958 特约综述 力是Thr与Tyr之间的氢键作用以及两个Asp之间的CDRl与CDR2主要结合相对保守的MHC分子,CDR 氢键作用(2)两个Asp之间通过氢键作用成为一个则主要结合多变的抗原多肽。这种结合模式可以很 整体,在它们中间还检测到了微弱的水信号,暗示着好地保证TCR特异地结合MHC分子,并能识别多变 水分子可能在《的两个Asp与TCRa链上的一个Lys的抗原 作用时起到中介的作用。这种假说需要通过解析 那TCR为什么会有MHC特异性呢?从蛋白质 亚基与TCRa的三聚体或者CD3亚基与TCR的三聚相互作用的角度上看, TCR-MHO之间并没有很好的 体结构才能真正验证。目前还缺少有关三聚体结构结构互补性,因此亲和力也不高。但是这种结合 信息,但是 James Chou实验室最新报道的NKG2C-肯定是特异性的,而且承载了重要的生理功能。虽 DAP12DAP12三聚体结构能让我们推测TCR中跨然也有文献报道在没有MHC、MHCI、CD4以及 膜区相互作用的模式。与TCR一样,NKG2C也是一CD8的情况下,TCR能识别非MHC分子。但这可 类活化型的免疫受体,通过其跨膜区的Lys与信号转能是因为在没有MHC的情况下,具有多变CDR3区 导亚基DAP12同源二聚体中的两个Asp相互作用进的TCR能够随机识别许多其他蛋白质。既然TCR有 行组装。NKG2CDAP2DAP12三聚体的结构表明MHC特异性,那这种特异性是TCR与生俱来的,还 在DAP1的Asp残基后+4位的Thr残基对DAP12与是TCR一开始没有MHC特异性,而是在胸腺中通过 NKG2C的组装至关重要。作者提出NKG2C上的Lys阴阳选择筛选出MHC特异性的TCR?目前的实验 与DAP2上的两个Asp以及两个Th形成了一个电子数据支持第一种可能性,即TCR的MHC特异性是先 云网络,由此来稳定不对称的正负电荷结合。有趣天性的。在TCR的β链上已发现了几个重要的位点 的是,DxxT模式在CD3e以及CD36上也存在,CD3yY46、Y48及E54,它们在多种 TCR-MHO结合中都起 含的是EXS模式。所以这种亲水残基电子云网络模着重要的作用。而且将它们分别突变成Aa的话, 式可能也适用于TCR的组装。实验表明,将CD3链会严重影响T细胞的发育,导致胸腺中的CD4单阳 上的Thr或Ser突变都将严重影响CD3亚基与TCR亚性和CD8单阳性细胞数量大大减少。既然TCR上 基的组装。 可能存在着与MHC结合的“通用”位点,那么MHC上 目前,最新的TCR结构研究还只停留在三聚体是否也存在着这些位点?MHC基因是人类基因组 水平。我们期待在不远的将来,生物化学与生物物中最复杂的基因之一。目前已发现了>800个MHCI 理技术上的突破能够让我们能真正解析整个TCR复等位基因,以及>600个MHCI等位基因。虽然这些 合物的三维结构,这将能使我们真正了解TCR的抗等位基因之间的序列差异非常大,但是它们还是在 原应答过程。 某些位点上有一定保守性,而且这些位点位于TCR 的结合区上。另外从结合模式上看,①BTCR结合 6T细胞抗原受体对抗原的识别 MHC的位置比较固定,基本是对角线的结合模式。 aFTER主要识别MHC所递呈的多肽抗原(pept-TCRβ链总是结合在MHC分子u1螺旋上,而TCRa链 ide-MHC,pMHC)。多肽抗原千差万别,而TCR也通总是结合在MHCI分子的2螺旋或MHC分子的β1 过基因重排产生多种多样的TCR来特异性地识别螺旋。以上这些证据都支持TCR具有先天性MH 这些抗原。MHC分子在其顶部形成一个抗原结合特异性这一观点。同时这些证据还暗示,TCR中的 腔,两周由两个α螺旋来构成边框(MHC中的a1及V基因可能与MHC存在着共进化,在TCR上含有识 α2螺旋,MHCI中αl及β螺旋),底部由多个β折叠构别MHC的“密码”。同一个TCR上可能同时存在多套 成。这样的抗原递呈腔可以结合各种各样的抗原多“密码”来识别不同的MHC分子阿,另外同一MHC分 肽。βTCR对pMHC的识别涉及到两种结合:TCR子上递呈的不同多肽也会对TCR使用哪套“密码”起 与MHC分子的结合以及TCR与多肽抗原的结合。到重要影响32。总而言之,TCR与MHC的总体结 TCR上的结合面来自6个区域:TCRα、β链上各自的合模式是固定的,但是具体结合于哪个特定的位点 CDRl、CDR2以及CDR3( complementarity- determining取决于TCR、MHC以及抗原多肽的序列,并遵循结 region)。CDRl与CDR2由TCR上的V区编码,序列相合能量最小化原则到。 对保守;而CDR3由重组的v(D)J编码,具有超变性。 对个体来说,他/她只表达特定的MHC等位基958 · 特约综述 · 力是Thr与Tyr之间的氢键作用以及两个Asp之间的 氢键作用; (2) 两个Asp之间通过氢键作用成为一个 整体, 在它们中间还检测到了微弱的水信号, 暗示着 水分子可能在ζζ的两个Asp与TCRα链上的一个Lys 作用时起到中介的作用。这种假说需要通过解析ζζ 亚基与TCRα的三聚体或者CD3亚基与TCR的三聚 体结构才能真正验证。目前还缺少有关三聚体结构 信息, 但是James Chou实验室[43]最新报道的NKG2C￾DAP12/DAP12三聚体结构能让我们推测TCR中跨 膜区相互作用的模式。与TCR一样, NKG2C也是一 类活化型的免疫受体, 通过其跨膜区的Lys与信号转 导亚基DAP12同源二聚体中的两个Asp相互作用进 行组装。NKG2C-DAP12/DAP12三聚体的结构表明 在DAP12的Asp残基后+4位的Thr残基对DAP12与 NKG2C的组装至关重要。作者提出NKG2C上的Lys 与DAP12上的两个Asp以及两个Thr形成了一个电子 云网络, 由此来稳定不对称的正负电荷结合。有趣 的是, DxxxT模式在CD3ε以及CD3δ上也存在, CD3γ 含的是ExxS模式。所以这种亲水残基电子云网络模 式可能也适用于TCR的组装。实验表明, 将CD3链 上的Thr或Ser突变都将严重影响CD3亚基与TCR亚 基的组装。 目前, 最新的TCR结构研究还只停留在三聚体 水平。我们期待在不远的将来, 生物化学与生物物 理技术上的突破能够让我们能真正解析整个TCR复 合物的三维结构, 这将能使我们真正了解TCR的抗 原应答过程。 6 T细胞抗原受体对抗原的识别 αβTCR主要识别MHC所递呈的多肽抗原(pept￾ide-MHC, pMHC)。多肽抗原千差万别, 而TCR也通 过基因重排产生多种多样的TCR来特异性地识别 这些抗原。MHC分子在其顶部形成一个抗原结合 腔, 两周由两个α螺旋来构成边框(MHCI中的α1及 α2螺旋, MHCII中α1及β1螺旋), 底部由多个β折叠构 成。这样的抗原递呈腔可以结合各种各样的抗原多 肽。αβTCR对pMHC的识别涉及到两种结合: TCR 与MHC分子的结合以及TCR与多肽抗原的结合。 TCR上的结合面来自6个区域: TCR α、β链上各自的 CDR1、CDR2以及CDR3 (complementarity-determining region)。CDR1与CDR2由TCR上的V区编码, 序列相 对保守; 而CDR3由重组的V(D)J编码, 具有超变性。 CDR1与CDR2主要结合相对保守的MHC分子, CDR3 则主要结合多变的抗原多肽。这种结合模式可以很 好地保证TCR特异地结合MHC分子, 并能识别多变 的抗原[44]。 那TCR为什么会有MHC特异性呢？从蛋白质 相互作用的角度上看, TCR-MHC之间并没有很好的 结构互补性, 因此亲和力也不高[45]。但是这种结合 肯定是特异性的, 而且承载了重要的生理功能。虽 然也有文献报道在没有MHCI、MHCII、CD4以及 CD8的情况下, TCR能识别非MHC分子[46]。但这可 能是因为在没有MHC的情况下, 具有多变CDR3区 的TCR能够随机识别许多其他蛋白质。既然TCR有 MHC特异性, 那这种特异性是TCR与生俱来的, 还 是TCR一开始没有MHC特异性, 而是在胸腺中通过 阴阳选择筛选出MHC特异性的TCR？目前的实验 数据支持第一种可能性, 即TCR的MHC特异性是先 天性的。在TCR的β链上已发现了几个重要的位点 Y46、Y48及E54, 它们在多种TCR-MHC结合中都起 着重要的作用[47-49]。而且将它们分别突变成Ala的话, 会严重影响T细胞的发育, 导致胸腺中的CD4单阳 性和CD8单阳性细胞数量大大减少[48]。既然TCR上 可能存在着与MHC结合的“通用”位点, 那么MHC上 是否也存在着这些位点？ MHC基因是人类基因组 中最复杂的基因之一。目前已发现了>800个MHCI 等位基因, 以及>600个MHCII等位基因。虽然这些 等位基因之间的序列差异非常大, 但是它们还是在 某些位点上有一定保守性, 而且这些位点位于TCR 的结合区上[44]。另外从结合模式上看, αβTCR结合 MHC的位置比较固定, 基本是对角线的结合模式。 TCRβ链总是结合在MHC分子α1螺旋上, 而TCRα链 总是结合在MHCI分子的α2螺旋或MHCII分子的β1 螺旋。以上这些证据都支持TCR具有先天性MHC 特异性这一观点。同时这些证据还暗示, TCR中的 V基因可能与MHC存在着共进化, 在TCR上含有识 别MHC的“密码”。同一个TCR上可能同时存在多套 “密码”来识别不同的MHC分子[50], 另外同一MHC分 子上递呈的不同多肽也会对TCR使用哪套“密码”起 到重要影响[51-52]。总而言之, TCR与MHC的总体结 合模式是固定的, 但是具体结合于哪个特定的位点 取决于TCR、MHC以及抗原多肽的序列, 并遵循结 合能量最小化原则[53]。 对个体来说, 他/她只表达特定的MHC等位基