第二章、化学结构与药理活性 chemical Structure and Pharmacologic Activity
第二章、化学结构与药理活性 chemical Structure and Pharmacologic Activity
药物的化学结构与药理活性存在什么样的关系,是人 们一直在探索的重要问题。药物从给药到产生药效是一个 非常复杂的过程,随着作用机理的深入研究和阐明,人们 逐步认识到,试图跨越复杂的过程,建立药物化学结构与 活性之间的直接联系是十分困难的。如果把这个复杂的过 程分成三个阶段,探索在各个阶段中的构效关系,那么这 种关系就较易建立,也更为有效。 这三个阶段分别称为药剂相( Pharmacentical phase)、 药物动力相( Pharmacokinetic phase)和药效相 ( Pharmacodynamic phase)(表2—1)
药物的化学结构与药理活性存在什么样的关系，是人 们一直在探索的重要问题。药物从给药到产生药效是一个 非常复杂的过程，随着作用机理的深入研究和阐明，人们 逐步认识到，试图跨越复杂的过程，建立药物化学结构与 活性之间的直接联系是十分困难的。如果把这个复杂的过 程分成三个阶段，探索在各个阶段中的构效关系，那么这 种关系就较易建立，也更为有效。 这三个阶段分别称为药剂相(Pharmacentical Phase)、 药 物 动 力 相 (Pharmacokinetic phase) 和 药 效 相 (Pharmacodynemic phase)(表2—1)
表2-1药物作用过程的三个脫段 过程分类 药剂相 药物动力相 药效相 发生的过程药物的放 吸牧、分布肖除.:药物、受体在靶组织的相互作 (代谢及排 研究目的优化处方和給药优化生物利用度优化所需的生物效应 途径
第一节药物动力相的构效关系 ●药物动力相涉及药物从用药部位,经随机 运行,到达最终作用部位的全过程。药物 动力相介绍内容包括:药物的转运、影响 药物到达作用部位的因素、药物的构效关 系三部分
第一节 药物动力相的构效关系 ⚫ 药物动力相涉及药物从用药部位，经随机 运行，到达最终作用部位的全过程。药物 动力相介绍内容包括：药物的转运、影响 药物到达作用部位的因素、药物的构效关 系三部分
药物的转运 药物经历吸收、分布与消除这样一种转运过程 后,只有一部分药物到达作用部位与靶组织的 受体相互结合产生药理作用。了解药物在体内 的转运过程,对于认识药物的构效关系,进而 从各种途径优化药物的生物利用度 ( Bioavailability),满足治疗对药物的各种要求 有很大的意义
一、药物的转运 药物经历吸收、分布与消除这样一种转运过程 后，只有一部分药物到达作用部位与靶组织的 受体相互结合产生药理作用。了解药物在体内 的转运过程，对于认识药物的构效关系，进而 从 各 种 途 径 优 化 药 物 的 生 物 利 用 度 (Bioavailability)，满足治疗对药物的各种要求 有很大的意义
药物的吸收:药物经静脉注射给药,其吸收是百分之百,其它途径都有 吸收多少的问题。一部分药物也可能经肾小管和肝肠循环重新进入血液 循环,称重吸收,这也是一种吸收 药物的分布:药物进入体循环血液后,随着血液流经各器官或组织,药 物分布( Distribution)于血液与器官或组织之间,达动态平衡。血浆中有 6%-8%的蛋白,有的药物能与血浆蛋白结合,称为蛋白结合( Protein binding)。使药物的一部分从游离型变为结合型,这也是一种分布式对 血液中的游离型药物浓度带来较大影响。 药物的消除:当药物随血流经过肾和胆时,部分药物随尿和胆汁排泄 Excretion),这种排泄和口服途径的肝代谢( Metabolism)一起,称为消 除( Elimination) 图示
药物的吸收：药物经静脉注射给药，其吸收是百分之百,其它途径都有 吸收多少的问题。一部分药物也可能经肾小管和肝肠循环重新进入血液 循环，称重吸收，这也是一种吸收。 药物的分布：药物进入体循环血液后，随着血液流经各器官或组织,药 物分布(Distribution)于血液与器官或组织之间，达动态平衡。血浆中有 6%-8%的蛋白，有的药物能与血浆蛋白结合，称为蛋白结合(Protein binding)。使药物的一部分从游离型变为结合型，这也是一种分布式,对 血液中的游离型药物浓度带来较大影响。 药物的消除：当药物随血流经过肾和胆时，部分药物随尿和胆汁排泄 (Excretion)，这种排泄和口服途径的肝代谢(Metabolism)一起，称为消 除(Elimination)。 图示
影响药物到达作用部位的因素 药物到达作用部位的比例受两大因素的制约: 一是药物分子因素,即药物的化学结构及由结构所决定的理化性质 它包括溶解度( Solubility)、分配系数( Partition coefficient)、 电离度 Degree of ionization)、分子间力( Intermolecular forces)、氧化还原电位(0 xidation--reduction potentials)、电 子等排( Isosterism)、官能团之间的距离( Interatomic distances Between fuctional groups)和立体化学 Stereochemisty); 二是药物在其中运行的生物学因素。药物分子与细胞间及细胞内体 液、与生物聚合物等相互作用决定了药物的吸收、分布和消除特征, 也就决定了药物的生物利用度
二、影响药物到达作用部位的因素 药物到达作用部位的比例受两大因素的制约： ⚫ 一是药物分子因素，即药物的化学结构及由结构所决定的理化性质。 它包括溶解度(Solubility)、分配系数(Partition coefficient)、 电离度(Degree of ionization)、分子间力(Intermolecular forces)、氧化还原电位(Oxidation—reduction potentials)、电 子等排(Isosterism)、官能团之间的距离(Interatomic distances Between fuctional groups)和立体化学(Stereochemisty)； ⚫ 二是药物在其中运行的生物学因素。药物分子与细胞间及细胞内体 液、与生物聚合物等相互作用决定了药物的吸收、分布和消除特征， 也就决定了药物的生物利用度
这部分重点介绍:药物吸收、药物向生 物作用部位的分布、药物的蛋白结合、药物 从体内的消除四个方面的内容
这部分重点介绍：药物吸收、药物向生 物作用部位的分布、药物的蛋白结合、药物 从体内的消除四个方面的内容
(一)药物吸收 1药物的分配系数 分配系数P的定义:P=c(生物相)C(水相) 药物的分配系数是它在生物相中物质的量浓 度与在水相中物质的量浓度之比
（一） 药物吸收 ⚫ 1.药物的分配系数 ⚫ 分配系数P的定义：P=C(生物相)/C(水相) 药物的分配系数是它在生物相中物质的量浓 度与在水相中物质的量浓度之比
由于药物在生物相中的浓度难以测定,人们常用有 机相(或油相)和水相模拟生物相和水相。用各种模 拟系统所测得的分配系数来表达药物的分配系数。 目前,最常用的是正辛醇(0 cano1)和水系统,并 用Po/w表示在该系统测得的分配系数。P值越大, 则药物的脂溶性越高。它是药物对油相及水相相对 亲和力的度量。有时,由于各种化合物的P值差别 很大,所以常用它的对数1gP表示
由于药物在生物相中的浓度难以测定,人们常用有 机相(或油相)和水相模拟生物相和水相。用各种模 拟系统所测得的分配系数来表达药物的分配系数。 目前，最常用的是正辛醇(Octanol)和水系统，并 用Po／w表示在该系统测得的分配系数。P值越大， 则药物的脂溶性越高。它是药物对油相及水相相对 亲和力的度量。有时，由于各种化合物的P值差别 很大，所以常用它的对数lgP表示