化学结构与药理活性 (一)药效团( pharmacophore) 在药物一受体相互作用生成复合物过程中,第一步就是药物与受体的识别。受体必须去识别趋 近的分子是否具有结合所需的性质。这种特征化的三维结构要素的组合称为药效团。 药效团可分两种类型:一类是具有相同药理作用的类似物,它们具有某种基本结构。在各论中, 几乎都有这种类似物的例子;另一类是一组化学结构完全不同的分子,但它们可以与同一受体以相 同的机理键合,产生同样的药理作用。 例如,雌酮和雌二醇是体内的天然物,己烯雌酚是合成的化合物,金雀异黄素和考迈斯托醇则 来自植物。不同的来源及不同的结构却都具有雌激性活性。类似这样的事实,是支持药效团理论的 基础。 药效团学说告诉我们,受体所选择的不是配体分子的化学结构本身,它选择的是与受体相互作 用所相关的配体的理化性质。即分子上官能团的静电、疏水和大小等性质,官能团在三维空间的位 置和方向。这些性质对受体键合至关重要,也就是说,这种相互作用是理化牲质的亚分子排列。这 个学说给药物设计提供了很大的想象空间。 (二)立体因素对药理活性的影响 多数药物对生命体系而言是外来化合物,即生物异源物质( Xenobiotics)。它们的立体因素对 药理活性的影响,要考虑药物动力相和药效相两个方面。前者关注的主要是药物分子的选择性生 物转化和选择性排泄的结果,许多研究表明,它们的蛋白结合和体内分布动力学对活性影响不大。 药物的立体因素对药效相有较大的影响,它们与受体的相互作用无疑会带来不同的结果。因此, 具有立体因素的药物会呈现各种不同的药效。在此,我们就药物的光学异构、几何异构和构象异 构三个方面对药理作用的影响进行阐述。 1.光学异构(0 ptical isomerism)对药理活性的影响 光学异构对药理活性的影响可分为4种类型: 第1种是光学异构体具有等同的活性强度。如抗组胺药异丙嗪(2--13)和局麻药丙胺卡因 (2—14)。这是由于药物的手性碳不是受体作用的主要部位,因此受体对药物的对映体无选择性。 CH CH2-CH-NCHh CH3 第2种是活性强弱不同。如抗组胺药氯苯那敏(2--15)的右旋体活性高于左旋体,初步认为 是其右旋体手性碳离芳环较近,对药物一受体相互作用的空间选择产生了影响。另一个例子是 β-受体阻断剂普萘洛尔(2—16),其阻断活性主要靠左旋体,理由是它应该具有与B-受体激动 剂相同的构型才能选择性与β-受体结合
二 、化学结构与药理活性 (一)药效团(pharmacophore) 在药物—受体相互作用生成复合物过程中，第一步就是药物与受体的识别。受体必须去识别趋 近的分子是否具有结合所需的性质。这种特征化的三维结构要素的组合称为药效团。 药效团可分两种类型：一类是具有相同药理作用的类似物，它们具有某种基本结构。在各论中， 几乎都有这种类似物的例子；另一类是一组化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以相 同的机理键合，产生同样的药理作用。 例如，雌酮和雌二醇是体内的天然物，己烯雌酚是合成的化合物，金雀异黄素和考迈斯托醇则 来自植物。不同的来源及不同的结构却都具有雌激性活性。类似这样的事实，是支持药效团理论的 基础。 药效团学说告诉我们，受体所选择的不是配体分子的化学结构本身，它选择的是与受体相互作 用所相关的配体的理化性质。即分子上官能团的静电、疏水和大小等性质，官能团在三维空间的位 置和方向。这些性质对受体键合至关重要，也就是说，这种相互作用是理化牲质的亚分子排列。这 个学说给药物设计提供了很大的想象空间。 (二)立体因素对药理活性的影响 多数药物对生命体系而言是外来化合物，即生物异源物质(Xenobiotics)。它们的立体因素对 药理活性的影响，要考虑药物动力相和药效相两个方面。前者关注的主要是药物分子的选择性生 物转化和选择性排泄的结果，许多研究表明，它们的蛋白结合和体内分布动力学对活性影响不大。 药物的立体因素对药效相有较大的影响，它们与受体的相互作用无疑会带来不同的结果。因此， 具有立体因素的药物会呈现各种不同的药效。在此，我们就药物的光学异构、几何异构和构象异 构三个方面对药理作用的影响进行阐述。 1.光学异构(Optical isomerism)对药理活性的影响 光学异构对药理活性的影响可分为4种类型： 第 1种是 光学异 构体 具有 等同 的活性 强度 。如 抗组 胺药异 丙嗪 (2—13)和 局麻 药丙胺 卡因 (2—14)。这是由于药物的手性碳不是受体作用的主要部位，因此受体对药物的对映体无选择性。 第2种是活性强弱不同。如抗组胺药氯苯那敏(2—15)的右旋体活性高于左旋体，初步认为 是其右旋体手性碳离芳环较近，对药物—受体相互作用的空间选择产生了影响。另一个例子是 β-受体阻断剂普萘洛尔(2—16)，其阻断活性主要靠左旋体，理由是它应该具有与β-受体激动 剂相同的构型才能选择性与β-受体结合
OCHCHCH2NHCHCHan CHCH2CH2N CHh (2-15 有的药物对映体一个有活性而另一个没有活性,如抗高血压药L一多巴 (2—17)和L—美沙酮(2—18),这可看成活性强弱不同的极端形式,是由于 受体对药物的空间构象具有十分严格的要求。非甾消炎药D,L-布洛芬 (2-19)只有D-体有活性,L-体在体内转化为D-体而发挥作用。 OH-CH-CH-Y-CH-coOH c…c2Hs (2-19} 第3种是具有相反活性。这种例子很少见,如BAYK8644(2—20)的右旋体为钙拮抗剂,左 旋体为钙激动剂 〔+)钙拈抗剂 〔一)激动劑 COOCKCH3) BAY K8844 第4种是呈现不同类型的活性。右丙氧吩(2—21)的镇痛活性是左丙氧吩(2-21)的6倍,几 乎无镇咳作用,而左丙氧吩有强烈的镇咳作用。 cH。-HCk C-CH2C6H 2.几何异构( Geometric isomerism)对药理活性的影响 几何异构体的分子形象存在很大的差别,因此它们的药理活性有很大不同也就不足为怪 曲普立啶(2—22)具有E-的构型,其抗组胺活性为Z-构型物的2000倍。己烯雌酚(2-23)也 是E-构型物,是非甾雌激素,其Z-构型物则无活性。事实上,它们的立体结构确实呈现很大差 异。注:2-、E-为德文同、对之意 2-22)
有 的 药 物 对 映 体 一 个 有 活 性 而 另 一 个 没 有 活 性 ， 如 抗 高 血 压 药 L — 多 巴 ( 2 — 17) 和 L — 美沙酮 ( 2 — 1 8 ) ， 这 可 看 成 活 性 强 弱 不 同 的 极 端 形 式 ， 是 由 于 受 体 对 药 物 的 空 间 构 象 具 有 十 分 严 格 的 要 求 。 非 甾 消 炎 药 D,L - 布 洛 芬 （ 2 - 1 9 ）只有 D - 体有活性， L - 体 在 体 内 转 化 为 D - 体 而 发 挥 作 用 。 第 3 种是具有相反活性。这种例子很少见，如 BAY K8644(2—20)的右旋体为钙拮抗剂，左 旋体为钙激动剂。 第4种是呈现不同类型的活性。右丙氧吩(2—21)的镇痛活性是左丙氧吩(2—21)的6倍，几 乎无镇咳作用，而左丙氧吩有强烈的镇咳作用。 2．几何异构(Geometric isomerism)对药理活性的影响 几何异构体的分子形象存在很大的差别，因此它们的药理活性有很大不同也就不足为怪。 曲普立啶(2—22)具有E-的构型，其抗组胺活性为Z-构型物的2000倍。己烯雌酚(2—23)也 是E-构型物，是非甾雌激素，其Z-构型物则无活性。事实上，它们的立体结构确实呈现很大差 异。注：Z-、E-为德文同、对之意
几何异构还会带来不同类型的活性。如氯丙硫蒽(2—24)有Z—和E—两种构型,Z—构型物 能选择性作用于多巴胺受体,是抗精神病药,这是由于Z—构型物与多巴胺能较好地部分重叠, 而E—构型物不能重叠。E—构型物作用于H受体,是抗组胺药 E:抗组胺药 2;抗辖神病药 H°~ Ch2CheNch 2-24) 3.构象异构( Conformational isomerism)对生物活性的影响 药物和受体相互作用时,受体会发生构象变化,柔性药物分子也会呈现各种构象,并以某 构象与受体部位结合。此时的药物构象称为药效构象。 如神经递质组胺能分别作用H受体和H受体,呈现两种不同的激动活性。这是由于它可以分 别以两种构象作用于不同的受体。组胺以偏转( gauche)构象作用H受体,而以反式( trans)构象 作用于H2受体(图2-21) CHCH 变 多 图2-21组胺的构象 反或构象 与组胺相似,多巴胺也存在多种构象,比较它的反式与偏转构象,其活性构象为反式体。反 式体由于儿茶酚基的旋转,它可以与C1C2键垂直(反式a),也可与Cl一C2键共平面(反式β), 它的活性构象是反式β。共平面的儿茶酚基又有两种空间取向,即A旋转体和B旋转体。用刚性类 似物比较它们的活性,B的活性大干A,由此推理B旋转体的构象为活性构象。但有的研究得出不同 的结果。 八旋輪体 56-二羟基2氨基四氢萘 mm人 反式 反式B B旋转体【活性构急)日7-二羟蛋一2-基四氢 图2-22多巴胺的构象 (三)生物电子等排( Bioisosterism)和药理活性 在1919年,物理学家 Langmuir提出电子等排的概念,他发现一些电子结构相似的原子、游离 基、基团和分子具有相似的理化性质。如元素周期表同一列的原子表现出性质上的相似性。1925 年Grim提出氢化物取代的概念,即周期表C、N和0等原子每结合一个氢原子,即与下一列原子或
几何异构还会带来不同类型的活性。如氯丙硫蒽(2—24)有Z—和E—两种构型，Z—构型物 能选择性作用于多巴胺受体，是抗精神病药，这是由于Z—构型物与多巴胺能较好地部分重叠， 而E—构型物不能重叠。E—构型物作用于H1受体，是抗组胺药。 3．构象异构(Conformational isomerism)对生物活性的影响 药物和受体相互作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某 一构象与受体部位结合。此时的药物构象称为药效构象。 如神经递质组胺能分别作用H1受体和H2受体，呈现两种不同的激动活性。这是由于它可以分 别以两种构象作用于不同的受体。组胺以偏转(gauche)构象作用H1受体，而以反式(trans)构象 作用于H2受体(图2—21)。 与组胺相似，多巴胺也存在多种构象，比较它的反式与偏转构象，其活性构象为反式体。反 式体由于儿茶酚基的旋转，它可以与C1—C2键垂直(反式α)，也可与C1一C2键共平面(反式β)， 它的活性构象是反式β。共平面的儿茶酚基又有两种空间取向，即A旋转体和B旋转体。用刚性类 似物比较它们的活性，B的活性大干A，由此推理B旋转体的构象为活性构象。但有的研究得出不同 的结果。 (三)生物电子等排(Bioisosterism)和药理活性 在1919年，物理学家Langmuir提出电子等排的概念，他发现一些电子结构相似的原子、游离 基、基团和分子具有相似的理化性质。如元素周期表同一列的原子表现出性质上的相似性。1925 年Grimm提出氢化物取代的概念，即周期表C、N和0等原子每结合一个氢原子，即与下一列原子或
基团形成电子等排组,如表2—11所示。 豪2-Ⅱc山M的氢化物取代的薇念 1951年, Friedman将这个概念从纯化学过渡到药物化学,提出生物电子等排这个术语。此后, 它的含义逐步扩大,在药物设计和开发方面有许多成功的例子,涉及的药物有H和H2受体拮抗剂 抗惊药、激素、抗菌药、抗生素和抗肿瘤药等 生物电子等排所述及的基团或分子称为生物电子等排体( Bioisosteres)。它原定义为具有相 似的理化性质并产生相似生物活性的基团或分子,后来扩张为包括产生相反生理效应的基团 或分子,这些效应表明它们的作用具有相同的生理过程或作用于同一个受体 1.经典的生物电子等排 价原子和基团包括F、C1、Br、I、CH3、NH2、OH和SH。Hl受体拮抗剂有许多这样的例子。 如抗过敏药苯海拉明(2-25),其苯环的对位引入C1、Br、CH3甚至CH30都有抗过敏活性 RH XHocHCHAt-CHy RC. Br, CH, CHO Cr3 二价原子和基团包括一CH2一、一NH-、--0 抗惊药具有如下共同的基本 结构,该结构与二价等排体一起构成一些有效的抗惊药(图2-23)。 C-co-NH一c一 Q2Hf、CO-N CaHs 乙琥胺(吡喑环 苯妥英(脒唑环 三甲双(哪唑环) 图2-23抗惊药的二价电子等排结构 若将基团结构加上一C0--NH--组成六元环则是巴比妥类。这4种药物也可看成环等价类型的 电子等排,即它们分别含有吡咯环、咪唑环、唑环和嘧啶环。 三价原子和基团有一CH-、一N P=和一As=。这类电子等排更多出现在环内。如抗 菌药萘啶酸和喹诺酮类(2—26),由萘啶环变为喹晽环,抗菌谱和活性有显著的扩大与提髙。在 H受体拮抗剂中,有许多吡啶环代替萘环、使抗过敏活性增强的例子
基团形成电子等排组，如表2—11所示。 1951年，Friedman将这个概念从纯化学过渡到药物化学，提出生物电子等排这个术语。此后， 它的含义逐步扩大，在药物设计和开发方面有许多成功的例子，涉及的药物有Hl和H2受体拮抗剂、 抗惊药、激素、抗菌药、抗生素和抗肿瘤药等。 生物电子等排所述及的基团或分子称为生物电子等排体(Bioisosteres)。它原定义为具有相 似的理化性质并产生相似生物活性的基团或分子，后来扩张为包括产生相反生理效应的基团 或分子，这些效应表明它们的作用具有相同的生理过程或作用于同一个受体。 1．经典的生物电子等排 一价原子和基团包括F、Cl、Br、I、CH3、NH2、OH和SH。Hl受体拮抗剂有许多这样的例子。 如抗过敏药苯海拉明(2-25)，其苯环的对位引入Cl、Br、CH3甚至CH30都有抗过敏活性。 二价原子和基团包括一CH2一、--NH--、--O--、--S--和一Se--。抗惊药具有如下共同的基本 结构，该结构与二价等排体一起构成一些有效的抗惊药(图2-23)。 若将基团结构加上一CO--NH--组成六元环则是巴比妥类。这4种药物也可看成环等价类型的 电子等排，即它们分别含有吡咯环、咪唑环、唑环和嘧啶环。 三价原子和基团有一CH═、一N＝、一P＝和一As＝。这类电子等排更多出现在环内。如抗 菌药萘啶酸和喹诺酮类(2—26)，由萘啶环变为喹啉环，抗菌谱和活性有显著的扩大与提高。在 H1受体拮抗剂中，有许多吡啶环代替萘环、使抗过敏活性增强的例子
、CH2O2CN xC甲内氨詹 CHCHCH2CHO CNH X:si砖甲丙氨酯 四取代原子的类型有C和Si。其例子有安定药甲丙氨酯和硅甲丙氨酯 (Silameprobamate. 2-27) N啶 吃琳 第五种类型是环等价,环中的基团有一CH=CH--、--S-、--0-、一N-和一CH2一。例如,比 较硫原子与1,2—二乙烯基,它们在大小、质量和提供孤对电子方面几乎是等价的 HCH-CH 磺胺吡啶(2—28)、磺胺噻唑(—②9)和磺胺吡嗪(2-30是环等价的典型例子 肥2受体拮抗剂西咪替丁(2—31)是由激动剂组胺发展而来,许多环等价的例子说明,咪唑环本是 必需的基团 NHCHs Q m n no (2-31)两咪替丁 32)尼警丁 (2-33)尼扎丁 (2-34餐了 2.非经典生物电子等排 ①可交换基团下面两个化合物的间位有不同取代基,但都能与受体氢键相互作用, 表现出几乎相同的活性。以硫喷妥钠麻醉的犬为模型,分别静注0.004mg/kg和 0.002mg/kg,血压升高20%
四 取 代 原 子 的 类 型 有 C 和 S i 。 其 例 子 有 安 定 药 甲 丙 氨 酯 和 硅 甲 丙氨酯 （ Silameprobamate.2 - 2 7 ） 第五种类型是环等价，环中的基团有--CH＝CH--、--S--、--O--、一NH--和一CH2一。例如，比 较硫原子与1，2—二乙烯基，它们在大小、质量和提供孤对电子方面几乎是等价的。 磺胺吡啶(2—28)、磺胺噻唑(2—29)和磺胺吡嗪（2—30）是环等价的典型例子。 H2受体拮抗剂西咪替丁(2—31)是由激动剂组胺发展而来，许多环等价的例子说明，咪唑环本是 必需的基团。 2．非经典生物电子等排 ① 可交换基团 下面两个化合物的间位有不同取代基，但都能与受体氢键相互作用， 表 现 出 几 乎 相 同 的 活 性 。 以 硫 喷 妥 钠 麻 醉 的 犬 为 模 型 ， 分 别 静 注 0.004mg/kg和 0.002mg/kg，血压升高20％
SH-CHOHCHNCHb CHaSER 在血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的开发中,氯沙坦(2—-35)是第一代非肽拮抗剂和有效的抗高血压 药。其中四氮唑钾与羧基是可交换基团。可交换基团的类型广泛,如-H与-Si(CH3)3、-F等 COoH 0.25umal CHOH 0.othO 环与非环的替代最熟悉的例子有己烯雌酚和雌二醇。氨酚喹( Amodiaquine,2-36)和氨 吡喹( Amopyroquine,2-37)均是抗疟药 CH2-N-C2Hs
在血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的开发中，氯沙坦(2—35)是第一代非肽拮抗剂和有效的抗高血压 药。其中四氮唑钾与羧基是可交换基团。可交换基团的类型广泛，如-H与-Si(CH3)3、-F等。 ② 环与非环的替代 最熟悉的例子有己烯雌酚和雌二醇。氨酚喹(Amodiaquine,2-36)和氨 吡喹(Amopyroquine，2—37)均是抗疟药