引言 前已述及,当先导化合物的结构确定以后,需要进行结构和活性的优化, 这是由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型,作为线 索物质,往往由于在药学、药效学、药代动力学的缺点或不足,存在不良 反应而不能临床使用,需要对先导物进行结构改造或修饰,以优化上述性 质。迄今所用的优化方法大都是经验性的操作,通过这样的化学操作和生 物评价,既可能发现出决定药理作用的药效团,也会得到在药效的特异性、 药代的合理性、较低的不良反应的药物。例如,可能因为活性不够强,选 择性作用不高,生物利用度不好,毒副作用大,化学稳定性差等需要进行 优化。此外,先导物的优化也有耐出于专利保护的考虑。优化过程就是扬 弃那些不利性质,提高和改善所希望的性质。为达到上述目的,要变换先 导化合物的化学结构,这种变换是干差万别的,相当不明确的,在一定意 义上讲,往往要靠药物化学家的知识、经验和直觉,而且是个反复试验的 过程
一、引言 前已述及,当先导化合物的结构确定以后,需要进行结构和活性的优化, 这是由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型,作为线 索物质,往往由于在药学、药效学、药代动力学的缺点或不足,存在不良 反应而不能临床使用,需要对先导物进行结构改造或修饰,以优化上述性 质。迄今所用的优化方法大都是经验性的操作,通过这样的化学操作和生 物评价,既可能发现出决定药理作用的药效团,也会得到在药效的特异性、 药代的合理性、较低的不良反应的药物。例如,可能因为活性不够强,选 择性作用不高,生物利用度不好,毒副作用大,化学稳定性差等需要进行 优化。此外,先导物的优化也有耐出于专利保护的考虑。优化过程就是扬 弃那些不利性质,提高和改善所希望的性质。为达到上述目的,要变换先 导化合物的化学结构,这种变换是干差万别的,相当不明确的,在一定意 义上讲,往往要靠药物化学家的知识、经验和直觉,而且是个反复试验的 过程
般而言,优化的策略是根据先导化合物结构的复杂程 度和要达到的目标而定的。结构较复杂的先导物用简化 的方法,即将复杂结构的化舍物解体成小片分子,即设 计剖裂物;分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结 构,设计类似物,也可以将两个相同或不同活性的分子 缀合在一起,形成孪生药物或拼合物
一般而言,优化的策略是根据先导化合物结构的复杂程 度和要达到的目标而定的。结构较复杂的先导物用简化 的方法,即将复杂结构的化舍物解体成小片分子,即设 计剖裂物;分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结 构,设计类似物,也可以将两个相同或不同活性的分子 缀合在一起,形成孪生药物或拼合物
二、先导物优化的一般方法 (一)剖裂物 先导化合物为天然产物,结构一般比较复杂,常常用剖 裂操作,作分子剪切进行结构优化。例如,对镇痛药吗 啡(469)进行优化中,累计合成了1000多个化合物, 并揭示了苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的药效团。简化 的过程是由五环系的吗啡,简化成四环系吗啡喃(4 70),再简化成三环系的苯并吗啡烷(471).最后得到 二环系派替啶(472)。应当指出,割裂和简化的结构 虽仍保持强效镇痛活性,但并未消除麻醉的副作用
二、先导物优化的一般方法 (一)剖裂物 先导化合物为天然产物,结构一般比较复杂,常常用剖 裂操作,作分子剪切进行结构优化。例如,对镇痛药吗 啡(4—69)进行优化中,累计合成了1000多个化合物, 并揭示了苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的药效团。简化 的过程是由五环系的吗啡,简化成四环系吗啡喃(4— 70),再简化成三环系的苯并吗啡烷(4—71).最后得到 二环系派替啶(4—72)。应当指出,割裂和简化的结构 虽仍保持强效镇痛活性,但并未消除麻醉的副作用
天然产物曲林菌素( Asperlicin,473)是缩胆囊素 ( Cholecystokinin,CCK)受体的强效拮抗剂,通过简化 结构和活性测定,证明苯并二氮革酮与四氢吲哚片段是 重要药效团,并合成了MK-329(4-74)其活性强于曲林 菌素10000,选择性高,作用时间长,且可口服
天然产物曲林菌素(Asperlicin,4—73)是缩胆囊素 (Cholecystokinin,CCK)受体的强效拮抗剂,通过简化 结构和活性测定,证明苯并二氮革酮与四氢吲哚片段是 重要药效团,并合成了MK-329(4—74)其活性强于曲林 菌素100000倍,选择性高,作用时间长,且可口服
(二)类似物 先导物优化进行的结构改造,更常用的方法是类似物变 换,即对先导物结构作局部变换或修饰,包括改变分子 的大小,增加或减少饱和碳原子数的同系化合物,引人 双键的插烯操作,引入或除去手性中心,引入、去除或 变换功能基或有空间障碍的大体积基团,链状化合物变 成环状物,环状分子开环成链状物,柔性一刚性分子的 变换,基团的位置或方向的变换,分子的电荷分布或状 态的变换等,这些都是局部变换和修饰的内容
(二)类似物 先导物优化进行的结构改造,更常用的方法是类似物变 换,即对先导物结构作局部变换或修饰,包括改变分子 的大小,增加或减少饱和碳原子数的同系化合物,引人 双键的插烯操作,引入或除去手性中心,引入、去除或 变换功能基或有空间障碍的大体积基团,链状化合物变 成环状物,环状分子开环成链状物,柔性—刚性分子的 变换,基团的位置或方向的变换,分子的电荷分布或状 态的变换等,这些都是局部变换和修饰的内容
1.同系物的变换 同系物原理最早始于有机化学,在药物化学中该原理的含义相同, 即分子间的差异只是亚甲基的数目不同。在先导物优化中最常见的 同系物操作是单烷基衍生化,不同碳原子数的脂环同系物,直链双 功能基化合物和多亚甲基化合物。 单烷基衍生化是在先导物结构中逐个增加或减少亚甲基的操作。烷 基链的增长或缩短,得到高或低同系物,这是最常用的设计方法。 3—哌嗪基_1.2,5,6—四氢——1—甲基吡啶(475)为M1蕈毒碱 样受体激动剂;由0-甲基增加到0-丁基,对M1受体亲和力由 0.85mo1/L增加到0.017mo1/
1.同系物的变换 同系物原理最早始于有机化学,在药物化学中该原理的含义相同, 即分子间的差异只是亚甲基的数目不同。在先导物优化中最常见的 同系物操作是单烷基衍生化,不同碳原子数的脂环同系物,直链双 功能基化合物和多亚甲基化合物。 单烷基衍生化是在先导物结构中逐个增加或减少亚甲基的操作。烷 基链的增长或缩短,得到高或低同系物,这是最常用的设计方法。 3—哌嗪基—1.2,5,6—四氢-—1—甲基吡啶(4—75)为M1蕈毒碱 样受体激动剂;由O-甲基增加到O-丁基,对M1受体亲和力由 0.85mmol/L增加到0.017mmol/L
组成脂环的碳原子数不同所构成同系物,对活性的影响 可用缩胆囊素的拟肽加以说明。α-甲基么氨酸的氨基被 环烷氧羰基酰化,羧基将苯乙胺酰化,所得到的拟三肽 (4-76),对受体的结合作用与环的大小相关,但并不完全 与分配系数相平行。表4-2表明环系大小、活牲和分配系 数的关 苯并咪唑类血栓素A2受体拮抗剂(477)对亚甲基的变 换则非常敏感,例如当n=0时,IC50为1700mo1/L;n=1, IC50=7. 8nmo1/L; n=2, IC50=20mmo1/L
组成脂环的碳原子数不同所构成同系物,对活性的影响 可用缩胆囊素的拟肽加以说明。α-甲基么氨酸的氨基被 环烷氧羰基酰化,羧基将苯乙胺酰化,所得到的拟三肽 (4-76),对受体的结合作用与环的大小相关,但并不完全 与分配系数相平行。表4-2表明环系大小、活牲和分配系 数的关。 苯并咪唑类血栓素A2受体拮抗剂(4—77)对亚甲基的变 换则非常敏感,例如当n=0时,IC50为1700nmol/L;n=1, IC50=7.8nmol/L;n=2,IC50=20mmol/L