第四节第工相的生物转化 Phase ll Biotransformation
第四节 第Ⅱ相的生物转化 PhaseⅡBiotransformation
第Ⅱ相生物转化又称轭合反应( Conjugation),是 在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛 酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子 中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。通过结合使药物 去活化以及产生水溶性的代谢物,有利于从尿和 胆汁中排泄
第Ⅱ相生物转化又称轭合反应(Conjugation)，是 在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛 酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子 中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。通过结合使药物 去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和 胆汁中排泄
乙酰化反应 N葡萄苷化反应 COCH 葡萄糖醛酸苷酰化反应 葡萄糖醛酸化反O 廿弧酸结合反应 -硫酸化反应 3-94 轭合反应一般分两步进行:首先是内源性的小分子物质被 活化成活性形式,然后经转移酶的催化与药物或药物在第 Ⅰ相的代谢产物结合形成代谢结合物。药物或其代谢物中 被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯 基。对于有多个可结合基团的化合物,可进行多种不同的 结合反应,如对氨基水杨酸(P- aminosalicylic acid, 3-94)
轭合反应一般分两步进行：首先是内源性的小分子物质被 活化成活性形式，然后经转移酶的催化与药物或药物在第 Ⅰ相的代谢产物结合形成代谢结合物。药物或其代谢物中 被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯 基。对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的 结合反应，如对氨基水杨酸(P-aminosalicylic acid, 3—94)
葡萄糖醛酸的轭合 和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反 应,生成的轭合产物含有可解离的羧基(pKa3.2)和多个 羟基,无生物活性,易溶于水和排出体外。 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 UDPGA)作为辅酶存在,在转移酶的催化下,使葡萄糖 醛酸和药物或代谢物轭合。在 UDPGA中葡萄糖醛酸以 α—糖苷键与尿苷二磷酸相联,而形成葡萄糖醛酸轭合 物后,则以β一糖苷键结合。轭合反应是亲核性取代反 应
一、葡萄糖醛酸的轭合 和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反 应，生成的轭合产物含有可解离的羧基(pKa3.2)和多个 羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)作为辅酶存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖 醛酸和药物或代谢物轭合。在UDPGA中葡萄糖醛酸以 α—糖苷键与尿苷二磷酸相联，而形成葡萄糖醛酸轭合 物后，则以β—糖苷键结合。轭合反应是亲核性取代反 应
OH O-P-o OH OH OHOH 尿苷二磷酸葡看著醒款 (UoPGA ooH 人OH 注:D-葡萄糖醛酸的羟基与羧基冋侧的是βD-葡萄糖醛酸,反之则为α-D-葡萄糖醛酸
注：D-葡萄糖醛酸的羟基与羧基同侧的是β-D-葡萄糖醛酸，反之则为α-D-葡萄糖醛酸
葡萄糖醛酸的轭合反应共有四种类型:0,N,S—和C—的葡萄糖醛酸苷化,各反应 类型和典型药物的代谢结合例子见表34 第1第料1 表3-4葡萄糖醛酸轭合拉类型及典型看 ?物 葡萄糖酸化 ON 醇羟某 N-葡萄糖醉酸苷化 N一C CHa-cr20- 低氨暴 和O2 R-sO2 Nsop5 G-翻糖醛酸非化
葡萄糖醛酸的轭合反应共有四种类型：O—，N—，S—和C—的葡萄糖醛酸苷化，各反应 类型和典型药物的代谢结合例子见表3—4
OH 日-9 在含有多个可结合羟基时,可得到不同的结合物,其活性亦不一样 如吗啡( Morphine,395)有3_酚羟基和6仲醇羟基,分别和葡萄糖 醛酸反应生成30糖苷物是弱的阿片拮抗剂,生成60糖苷物是 较强的阿片激动剂。 0—葡萄糖醛酸苷化反应通常和O硫酸酯反应是竞争性反应,前者在高 剂量下发生,后者在较低剂量下发生,其原因是糖苷化反应具有低亲和 力和高反应容量,而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量
在含有多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活性亦不一样。 如吗啡(Morphine，3—95)有3—酚羟基和6—仲醇羟基，分别和葡萄糖 醛酸反应生成3—O—糖苷物是弱的阿片拮抗剂，生成6—O—糖苷物是 较强的阿片激动剂。 0—葡萄糖醛酸苷化反应通常和O—硫酸酯反应是竞争性反应，前者在高 剂量下发生，后者在较低剂量下发生，其原因是糖苷化反应具有低亲和 力和高反应容量，而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量
新生儿由于体内肝脏UDPG转移酶活性尚未健全,因此会 有代谢上的问题,导致药物在体内聚集产生毒性。如新生儿 在使用氯霉素时,由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合 物而排出体外,导致药物在体内聚集,引起“灰婴综合症” 参予N一葡萄糖醛酸苷化反应的胺类化合物有芳香胺、脂 肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反应性小,轭合反应也比较 少。脂肪胺中碱性较强的伯胺、仲胺结合能力强,反应较易 进行。此外,对于吡啶氮及具有1-2个甲基的叔胺也能和葡 萄糖醛酸进行糖苷化反应,生成极性较强的季铵化合物
新生儿由于体内肝脏UDPG转移酶活性尚未健全，因此会 有代谢上的问题，导致药物在体内聚集产生毒性。如新生儿 在使用氯霉素时，由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合 物而排出体外，导致药物在体内聚集，引起“灰婴综合症” 。 参予N—葡萄糖醛酸苷化反应的胺类化合物有芳香胺、脂 肪胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反应性小，轭合反应也比较 少。脂肪胺中碱性较强的伯胺、仲胺结合能力强，反应较易 进行。此外，对于吡啶氮及具有1-2个甲基的叔胺也能和葡 萄糖醛酸进行糖苷化反应，生成极性较强的季铵化合物
OCB oc (3-96) 磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧嘧啶( Sulfadimethoxine,396)经轭合反 应后生成水溶性较高的代谢物,不会出现在肾脏中结晶的危险 C—葡萄糖醛酸苷化反应通常是发生在含有1,3 二羰基结构活性碳原子上,如保泰松及硫吡腙( Sulfinpyrazone,3 97)
磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧嘧啶(Sulfadimethoxine，3—96)经轭合反 应后生成水溶性较高的代谢物，不会出现在肾脏中结晶的危险。 C—葡萄糖醛酸苷化反应通常是发生在含有1，3— 二羰基结构活性碳原子上，如保泰松及硫吡腙(Sulfinpyrazone，3— 97)
二、硫酸酯化轭合 药物及代谢物可通过硫酸酯轭合反应而代谢,但不如葡萄糖醛酸苷 化结合那样普遍。硫酸酯化后产物水溶性增加,毒性降低,易排出 体外 硫酸酯化轭合过程是在磺基转移酶的催化下,由体内活化型的硫酸 化剂3·—磷酸腺苷—5-—磷酰硫酸(PAPS)提供活性硫酸基,使底物 形成硫酸酯。 NH2 APS
二、硫酸酯化轭合 药物及代谢物可通过硫酸酯轭合反应而代谢，但不如葡萄糖醛酸苷 化结合那样普遍。硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出 体外。 硫酸酯化轭合过程是在磺基转移酶的催化下，由体内活化型的硫酸 化剂3’—磷酸腺苷—5’—磷酰硫酸(PAPS)提供活性硫酸基，使底物 形成硫酸酯