药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica2017,52(1):71-79 to the corresponding target. An alteration of amino acid residues in mutational targets leads to the change in conformation of the target protein, and an accurate structure of drug is necessary for binding to the mutant species and avoiding off-targeting effect. For the tailoring of clinical treatment to the individual patient design and development of various new molecular entities are critical for treatment choice according to the molecular features of biological markers of patients. This article provides some examples and methods of drug design and Key words: precision medicine; drug design; proof of concept; microscopic structure; binding kinetics 1引言 染色体基因变异,“量体裁衣”研制出的。细胞和分 医药科技的发展不断提出新的治疗策略和概念,子生物学研究发现染色体22号与9号的相互易位 近年来出现的精准医学( precision medicine)的概念,导致22号染色体变短,称作费城短染色体,它携带 其核心是通过基因组和蛋白质组学等技术,对于大有Bcr-Abl癌基因,表达的Bcr-Abl融合蛋白,含有功 样本人群与特定疾病类型从分子水平进行分析与鉴能高度激活的酪氨酸激酶,导致细胞内信号转导的 定、验证与应用,从而精确寻找到疾病的原因和治疗失控,引起慢性粒细胞白血病(CML)的发生。CML 的靶标,最终实现对于疾病和特定患者进行个体化具有Abl激酶高表达的遗传特征,作为分子靶标,诺 的精细和准确的治疗。 华成功研制口服治疗CML的药物伊马替尼(1 精准医学与药物密切相关,药物是疾病治疗的 imatinib),经概念验证和临床研究,成为首个治疗 手段和物质保障,在精准医学的框架下体现在两个CML的有效药物,也因此开创了分子靶向药物治疗 方面:一是针对特定的靶标或机制进行新药研发,提的新领域 供安全有效特异和经济的药物;二是临床应用,根据 伊马替尼是通过基于结构的药物设计(SBDD) 患者疾病类型和病情进行个体化的准确治疗。创制安与药物化学构效关系(SAR)而实现结构优化的,研 全有效乃至特效的药物是实现精确治疗的前提与保制过程漫长而曲折,本文不拟作全面介绍,只从晶体 障;按精准原则治疗的结果以及发现的线索或问题结构和结合特征对设计的关键问题加以说明。图la 又反馈于深化新药研究,二者相互依存和促进。 和b分别是伊马替尼与Abl激酶的结合特征和疏水结 笔者不拟使用“精准药学”一语,盖因见仁见合的内环境。其结合要点概述如下:①苯环A的6 智。就新药研发而言,在精准的目标下所涵盖的大都位甲基(又称作旗甲基,fag- methyl)设计的重要性: 是熟知的内容:靶标的发现与确证;靶标与适应证的甲基处于NH-的邻位,邻位基团的阻转效应逼迫嘧 关联(概念验证),先导物的发现与优化,临床前研究啶连同吡啶环发生一定角度的扭转,定向地采取了 的药效、药代和不良反应与临床试验的关联;药品设稳定的构象,将吡啶环“送到”酶的Tyr253残基处, 计、产业化和药物经济学的精益化等等,通过全价值发生ππ结合作用;②连接苯环A与嘧啶环的-NH- 链的实施与监管,提供给精准治疗以安全有效药物。作为氢键给体与酶的重要残基Thr315的侧链羟基 本文拟从药物分子设计的一角,特别是从成功药物与(接受体)形成氢键,Th315是催化中心的门户氨基 靶标结合的微观特征,讨论研发中的一些细节问题。酸,守护和维持催化过程。由于羟基与伊马替尼的 2基于基因差异—伊马替尼的研制 -NH-形成氢键,Thr315失去了门户守卫的作用;③A 治疗慢性粒细胞白血病药物的伊马替尼是基于环4位的连接基-NHCO-将B环及其连接的片段引 Leu354 CH3 I 图1伊马替尼分子(黑色)与Abl激酶的结合特征(a)、与Abl疏水结合示意图(b)· 72 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2017, 52 (1): 71 −79 to the corresponding target. An alteration of amino acid residues in mutational targets leads to the change in conformation of the target protein, and an accurate structure of drug is necessary for binding to the mutant species and avoiding off-targeting effect. For the tailoring of clinical treatment to the individual patient design and development of various new molecular entities are critical for treatment choice according to the molecular features of biological markers of patients. This article provides some examples and methods of drug design and development in the new period. Key words: precision medicine; drug design; proof of concept; microscopic structure; binding kinetics 1 引言 医药科技的发展不断提出新的治疗策略和概念, 近年来出现的精准医学 (precision medicine) 的概念, 其核心是通过基因组和蛋白质组学等技术, 对于大 样本人群与特定疾病类型从分子水平进行分析与鉴 定、验证与应用, 从而精确寻找到疾病的原因和治疗 的靶标, 最终实现对于疾病和特定患者进行个体化 的精细和准确的治疗。 精准医学与药物密切相关, 药物是疾病治疗的 手段和物质保障, 在精准医学的框架下体现在两个 方面: 一是针对特定的靶标或机制进行新药研发, 提 供安全有效特异和经济的药物; 二是临床应用, 根据 患者疾病类型和病情进行个体化的准确治疗。创制安 全有效乃至特效的药物是实现精确治疗的前提与保 障; 按精准原则治疗的结果以及发现的线索或问题 又反馈于深化新药研究, 二者相互依存和促进。 笔者不拟使用“精准药学”一语, 盖因见仁见 智。就新药研发而言, 在精准的目标下所涵盖的大都 是熟知的内容: 靶标的发现与确证; 靶标与适应证的 关联 (概念验证); 先导物的发现与优化; 临床前研究 的药效、药代和不良反应与临床试验的关联; 药品设 计、产业化和药物经济学的精益化等等, 通过全价值 链的实施与监管, 提供给精准治疗以安全有效药物。 本文拟从药物分子设计的一角, 特别是从成功药物与 靶标结合的微观特征, 讨论研发中的一些细节问题。 2 基于基因差异——伊马替尼的研制 治疗慢性粒细胞白血病药物的伊马替尼是基于 染色体基因变异, “量体裁衣”研制出的。细胞和分 子生物学研究发现染色体 22 号与 9 号的相互易位, 导致 22 号染色体变短, 称作费城短染色体, 它携带 有 Bcr-Abl 癌基因, 表达的 Bcr-Abl 融合蛋白, 含有功 能高度激活的酪氨酸激酶, 导致细胞内信号转导的 失控, 引起慢性粒细胞白血病 (CML) 的发生。CML 具有 Abl 激酶高表达的遗传特征, 作为分子靶标, 诺 华成功研制口服治疗 CML 的药物伊马替尼 (1, imatinib), 经概念验证和临床研究, 成为首个治疗 CML 的有效药物, 也因此开创了分子靶向药物治疗 的新领域。 伊马替尼是通过基于结构的药物设计 (SBDD) 与药物化学构效关系 (SAR) 而实现结构优化的, 研 制过程漫长而曲折, 本文不拟作全面介绍, 只从晶体 结构和结合特征对设计的关键问题加以说明。图 1a 和 b 分别是伊马替尼与 Abl 激酶的结合特征和疏水结 合的内环境。其结合要点概述如下: ① 苯环 A 的 6 位甲基 (又称作旗甲基, flag-methyl) 设计的重要性: 甲基处于 -NH- 的邻位, 邻位基团的阻转效应逼迫嘧 啶连同吡啶环发生一定角度的扭转, 定向地采取了 稳定的构象, 将吡啶环“送到”酶的 Tyr253 残基处, 发生 π-π 结合作用; ② 连接苯环 A 与嘧啶环的-NH- 作为氢键给体与酶的重要残基 Thr315 的侧链羟基 (接受体) 形成氢键, Thr315 是催化中心的门户氨基 酸, 守护和维持催化过程。由于羟基与伊马替尼的 -NH-形成氢键, Thr315 失去了门户守卫的作用; ③ A 环 4 位的连接基-NH-CO-将 B 环及其连接的片段引 图 1 伊马替尼分子 (黑色) 与 Abl 激酶的结合特征 (a)、与 Abl 疏水结合示意图 (b)