施小山等:T细胞抗原受体的结构与功能研究进展 多 TCRB CD38 CDr As Asp ee Asp e eAsp TCR-CD3复合物由 TRAp(或TCRy6)、CD3E6、CD3ey和四个二聚体亚单位组成。这四个亚单位主要通过跨膜区氨基酸的静电相互作用结合 在一起。图中各亚基结构从PDB获得:LC13哪TCR胞外区结构( PDB IM5,CD3a胞外区结构(PDB1XMW,CD3e胞外区结构 (PDB ISY6,了 跨膜区结构(PDB2HAC)以及CD3ε胞内区结构(PDB2K4F) TCR-CD3 complex is composed of four dimeric modules(TCRapTcRyo, CD3EB, CD3ay and ch) assembled mainly through charge-charge interactions within transmembrane regions. TCR assembly model was generated from reported TCR subunit structures: LC13 aBTCR extracellular domain struc- ture(PDB IMIS), CD3Ed extracellular domain structure(PDB IXMW), CD3Ey extracellular domain structure(PDB ISY6), ss transmembrane domain structure(PDB 2HAC) and CD3E cytoplasmic tail structure(PDB 2K4F) 图1T细胞抗原受体的组装 Fig 1 Assembly of TCR-CD3 comple 因,T细胞的阴性选择保证了该个体产生的成熟T细识别pMHC,而通过CD3链来传递下游信号。关于 胞具有个体MHC特异性,对其它个体的MHC的亲T细胞信号转导通路的研究已经开展了很多国。当 和力则比较低。 John Kappler实验室到发现在阴性CR识别抗原呈递细胞的MHC呈递的特异性抗原 选择缺陷的小鼠所产生的T细胞对多种MHC同时肽段后, MHC-peptide-TCR三元复合物可以把信号 有高亲和力,有的TCR甚至可以同时识别MHCI与传递至T细胞内部。这个信号起初可以使得CD3胞 MHCII 内区IAM中的酪氨酸被Lck或Fyn磷酸化,而磷酸 综合以上的观点,目前的实验数据支持TCR具化的ITAM可招募Zap-70,之后Zap-70被Lck磷酸化 有先天性的MHC特异性这一观点,而在个体中的T磷酸化的Zap70又可以活化接合蛋白LAT。LAT被 细胞发育过程中,阴性选择可以筛选出个体MHC特磷酸化后激活其作为接合蛋白的功能,招募一系列 异性的TCR。当然,在筛选出的TCR中有部分会对蛋白把信号往下游传递,包括P3K、PLCY及Vavl 其他MHC有交叉反应,这也是器官移植中产生免疫等。这些蛋白在那里被磷酸化并开始介导一些经典 排斥的主要原因之一。 的信号通路,调控细胞的增殖分化等过程。以PLC-y 为例,被活化的PLC-可以水解细胞内膜的PP2而 7T细胞抗原受体的活化机制 生成IP3和DAG两种第二信使。IP3可以和内质网的 如前所述,aBT细胞抗原受体通过TCRaβ链来P3R相结合,而使其活化并释放钙离子进入细胞质施小山等: T细胞抗原受体的结构与功能研究进展 959 因, T细胞的阴性选择保证了该个体产生的成熟T细 胞具有个体MHC特异性, 对其它个体的MHC的亲 和力则比较低。John Kappler实验室[53]发现在阴性 选择缺陷的小鼠所产生的T细胞对多种MHC同时 有高亲和力, 有的TCR甚至可以同时识别MHCI与 MHCII。 综合以上的观点, 目前的实验数据支持TCR具 有先天性的MHC特异性这一观点, 而在个体中的T 细胞发育过程中, 阴性选择可以筛选出个体MHC特 异性的TCR。当然, 在筛选出的TCR中有部分会对 其他MHC有交叉反应, 这也是器官移植中产生免疫 排斥的主要原因之一。 7 T细胞抗原受体的活化机制 如前所述, αβT细胞抗原受体通过TCRαβ链来 识别pMHC, 而通过CD3链来传递下游信号。关于 T细胞信号转导通路的研究已经开展了很多[54]。当 TCR识别抗原呈递细胞的MHC呈递的特异性抗原 肽段后, MHC-peptide-TCR三元复合物可以把信号 传递至T细胞内部。这个信号起初可以使得CD3胞 内区ITAM中的酪氨酸被Lck或Fyn磷酸化, 而磷酸 化的ITAM可招募Zap-70, 之后Zap-70被Lck磷酸化。 磷酸化的Zap-70又可以活化接合蛋白LAT。LAT被 磷酸化后激活其作为接合蛋白的功能, 招募一系列 蛋白把信号往下游传递, 包括PI3K、PLC-γ及Vav1 等。这些蛋白在那里被磷酸化并开始介导一些经典 的信号通路, 调控细胞的增殖分化等过程。以PLC-γ 为例, 被活化的PLC-γ可以水解细胞内膜的PIP2而 生成IP3和DAG两种第二信使。IP3可以和内质网的 IP3R相结合, 而使其活化并释放钙离子进入细胞质。 TCR-CD3复合物由TCRαβ (或TCRγδ)、CD3εδ、CD3εγ和ζζ四个二聚体亚单位组成。这四个亚单位主要通过跨膜区氨基酸的静电相互作用结合 在一起。图中各亚基结构从PDB获得: LC13 αβTCR胞外区结构(PDB 1MI5), CD3εδ胞外区结构(PDB 1XMW), CD3εγ胞外区结构(PDB 1SY6), ζζ 跨膜区结构(PDB 2HAC)以及CD3ε胞内区结构(PDB 2K4F)。 TCR-CD3 complex is composed of four dimeric modules (TCRαβ/TCRγδ, CD3εδ, CD3εγ and ζζ) assembled mainly through charge-charge interactions within transmembrane regions. TCR assembly model was generated from reported TCR subunit structures: LC13 αβTCR extracellular domain struc￾ture (PDB 1MI5), CD3εδ extracellular domain structure (PDB 1XMW), CD3εγ extracellular domain structure (PDB 1SY6), ζζ transmembrane domain structure (PDB 2HAC) and CD3ε cytoplasmic tail structure (PDB 2K4F). 图1 T细胞抗原受体的组装 Fig.1 Assembly of TCR-CD3 complex