第五节药物代谢在药物研究中的作 用 Role of Drug Metabolism in Drug Research
第五节 药物代谢在药物研究中的作 用 Role of Drug Metabolism in Drug Research
药物代谢在药学领域中,已日益成为一个重要的组成部分。 通过对药物代谢的研究,人们能从定性、定量及动力学方 面了解药物在体内的活化、去活化、解毒及产生毒性的过 程。对于药物化学家来讲,通过对药物代谢原理和规律的 认识,能合理地设计新药,指导新药的研究和开发
药物代谢在药学领域中，已日益成为一个重要的组成部分。 通过对药物代谢的研究，人们能从定性、定量及动力学方 面了解药物在体内的活化、去活化、解毒及产生毒性的过 程。对于药物化学家来讲，通过对药物代谢原理和规律的 认识，能合理地设计新药，指导新药的研究和开发
、对新药分子合理设计研究的指导作用 (一)用药物代谢的知识设计更有效的药物 通过对药物在体内代谢过程的认识,了解药物 在体内生物转变的化学过程,以此为基础对现 有药物进行适当的化学修饰来避免药物在体内 产生的某些化学变化,最大限度地发挥其药效, 并且,减少其不良反应
一、对新药分子合理设计研究的指导作用 (一)利用药物代谢的知识设计更有效的药物 通过对药物在体内代谢过程的认识，了解药物 在体内生物转变的化学过程，以此为基础对现 有药物进行适当的化学修饰来避免药物在体内 产生的某些化学变化，最大限度地发挥其药效， 并且，减少其不良反应
通过修饰缩短药物的作用时间 在某些药物结构中,引入一些容易代谢的基团,从而使原有药物在 体内的作用时间缩短。这种修饰后得到的药物和原有药物相比,在 治疗作用、吸收、分布等方面没有多大差异,但由于作用时间的改 变,可以避免一些可能的副作用。如肌肉松弛药十烃溴铵 ( Decamethonium,3-112)是长效神经肌肉阻滞剂,在外科手术 中作为麻醉的辅助用药,但在手术后.会引起肌肉疼痛。若将该药 物结构中的两个氮正离子之间引入两个易水解的酯基,得到氯化琥 珀胆碱( Suxamethoniumchloride,3113)。氯化琥珀胆碱中两 个氮正离子之间的距离和十烃季铵相同,产生的肌肉松弛作用相同 但氯化琥珀胆碱在体内易被血浆中酯酶水解生成琥珀酸和胆碱从而 缩短了其作用时间,减少了副作用
1．通过修饰缩短药物的作用时间 在某些药物结构中，引入一些容易代谢的基团，从而使原有药物在 体内的作用时间缩短。这种修饰后得到的药物和原有药物相比，在 治疗作用、吸收、分布等方面没有多大差异，但由于作用时间的改 变 ， 可以 避免 一 些可 能的 副 作用 。如 肌肉 松 弛药 十烃 溴 铵 (Decamethonium，3—112)是长效神经肌肉阻滞剂，在外科手术 中作为麻醉的辅助用药，但在手术后．会引起肌肉疼痛。若将该药 物结构中的两个氮正离子之间引入两个易水解的酯基，得到氯化琥 珀胆碱(Suxamethoniumchloride，3—113)。氯化琥珀胆碱中两 个氮正离子之间的距离和十烃季铵相同，产生的肌肉松弛作用相同， 但氯化琥珀胆碱在体内易被血浆中酯酶水解生成琥珀酸和胆碱从而 缩短了其作用时间，减少了副作用
ChCh CHCHA NCH CHhr-C-OCH2CHQNCH3h3 2 B 2C CR2-COCHCH MCHs l 3-172 3-13
2.通过修饰延长药物的作用时间 为了延长药物的作用时间,减少药物在体内被代谢后失 去活性,通常将其结构进行化学修饰,引入立体位阻较 大的基团,或引入难以被代谢的基团,从而降低药物在 体内代谢的速度。例如,利多卡因( Lidocaine,3-114) 用于治疗心律失常时,只能通过注射给药,因为口服给 药时,利多卡因在肝脏经代谢生成(3115),后者被微 粒体酰胺酶迅速水解,生成无活性的二甲苯胺。利多卡 因的衍生物妥卡胺( Tocainide,3116),因为结构中存 在α-甲基甘氨酸结构,在肝脏仅被缓慢代谢,是一个有 效的口服抗心律失常药
2．通过修饰延长药物的作用时间 为了延长药物的作用时间，减少药物在体内被代谢后失 去活性，通常将其结构进行化学修饰，引入立体位阻较 大的基团，或引入难以被代谢的基团，从而降低药物在 体内代谢的速度。例如，利多卡因(Lidocaine，3—114) 用于治疗心律失常时，只能通过注射给药，因为口服给 药时，利多卡因在肝脏经代谢生成(3—115)，后者被微 粒体酰胺酶迅速水解，生成无活性的二甲苯胺。利多卡 因的衍生物妥卡胺(Tocainide，3—116)，因为结构中存 在α-甲基甘氨酸结构，在肝脏仅被缓慢代谢，是一个有 效的口服抗心律失常药
CH y 刂0 Mi-C-Ch MA-C-cHNHo C CHo 13-15 3-1
(二)利用药物代谢知识进行先导化合物的优化 先导化合物的优化是研究和开发新药的重要环节。由于 先导化合物只提供一种新作用的结构类型,往往因作用 强度弱、药代性质不合理以及药物不良作用,不能直接 用于临床。需要对该先导化合物进行化学结构的改造和 修饰,以优化出具有良好的药效、合理的药代和最低的 毒副作用的新药。 利用药物代谢知识来进行先导化合物优化的方法,主要 有药物的潜伏化( Drug lantentiation)和软药( Soft drug) 设计。药物的潜伏化又包括前药( Prodrug和生物前体 (Bioprecursor)
(二)利用药物代谢知识进行先导化合物的优化 先导化合物的优化是研究和开发新药的重要环节。由于 先导化合物只提供一种新作用的结构类型，往往因作用 强度弱、药代性质不合理以及药物不良作用，不能直接 用于临床。需要对该先导化合物进行化学结构的改造和 修饰，以优化出具有良好的药效、合理的药代和最低的 毒副作用的新药。 利用药物代谢知识来进行先导化合物优化的方法，主要 有药物的潜伏化(Drug lantentiation)和软药(Soft drug) 设计。药物的潜伏化又包括前药(Prodrug)和生物前体 (Bioprecursor)
药物的潜伏化是指将有活性的药物转变成非活性的化合物,后者在 体内经酶或化学作用,生成原药,发挥药理作用。例如,许多抗生 素如青霉素、头孢菌素、四环素、林可霉素和红霉素等,由于结构 中有许多极性基团,在使用过程中口服生物利用度较低,不能更好 地发挥其抗菌活性。若将其结构酯化制成前药,可增加其脂溶性, 提高其口服生物利用度和抗菌活性。这些前药在体内吸收后,经水 解产生活性,如氨苄青霉素( Ampicillin,3117a)亲脂性较差,口服 用药只吸收30%-40%,将极性基团羧基酯化后生成匹氨西林 ( Pivampicillin,3-117b),口服吸收好,在体内经水解后产生氨苄青 霉素而发挥作用
药物的潜伏化是指将有活性的药物转变成非活性的化合物，后者在 体内经酶或化学作用，生成原药，发挥药理作用。例如，许多抗生 素如青霉素、头孢菌素、四环素、林可霉素和红霉素等，由于结构 中有许多极性基团，在使用过程中口服生物利用度较低，不能更好 地发挥其抗菌活性。若将其结构酯化制成前药，可增加其脂溶性， 提高其口服生物利用度和抗菌活性。这些前药在体内吸收后，经水 解产生活性，如氨苄青霉素(Ampicillin，3—117a)亲脂性较差，口服 用药只吸收30％—40％，将极性基团羧基酯化后生成匹氨西林 (Pivampicillin，3—117b)，口服吸收好，在体内经水解后产生氨苄青 霉素而发挥作用
CH-C-MH 州R COOR -117a)RaN0 3-17)R=ch--k