸡体内代谢生成6α—醇，在人体和兔体内代谢生成6β—醇。 α,β—不饱和酮在体 内代谢还原后得 到饱和醇，即发 生碳—碳双键 的还原和羰基还 原 。 如计划生育用 药炔诺酮(Norethindrone，3—70a)和甲 基炔诺酮(Norgestrel，3—70b)，在妇 女体中经代谢还原后分别生成5β—H—3β，17—β—二醇，(3—7la)和5β—H—3α， 17β— 二醇(3—71b)。Δ4—双键还原得到5β—构型，而3—酮羰基分别得到3β和3α羟基的 异构体
-C-CH (3-703)R=CH 3-70)R=C2H5 (3-71D)R=CH,爬=H爬=H (二)硝基的还原 芳香族硝基在代谢还原过程中,在CⅣP—450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下,还原 生成芳香氨基。还原是一个多步骤过程,其间经历亚硝基、羟胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝 基是厌氧过程,氧气的存在会抑制还原反应。 R一NO2 R-NO2 R→ND R--NHOH_2e RNH O 还原得到的羟胺毒性大,可致癌和产生细胞毒。 NH ) 硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症,也是由还原中得到苯基羟胺所致。 抗惊厥药氯硝西泮( Clonazepam,3-72a)经还原后生成相应的胺(3—72b)。在某些情况中,硝基 的还原代谢无法观察到,因为生成的还原产物不稳定极易被氧化回到原有的硝基化合物。如抗虫药尼 立达唑( Niridazole,3-73a)经还原生成羟胺化合物(3--73b),但(3-73b)在空气极易氧化成为 (3-73a)。 (3-73a)R=NO2 (3-72b)R=NH (3-73b) R=NHO+ 硝基呋喃类的抗菌药物呋喃西林( Nitrofurazone,3--74)在还原中得到5-羟氨基衍生 物和5-氨基衍生物,后者不稳定,会引起呋喃环开环,生成(3-75)而失效。 ,wmom-m人 (3-74) NNHCONH2
(二 )硝基的还原 芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP—450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原 生成芳香氨基。还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝 基是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。 还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。 硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟胺所致。 抗惊厥药氯硝西泮(Clonazapam，3—72a)经还原后生成相应的胺(3—72b)。在某些情况中，硝基 的还原代谢无法观察到，因为生成的还原产物不稳定极易被氧化回到原有的硝基化合物。如抗虫药尼 立达唑(Niridazole，3—73a)经还原生成羟胺化合物(3—73b)，但(3—73b)在空气极易氧化成为 (3—73a)。 硝 基呋 喃 类 的 抗 菌药 物 呋 喃 西 林(N it rof ur azo ne，3—7 4)在 还 原中 得 到5-羟氨基衍生 物和5-氨基衍 生物 ， 后 者 不 稳定 ， 会 引 起呋 喃 环 开 环， 生 成( 3—75)而失效
三)偶氮基的还原 偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似,该反应也是在CYP-450酶系、 NADPH-CYP-450还原 酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。还原中 偶氮键先还原生成氢化偶氮键,最后断裂形成二个氨基。 A一N-AA-N-NA·。 ANH-NHAr AnNR2 + ArNH2 例如,抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶( Sulfasalazine,3-76)在肠中被肠道中细菌还 原生成磺胺吡啶( Sulfapyridine,3-77)和5—氨基水杨酸(5— aminosalicylic acid, 78)。 NH-sO2 Nih+ (四)其它基团的还原 N-氧化物(3—79),二硫化合物(3-80),亚砜(如二甲亚砜,3-81),双键,醌等,都可以被还原 成相应的叔胺、硫醇、硫醚等。 CH2Ch CHNcHahz (C2 AhN N→2H2N-CsH ChS0c一cS (3~80) 脱卤素反应 在日常生活中,许多药物和化学工业品是含卤素的烃类,如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂 除害剂、阻燃剂及化学溶剂等,这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物代谢排出体外,其余的在体内经氧化 脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中,卤代烃生成一些活性的中间体,会和 些组织蛋白质分子反应,产生毒性 氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。CYP-450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态 的偕卤醇,然后,再消除卤氢酸得到羰基化合物(醛、酮、酰卤和羰酰卤化物)。这一反应需要被 代谢的分子中至少有一个卤素和一个a一氢原子。偕三卤代烃,如氯仿,比相应的偕二卤代烃及 单卤代烃更容易被氧化代谢,生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间体,或水解生成无毒的碳酸和氯 离子;或和组织中蛋白质分子反应,产生毒性。抗生素氯霉素( Chloramphenicol,3—82)中的二 氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯(3-83),能对CYP-450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化
(三 )偶氮基的还原 偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450还原 酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。还原中， 偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成二个氨基。 例如 ，抗 溃疡 性结 肠炎 药 物柳 氮磺 吡啶 (Sul fasa laz ine，3—76)在肠 中被 肠道 中细 菌 还 原生成磺胺吡啶 (Su lfap yrid ine ， 3—77) 和 5— 氨 基 水 杨 酸 (5—ami nosa lic ylic acid ， 3—78)。 (四)其它基团的还原 N-氧化物(3—79)，二硫化合物(3—80)，亚砜(如二甲亚砜，3—81)，双键，醌等，都可以被还原 成相应的叔胺、硫醇、硫醚等。 三、脱卤素反应 在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、 除害剂、阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。 在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物代谢排出体外，其余的在体内经氧化 脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一 些组织蛋白质分子反应，产生毒性。 氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。CYP—450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态 的偕卤醇，然后，再消除卤氢酸得到羰基化合物(醛、酮、酰卤和羰酰卤化物)。这一反应需要被 代谢的分子中至少有一个卤素和一个α—氢原子。偕三卤代烃，如氯仿，比相应的偕二卤代烃及 单卤代烃更容易被氧化代谢，生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间体，或水解生成无毒的碳酸和氯 离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。抗生素氯霉素(Chloramphenicol，3—82)中的二 氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯(3—83)，能对CYP—450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化
NHCOCHCh NHCOCOCI N 论HcH2OH 2N一 3-B2) 蛋白质 NHC 还原脱卤素反应主要是在多卤素取代的烃中,经单电子转移还原得到自由基负离子,然后, 脱去一个卤素,生成自由基。该自由基可以从体内得到一个质子得到还原产物:或接受一个电子 形成碳负离子,可以转变为卡宾或烯烃:或和氧分子反应生成过氧自由基 cY450 ac=ci. cace' 3C-0-o 如吸入性全身麻醉药氟烷( Ha lot hane,3-84)在还原性脱卤反应中先生成自由基负离子,再脱去 溴生成自由基(3-85)。(3-85)或得到电子再发生β一消除反应生成烯烃(3-86);或得到质子生成还 原物(3—87):也可以和细胞蛋白质反应形成共价键结合物,是引起肝脏毒性的主要原因。氟烷(3-84) 还会经历氧化脱卤代谢途径,在CYP450酶催化下氧化得到三氟乙酰氯。该化合物可水解产生三氟乙 酸;也会和蛋白质结合引起肝脏损伤和引起免疫反应。 已r一GHCF3 C-3 CICH=CF (-85) -86 蛋白质 H2C-CF3 蛋白质 3-87 (肝性 蛋白風 cFcQ蛋白质 B 2 3-84) 由于氟烷的肝脏毒性较大,已被一些毒性更低的含氟全身麻醉药所代替,如恩氟烷、甲氧氟 烷、异氟烷等。但这些药物代谢产生的氟离子还会引起肾脏毒性 四、水解反应 水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径,如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰 胺等药物在体内代谢生成酸及醇或胺,见图3-3 R一MoCR R→Nhz2+Rc 图3-3酯类和酰胺的水解反应
还原脱卤素反应主要是在多卤素取代的烃中，经单电子转移还原得到自由基负离子，然后， 脱去一个卤素，生成自由基。该自由基可以从体内得到一个质子得到还原产物；或接受一个电子 形成碳负离子，可以转变为卡宾或烯烃；或和氧分子反应生成过氧自由基。 如吸入性全身麻醉药氟烷(Halothane，3—84)在还原性脱卤反应中先生成自由基负离子，再脱去 溴生成自由基(3—85)。(3—85)或得到电子再发生β—消除反应生成烯烃(3—86)；或得到质子生成还 原物(3—87)；也可以和细胞蛋白质反应形成共价键结合物，是引起肝脏毒性的主要原因。氟烷(3—84) 还会经历氧化脱卤代谢途径，在CYP—450酶催化下氧化得到三氟乙酰氯。该化合物可水解产生三氟乙 酸；也会和蛋白质结合引起肝脏损伤和引起免疫反应。 由于 氟烷 的 肝脏 毒性 较 大，已被 一些 毒 性更 低的 含 氟全 身麻 醉 药所 代 替，如 恩 氟烷 、甲 氧 氟 烷、异氟烷等。但这些药物代谢产生的氟离子还会引起肾脏毒性。 四、水解反应 水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰 胺等药物在体内代谢生成酸及醇或胺，见图3—3
酯和酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进行,这些酶主要分布在血液中,其次在肝脏 微粒体中,肾脏及其它组织中,也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶的水解。 琥珀酰胆碱( Succinylchol ine,3—88)在体内被胆碱酯酶水解生成琥珀酸和胆碱;阿司匹林 ( Aspirin,3-89)可在体内所有的组织中水解生成水杨酸。 N(CHh COoH N(CHaA N(CHash COOR COoH H AcOH 体内酯酶水解有时具有一定选择性,有些水解脂肪族酯基,有些只水解芳香羧酸酯。 如可卡因( Cocaine,3-90)在体外用人肝脏酶水解时只水解芳香羧酸酯基,不水解脂环 羧酸酯基;而在体内正好不同,主要水解脂环羧酸酯基。 酯基的水解代谢也受到立体位阻的影响,立体位阻的存在使水解速度降低,有时,还不能发 生水解。如阿托品( Atropine),用于人体后,发现有50%的药物以未水解的原型从尿中排出。酰 胺和酯相比,酰胺比酯更稳定而难以水解。抗心律失常药普鲁卡因酰胺( Procainamide,3-91a 和局部麻醉药普鲁卡因( Procaine,3—91b)相比较,普鲁卡因在体内很快被水解,而普鲁卡因酰 胺水解速度较慢,约有60%的药物以原型从尿中排出。 H2N X--CH2CH2NC2Hskz (3-91b}X=0 体内酯酶和酰胺酶的水解也有立体专一性。如局部麻醉药丙胺卡因( Prilocaine,3-92),在体 内只有R—(-)—异构体被水解,生成邻甲苯胺而邻甲苯胺在体内会转变成N一氧化物,引起高铁血红 蛋白症的毒副作用,这是所有含苯胺类药物共有的毒副作用。3-92的S(+)一异构体在体内不发生 水解,而不产生这样的副作用。这种酶的立体专一性,还会因器官不同而具有选择性。如镇静药奥沙 西泮( mazepa)的前药(393),在肝脏主要水解R<-)一异构体,而在脑中正好相反,水解S-(+) 异构体。 coCH (3-92 利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢的性质,可将含具有刺激作用的羧基、不稳定的酚基或醇基 设计成酯的前药( Prodrug),在体内经水解,释放出具有治疗活性的药物。这样,可减少药物的刺 激性,增加稳定性,延长疗效;也可用来减少药物的苦味,改善药物的味觉
酯和酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进行，这些酶主要分布在血液中，其次在肝脏 微粒体中，肾脏及其它组织中，也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶的水解。 琥珀酰胆碱(Succinylcho1ine ，3—88)在 体 内 被胆 碱 酯 酶 水解 生 成 琥珀 酸 和 胆碱 ； 阿 司 匹林 (Aspirin，3—89)可在体内所有的组织中水解生成水杨酸。 体 内 酯 酶 水 解 有 时 具 有 一 定 选 择 性 ，有 些 水 解 脂 肪 族 酯 基 ，有 些 只 水 解 芳 香 羧 酸 酯 。 如 可 卡 因 （ C oc ai n e, 3 -9 0） 在 体 外 用 人 肝 脏 酶 水 解 时 只 水 解 芳 香 羧 酸 酯 基 ， 不 水 解 脂 环 羧 酸 酯 基 ； 而 在 体 内 正 好 不 同 ， 主 要 水 解 脂 环 羧 酸 酯 基 。 酯基的水解代谢也受到立体位阻的影响，立体位阻的存在使水解速度降低，有时，还不能发 生水解。如阿托品(Atropine)，用于人体后，发现有50％的药物以未水解的原型从尿中排出。酰 胺和酯相比，酰胺比酯更稳定而难以水解。抗心律失常药普鲁卡因酰胺(Procainamide，3—9la) 和局部麻醉药普鲁卡因(Procaine，3—9lb)相比较，普鲁卡因在体内很快被水解，而普鲁卡因酰 胺水解速度较慢，约有60％的药物以原型从尿中排出。 体内酯酶和酰胺酶的水解也有立体专一性。如局部麻醉药丙胺卡因(Prilocaine，3—92)，在体 内只有R—(-)—异构体被水解，生成邻甲苯胺而邻甲苯胺在体内会转变成N—氧化物，引起高铁血红 蛋白症的毒副作用，这是所有含苯胺类药物共有的毒副作用。3—92的S—(+)—异构体在体内不发生 水解，而不产生这样的副作用。这种酶的立体专一性，还会因器官不同而具有选择性。如镇静药奥沙 西泮(Oxazepam)的前药(3—93)，在肝脏主要水解R—<-)一异构体，而在脑中正好相反，水解S—(+)— 异构体。 利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢的性质，可将含具有刺激作用的羧基、不稳定的酚基或醇基 设计成酯的前药（Prodrug），在体内经水解，释放出具有治疗活性的药物。这样，可减少药物的刺 激性，增加稳定性，延长疗效；也可用来减少药物的苦味，改善药物的味觉