号言( ntrocluceio 所药的创制是个系统二程,在研究与开发的 域,包 理学、药物 理学、毒理 这些环节的有机配 药研制的质量与速度,使创制的新药更具有安 有效性和可控性。安全、可靠和可控性是药 基本属性。在一定意义上,这些属性是由药物 结构所决定的。显然,构建药物的化学结构 是创制新药的起始点和主要组成部分,药物分子设 olecular drug design)则是实现新药创制的主 要途径和手段。所谓药物分子设计是指通过科学的 思和理性的策略,构建具有预期药理活性的新化 实体( new chemical entities,NCE的分子操作
第一节 引 言(Introduction) 新药的创制是一个系统工程，在研究与开发的 过程中，涉及了多种学科与领域，包括有分子生物 学，生物信息学、分子药理学、药物化学、计算机 科学、以及药物分析化学、药理学、毒理学、药剂 学、制药工艺学等。这些环节的有机配合，可以促 进新药研制的质量与速度，使创制的新药更具有安 全性、有效性和可控性。安全、可靠和可控性是药 物的基本属性。在一定意义上，这些属性是由药物 的化学结构所决定的。显然，构建药物的化学结构 是创制新药的起始点和主要组成部分，药物分子设 计(Molecular drug design)则是实现新药创制的主 要途径和手段。所谓药物分子设计是指通过科学的 构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化 学实体(new chemical entities，NCE)的分子操作
近年来,新药的研究与开发虽然有显著的进步,但成功率 肠很低,就世界范围统计,创制一个全新药物并上市,一般需 行三期临床研究的2.5个候选物中得到,后者则需要 5个化合物进行临床一期试验,为此,要在21个进行了慢性毒 化合物中选取,这又需要合成6200个化合物,这全过程需 3年,耗资大约3亿美元。成功率低的原因是,要求新研制的 勿比临床应用的药物的上述性质更为优良,特别对难以治疗 和慢性疾患有更迫切的需求,例如恶性肿瘤,心脑血管病, 衰老相关的疾病,内分泌失调,免疫性疾病,中枢神经系统 和病毒性疾病等。判断疗效的时间长,同时对安全性也要求长 时间的试验观察,例如,对慢性毒性和致癌、致畸和致突变 生殖和围产期毒理等试验。这样,要求新研制的药物在药效学 药代动力学和毒理学等多方面的生物学性质优于已有的药物, 需从相当大基数的候选化合物中严格地挑选,以尽可能满足上 述的要求。为了提高这种成功的概率,并尽量降低人力和物力 的耗费,采用科学和理性的设计方法是非常必要的
近年来，新药的研究与开发虽然有显著的进步，但成功率 仍很低，就世界范围统计，创制一个全新药物并上市，一般需 要从进行三期临床研究的2．5个候选物中得到，后者则需要 6．5个化合物进行临床一期试验,为此，要在21个进行了慢性毒 性的化合物中选取，这又需要合成6200个化合物，这全过程需 时13年，耗资大约3亿美元。成功率低的原因是，要求新研制的 药物比临床应用的药物的上述性质更为优良，特别对难以治疗 的和慢性疾患有更迫切的需求，例如恶性肿瘤，心脑血管病， 与衰老相关的疾病，内分泌失调，免疫性疾病，中枢神经系统 和病毒性疾病等。判断疗效的时间长，同时对安全性也要求长 时间的试验观察，例如，对慢性毒性和致癌、致畸和致突变、 生殖和围产期毒理等试验。这样，要求新研制的药物在药效学、 药代动力学和毒理学等多方面的生物学性质优于已有的药物， 需从相当大基数的候选化合物中严格地挑选，以尽可能满足上 述的要求。为了提高这种成功的概率，并尽量降低人力和物力 的耗费，采用科学和理性的设计方法是非常必要的
新药的创制,大体分4个阶段:的生物靴点 的选择;②检测系统的确定;③先导化合物的发 现;④先导化合物的优化。创制新药,首先应确 定防治的疾病目标,并选定药物作用的靶点。皆 ,病理过程由多个环节构成,当某个环节或靶 点被抑制或切断,则可达到治疗的目的。因此, 生物靶点的选定是研制新药的起步点。随着人类 基因组计划的实施和分子生物学方法的应用,越 来越多的药物作用靶点被认知,一些新颖的重要 的酶和受体成为研制独特作用机理的药物的新靶
新药的创制，大体分4个阶段：①生物靶点 的选择；②检测系统的确定；③先导化合物的发 现；④先导化合物的优化。创制新药，首先应确 定防治的疾病目标，并选定药物作用的靶点。皆 知，病理过程由多个环节构成，当某个环节或靶 点被抑制或切断，则可达到治疗的目的。因此， 生物靶点的选定是研制新药的起步点。随着人类 基因组计划的实施和分子生物学方法的应用，越 来越多的药物作用靶点被认知，一些新颖的重要 的酶和受体成为研制独特作用机理的药物的新靶 点
用靴点选定后,需要建立对其作用可评价的检验 测定的生物模型,一般开始是用离体方法,在分子 胞水平,或离体器官进行活性评价,在此基础上用实 动物的病理模型进行体内试验。显然,这些体外或体内模 型应定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式 和程度 临床的病理过程相关联。以上两个方面体现 创制新药中药理学的准备。在化合物或物质上的准备, 是药物化学和分子设计的任务。 药物分子设计大体可分成两个阶段,即先导化合物 的产生( lead discovery)和先导化合物的优化(1ead optimization)。先导化合物又称原型物,简称先导物,是 通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。 先导物未必是可实用的优良药物,可能由于药效不强,特 异性不高,药代动力学性质不合理,或毒性较大等缺点 不能直接药用,但作为新的结构类型和线索物质,对进 步结构修饰和改造,即先导物的优化,却是非常重要的
作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价的检验 测定的生物模型，一般开始是用离体方法，在分子水平、 细胞水平，或离体器官进行活性评价，在此基础上用实验 动物的病理模型进行体内试验。显然，这些体外或体内模 型应定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式 和程度，并与临床的病理过程相关联。以上两个方面体现 了创制新药中药理学的准备。在化合物或物质上的准备， 则是药物化学和分子设计的任务。 药物分子设计大体可分成两个阶段，即先导化合物 的产生(1ead discovery)和先导化合物的优化(1ead optimization)。先导化合物又称原型物，简称先导物，是 通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。 先导物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特 异性不高，药代动力学性质不合理，或毒性较大等缺点， 不能直接药用，但作为新的结构类型和线索物质，对进一 步结构修饰和改造，即先导物的优化，却是非常重要的
为了进行先导化合物的优化,前人积累的各 种经验性法则或规律是重要的借鉴或依托。许多 药物的研制成功都有其必然性,偶然寓于必然之 中。对成功的过程和背景材料加以研究和系统化, 可总结出经验性规律,即化学结构与生物活性间 的关系,利用这些定性或定量的规律性变化加以 引绅或扩展,特别是计算机辅助进行优化设计, 对先导物进行结构变换或修饰,以使生物学性质 臻于完善,达到安全、有效和可控的药用目的 先导化合物的产生和优化是个相继发生的分子和 化学操作,前者是基础,是前提,是优化过程的 必要准备;而优化是先导物的必然归宿,两个过 程互相联系,相辅相成
为了进行先导化合物的优化，前人积累的各 种经验性法则或规律是重要的借鉴或依托。许多 药物的研制成功都有其必然性，偶然寓于必然之 中。对成功的过程和背景材料加以研究和系统化， 可总结出经验性规律，即化学结构与生物活性间 的关系，利用这些定性或定量的规律性变化加以 引伸或扩展，特别是计算机辅助进行优化设计， 对先导物进行结构变换或修饰，以使生物学性质 臻于完善，达到安全、有效和可控的药用目的。 先导化合物的产生和优化是个相继发生的分子和 化学操作，前者是基础，是前提，是优化过程的 必要准备；而优化是先导物的必然归宿，两个过 程互相联系，相辅相成
第二先导化合物的产生 (Lead discovery 先导化合物的产生可有多种途径:天然生物活性物质, 例如,动物,植物、海洋生物微生物等体内的活性成分 以及矿物有效成分 化学方法制备化合物库,辅以 通量或自动化筛选,是近年来发展的寻找和优化先导物的 新途径:一些重要的内源性物质,例如,与疾病相关酶系 的底物,受体的配体等,是衍化先导物的重要根据;基 生物大分子例如核酸,酶,受体,生物膜等的三维结构进 即基于结构的分子设计( structure-based molecular design);基于生物大分子与配体小分子作用机 理进行分子设计,即基于机理的分子设计 mechanism based molecular design),通过化学和分子模拟,是产生 先导物的重要方法;根据化合物活性的多样性或临床使用 中发现的副作用,可作为先导物质,创制新药;天然产物 或合成的活性化合物的合成中间体也可成为先导物的来源 随机筛选,一药多筛,以及偶然发现,也可产生先导化合 物
第二节 先导化合物的产生 (Lead discovery) 先导化合物的产生可有多种途径:天然生物活性物质， 例如，动物、植物、海洋生物、微生物等体内的活性成分， 以及矿物有效成分；组合化学方法制备化合物库，辅以高 通量或自动化筛选，是近年来发展的寻找和优化先导物的 新途径；一些重要的内源性物质，例如，与疾病相关酶系 的底物，受体的配体等，是衍化先导物的重要根据；基于 生物大分子例如核酸，酶，受体，生物膜等的三维结构进 行分子设计，即基于结构的分子设计(structure—based molecular design)；基于生物大分子与配体小分子作用机 理进行分子设计，即基于机理的分子设计(mechanismbased molecular design)，通过化学和分子模拟，是产生 先导物的重要方法；根据化合物活性的多样性或临床使用 中发现的副作用，可作为先导物质，创制新药；天然产物 或合成的活性化合物的合成中间体也可成为先导物的来源； 随机筛选，一药多筛，以及偶然发现，也可产生先导化合 物
天然生物活性物质 在药物发展的早期阶段,利用天然活性物质几乎是唯 离 定具有生物 源。天然清性成分往往有新颖的结构类型,新型结构常 有独特的药理活性。 自然界生物的多样性决定了天然化合物的分子多样性, 天然产物,是先导化合物的重要来源。植物 生物以及海洋生物等在进化过程和物竞天择的竞 身的生存和种群的繁衍,制造了各色各样 的次级代谢物质( secondary metabolites),这些物质是用 为云吸引昆虫或动物以助传播种子和繁 或者 免被周围环境的生物或不适条件所毁灭。例 些萜类物质模拟昆虫激素,青霉菌产生青 霉素并向周围分泌,抑制与其共存的细菌生 一此 为了保 不被动物吃掉,产生诸如有强心作用的苷类, 作用于中枢神经系统的生物碱, 不愉快味道、 起呕吐的物质等乙动物脏器中提取的激素,虽然有些可直 接作为药物,但更多作为先导物
一、天然生物活性物质 在药物发展的早期阶段，利用天然活性物质几乎是唯 一的治疗手段，时至今日，从动植物和微生物体内分离鉴 定具有生物活性的物质，仍然是先导物甚至是药物的主要 来源。天然活性成分往往有新颖的结构类型，新型结构常 常有独特的药理活性。 自然界生物的多样性决定了天然化合物的分子多样性， 多样性的天然产物，是先导化合物的重要来源。植物、动 物、微生物以及海洋生物等在进化过程和物竞天择的竞争 环境中，为了自身的生存和种群的繁衍，制造了各色各样 的次级代谢物质(secondary metabolites)，这些物质是用 于化学吸引昆虫或动物以帮助传播种子和繁衍后代，或者 为了保护自己免被周围环境的生物或不适条件所毁灭。例 如，植物产生一些萜类物质模拟昆虫激素，青霉菌产生青 霉素并向周围分泌，抑制与其共存的细菌生长；一些植物 为了保存自己不被动物吃掉，产生诸如有强心作用的苷类， 或作用于中枢神经系统的生物碱，或产生不愉快味道、引 起呕吐的物质等乙动物脏器中提取的激素，虽然有些可直 接作为药物，但更多作为先导物
我国有悠人的历史,丰富的恢药遗产,是发 现先导物的宝库:民间疗疾病的偏方验方,也 获取先导物的来源。用各种分离手段,如色 谱法(相色谱、气相色谱和薄层色谱等),电 凝胶过滤等方法,包括高分辨核磁共振谱、质谱 人线晶体衍射以及与色谱法联用在内的现代分离 析方法的应用,以确定天然成分的化学结构 构和构象,配以微量快速大规模的筛选方法, 使得分离鉴定天然活性产物的研究工作能够快捷 准确地完成;微量复杂结构成分也因使用先进的 分离鉴定和生物评价手段而得以成为有价值的线 索物质。动物和人体内源性以及自体活性物质 例如,神经递质、激素、前列腺素。多肽等微量 活性成分,也成为创制新药的先导化合物
我国有悠久的历史，丰富的医药遗产，是发 现先导物的宝库；民间治疗疾病的偏方验方，也 是获取先导物的来源。采用各种分离手段，如色 谱法(液相色谱、气相色谱和薄层色谱等)，电泳、 凝胶过滤等方法，包括高分辨核磁共振谱、质谱、 X—线晶体衍射以及与色谱法联用在内的现代分离 分析方法的应用，以确定天然成分的化学结构、 构型和构象，配以微量快速大规模的筛选方法， 使得分离鉴定天然活性产物的研究工作能够快捷 准确地完成；微量复杂结构成分也因使用先进的 分离鉴定和生物评价手段而得以成为有价值的线 索物质。动物和人体内源性以及自体活性物质， 例如，神经递质、激素、前列腺素。多肽等微量 活性成分，也成为创制新药的先导化合物
(artemisinine Qing Hao Su, 4 是我国学者自黄花蒿( rtemisia annula 分离出的倍半萜类化合物,具有强效抗疟 作用,对于氯奎耐药的恶性疟原虫 Plasmodium berghe)感染的小鼠有明显治 疗作用。青蒿素分子中含有的过氧键证明 是必要的药效团;内酯键经硼氢化钠还原 生成半缩醛,为二氢青蒿素(4-2),仍保持 活性。由于青蒿素的生物利用度较低;而 且复发率较高,而(4-2)或其甲基化产物蒿 甲醚(④4-3)和琥珀酸单酯钠青蒿琥酯(4-4) 的生物利用度提高,临床已用于治疗各种 疟疾
(一)膏蒿素 青蒿素(Artemisinine,Qing Hao Su,4- 1)是我国学者自黄花蒿(Artemisia annula) 分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟 作用，对于氯奎耐药的恶性疟原虫 (Plasmodium berghei)感染的小鼠有明显治 疗作用。青蒿素分子中含有的过氧键证明 是必要的药效团；内酯键经硼氢化钠还原 生成半缩醛，为二氢青蒿素(4—2)，仍保持 活性。由于青蒿素的生物利用度较低；而 且复发率较高，而(4—2)或其甲基化产物蒿 甲醚(4—3)和琥珀酸单酯钠青蒿琥酯(4—4) 的生物利用度提高，临床已用于治疗各种 疟疾
)长春花生物诚 自长春花( nca rosea)分离的长春新诚( incristine 5长春碱( blastin,46),是哚化合物的二聚 偶联物,最彻认为长眷花提取浟有降血糖作用,但试验表 月无降血糖活性,但可使血液中白细胞减少。长春花生物 蛋自结合阻止徽管蛋白聚合,使细胞周期停止在 孢分裂而死亡。长春新碱的抗癌活性高于 春,而后者在植物中的含量是前者的100 用半合成方法将长春碱转化为长春新碱。然而,长春新碱 和长春碱都有神经毒作用,用半合成力法将其甲酯转变成 駪胺,为长春地辛 indeline,47),后者以硫酸盐用于 临床,其作用与长春新碱基本相同。根据这类生物碱的生 物合成途径, Potier等合成了5—失碳—△15,20失水长春 碱,称作诺维本( Navelbine,48),诺维本的药效学和 药代动力学限制均强于天然的生物碱,临床已用于治疗小 细胞肺癌和乳腺癌等
(二)长春花生物碱 自长春花(Vinca rosea)分离的长春新碱(Vincristine， 4—5)和长春碱(Vinblastina，4—6)，是吲哚化合物的二聚 偶联物，最初认为长春花提取液有降血糖作用，但试验表 明无降血糖活性，但可使血液中白细胞减少。长春花生物 碱与微管蛋白结合阻止徽管蛋白聚合，使细胞周期停止在 间期．阻断了细胞分裂而死亡。长春新碱的抗癌活性高于 长春碱，而后者在植物中的含量是前者的100倍，因而可 用半合成方法将长春碱转化为长春新碱。然而，长春新碱 和长春碱都有神经毒作用，用半合成力法将其甲酯转变成 酰胺，为长春地辛(Vindeline，4—7)，后者以硫酸盐用于 临床，其作用与长春新碱基本相同。根据这类生物碱的生 物合成途径，Potier等合成了5—失碳—Δ15，20失水长春 碱，称作诺维本(Navelbene，4—8)，诺维本的药效学和 药代动力学限制均强于天然的生物碱，临床已用于治疗小 细胞肺癌和乳腺癌等