9103药物引湿性试验指导原则 国公 中国药典2015年版 求进行研究,也可参考ICH的文件Q3A(新原料药中的杂产物,研制部门在药物质量研究资料和药物质量标准起草说 质)和Q3B(新制剂中的杂质)进行研究,并对杂质和降解产明中应写明理由 物进行安全性评价。新药研制部门对在合成、纯化和贮存中 在采用现代色谱技术对杂质进行分离分析的情况下,对 实际存在的杂质和潜在的杂质,应采用有效的分离分析方法特定杂质中的已知杂质和毒性杂质,应使用杂质对照品进行 进行检测。对于表观含量在0.1%及其以上的杂质以及表观定位;如无法获得该对照品时,可用相对保留值进行定位; 含量在0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质,予特定杂质中的未知杂质可用相对保留值进行定位。杂质含量 以定性或确证其结构。对在稳定性试验中出现的降解产物,可按照薄层色谱法(通则0502)和高效液相色谱法(通则 也应按上述要求进行研究。新药质量标准中的杂质检查项目0512)测定 应包括经研究和稳定性考察检出的,并在批量生产中出现 对于立体异构体杂质的检测广泛采用手性色谱法和高 的杂质和降解产物,并包括相应的限度。结构已知和未知效毛细管电泳法等。手性高效液相色谱法,包括手性固定 的这类杂质属于特定杂质。除降解产物和毒性杂质外,在相法和手性流动相添加剂法(直接法)、手性试剂衍生化法 原料中已控制的杂质,在制剂中一般不再控制。原料药和(间接法),其中手性固定相法由于其一般不需衍生化、定 制剂中的无机杂质,应根据其生产工艺、起始原料情况确量分析准确性高、操作简便等特点,在手性药物的杂质检 定检查项目,但对于毒性无机杂质,应在质量标准中规定测中应用较多,缺点是每种固定相的适用对象有限制,需 其检查项。 根据药物的结构特征选择合适的手性柱。对于立体异构体 在仿制药品的研制和生产中,如发现其杂质模式与其原杂质检查方法的验证,立体专属性(选择性)和手性转化是 始开发药品不同或与已有法定质量标准规定不同,需增加新实验考察的重点;通常立体异构体杂质的出峰顺序在前 的杂质检查项目的,应按上述方法进行研究,申报新的质量而母体药物在后,有利于两者的分离和提高检测灵敏度。 标准或对原质量标准进行修订,并报有关药品监督管理部门另外,由于手性色谱法不能直接反映手性药物的光学活 审批。 性,需要与旋光度或比旋度测定相互补充,以有效控制手 共存的异构体和抗生素多组分一般不作为杂质检查项性药物的质f 目,作为共存物质,必要时,在质量标准中规定其比例,以 由于色谱法杂质限度检查受色谱参数设置值的影响 保证生产用的原料药与申报注册时的一致性。但当共存物质大,有关操作注意事项应在起草说明中写明,必要时,可在 为毒性杂质时,该物质就不再认为是共存物质。在单一对映质量标准中予以规定 体药物中,可能共存的其他对映体应作为杂质检查,并设比 杂质限度的制订应考虑如下因素:杂质及含一定限量杂 旋度项目;对消旋体药物的质量标准,必要时可以设旋光度质的药品的毒理学研究结果;给药途径;每日剂量;给药人 检查项目 群;杂质药理学可能的研究结果;原料药的来源;治疗周 残留溶剂,应根据生产工艺中所用有机溶剂及其残留情期;在保证安全有效的前提下,药品生产企业对生产高质量 况,确定检查项目。可参考本药典关于残留溶剂的要求,或药品所需成本和消费者对药品价格的承受力 参考ICH文件Q3C(残留溶剂指导原则)。对残留的毒性溶 药品质量标准对毒性杂质和毒性残留有机溶剂应严格规 剂,应规定其检查项目 定限度。残留有机溶剂的限度制订可参考本药典和ICH的 3.杂质检查分析方法和杂质的限度 有关文本。 杂质检查分析方法应专属、灵敏。杂质检查应尽量采用 现代分离分析手段,主成分与杂质和降解产物均能分开,其 9103药物引湿性试验指导原则 检测限应满足限度检查的要求,对于需作定量检查的杂质, 方法的定量限应满足相应的要求。 药物的引湿性是指在一定温度及湿度条件下该物质吸收 杂质检查分析方法的建立可按本药典的要求作方法验水分能力或程度的特性。供试品为符合药品质量标准的固体 证。在研究时,应采用几种不同的分离分析方法或不同测试原料药,试验结果可作为选择适宜的药品包装和贮存条件的 条件以便比对结果,选择较佳的方法作为质量标准的检查方参考。 法。杂质检查分析方法的建立,应考虑普遍适用性,所用的 具体试验方法如下: 仪器和试验材料应容易获得。对于特殊试验材料,应在质量 1.取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm,高为 标准中写明。在杂质分析的研究阶段,可用可能存在的杂15mm),于试验前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器 质、强制降解产物,分别或加入主成分中,配制供试溶液进(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)或人工气候箱(设定温 行色谱分析,调整色谱条件,建立适用性要求,保证方法专度为25℃±1℃,相对湿度为80%±2%)内,精密称定重量 属、灵敏。 杂质研究中,应进行杂质的分离纯化制备或合成制备, 2.取供试品适量,平铺于上述称量瓶中,供试品厚度 以供进行安全性和质量研究。对确实无法获得的杂质和降解 般约为1mm,精密称定重量(m2)。 378·9 1 0 3 药 物 引 湿 性 试 验指导原则 中国药典 2 0 1 5 年版 求 研 究 ， 参 考 IC H 的 文 件 Q 3A( 新 原 药中.的杂 质 ）和 Q3B(新 制 剂 中 的杂质 ）进 行 研 究 ，并对杂质 和降解产 物进 行安 全性 评 价。新 药 研 制部 门 对在 合成、纯化和贮存中 实 存在 的杂质 和潜在 的杂质 ，应采用有效的分离分析方法 进 行检 测。对 于 观 量 在 0 .1 %及 其以上的杂质以及 观 量 在 0 .1 % 以 下的具 强 烈生 物作用 的杂质或毒 性杂质 ， 以定 性或 证 其结构。对 在 稳 定 性 试 验 中 出 现 的 降 解 产 物 ， 应按 上 述要 求进 行研 究。新药质量标准中的杂质检查项目 应 括 经 研 究 和 稳 定 性 考 察 检 出 的 ，并 在 量 生 产 中 出 现 的 杂质 和 降 解 产 物 ，并 括 相 应 的 限 度 。结 构已 知 和未 知 的 这 类 杂 质 于 特 定 杂 质 。除 降 解 产 物 和 毒 性 杂 质 外 ，在 中 已 控 制 的 杂 质 ，在 制 剂 中 一 般 不 再 控 制 。 药 和 制 剂 中 的 无 机 杂 质 ，应 根 据 其 生 产 艺 、起 始 情 况 定 检 査 项 目 ，但 对 于 毒 性 无 机 杂 质 ，应 在 质 量 标 准 中 规 定 其 检 查 项 。 在 制 药 品 的 研 制 和 生 产 中 ，如发现其杂质模式与其原 始 开发药品不同或与已有 法 定 质 量 标 准规定不同，需增加新 的杂质 检 査项目 的 ，应按 上 述方 法进 行研 究 ， 新的质量 标 准或对原 质 量 标 准进 行修 ，并 有关药品监督管理部门 审 批 。 存 的 构 体 和 抗 生 素 多 组 分 一 般 不 作 杂 质 检 查 项 目，作 存物 质 ，必 要 时 ，在质 量 标 准 中规定 其比例，以 证生 产 用 的 原 药 与 注 时的一致性。但当 存物质 为 毒 性杂质时， 物 质就不再 是 存物 质。在单一对 体 药 物 中 ，可 能 共存的其他对 应作 杂质检 査 ，并设比 旋度项目；对消旋体 药 物 的 质 量 标 准 ，必要时 以设旋光度 检査项目。 残 留 溶 剂 ，应根据生产 艺中所用有 溶剂及其残留情 况 ， 定 检 查项目。 参考本 药典关于 残 留 溶 剂 的 要 求 ，或 参 考 IC H 文 件 Q3C( 残 留 溶 剂 指 导 原 则 ）。对残 留 的 毒 性 溶 剂 ，应 规定 其 检 查项目。 3. 杂质检査分析方法和杂质的限度 杂质 检 查 分 析 方 法应 、灵 敏 。杂质检查应尽量采用 现代分 离 分 析手 ，主 成分 与杂质 和降解产 物均 分开，其 检 测 限应 限 度 检 查 的 要 求 ，对 于 需 作 定 量 检 查 的 杂 质 ， 方 法 的 定 量 限应 相应的要 求。 杂 质 检 查 分 析 方 法 的 建 立 按 本 药 典 的 要 求 作 方 法 验 证 。在 研 究 时，应采用 种不同的分离分析方法或不同测试 条件以便比对结 ，选择较佳的方法作为质量标准的检查方 法 。杂质检 查 分 析 方 法 的建 立，应考 虑普遍适用 性 ，所用的 和试验材 应 易 获 得 。对于 特殊试验 材 ，应在质量 标 准 中 。在 杂 质 分 析 的 研 究 阶 ， 用 可 能 存 在 的 杂 质 、强制降解产 物 ，分别或加 人主 成分 中 ，配制供试溶液 色 谱 分 析 ，调整色 谱 条 件 ，建 立适用 性 要 求 ， 证方法 、灵敏： 杂 质 究 中 ，应 进 行 杂 质 的 分 离 纯 化 制 或 成 制 ， 以供进行安全性和质量研究。对 实无法获得的杂质和降解 • 378 • 产 物 ，研制部门在药物质量研究资 和药物质量标准起草说 中应 理由。 在采用现代色谱技术对杂质进行分离分析的情况下，对 特 定杂质 中 的已知杂质 和 毒 性杂质 ，应 用杂质对照品进行 定 位 ；如 无 法获 得 对照品时， 用 相 对 留 值 进 行 定 位 ； 特 定杂质 中 的未知杂质 用相对 留值进行定位。杂质 量 按 照 薄 层 色 谱 法 （通 则 0502)和 高 效 液 相 色 谱 法 （通则 0512)测 定 。 对 于 立 构 杂质 的 检 测广 泛采 用手 性 色 谱 法 和高 效 毛 细 管 泳 法 等 。手 性 高 效 液 相 色 谱 法 ， 括手性固定 相 法 和 手 性 流 动 相 加 剂 法 （直 接 法 ）、手性试剂 衍 生 化 法 ( 间 接法 ），其 中 手 性 固 定 相 法 由 于 其 一 般 不 需 衍 生 化 、定 量 分 析 准 性 高 、 作 简 等 特 点 ，在手性 药 物 的杂质 检 测 中 应 用 较 多 ， 点 是 每 种 固 定 相 的 适 用 对 象 有 限 制 ，需 根 据 药 物 的 结 构 特 征 选 择 适 的 手 性 柱 D 对于立 构 杂质 检 查 方 法 的 验 证 ，立 性 （选 择 性 ）和手性转化是 实 验 考 察 的 重 点 ；通 常 立 构 杂 质 的 出 峰 顺 序 在 ， 而 母 体 药 物 在 后 ，有 利 于 者 的 分 离 和 提 高 检 测 灵 敏 度 。 另 外 ，由 于 手 性 色 谱 法 不 直 接 反 手 性 药 物 的 光 学 活 性 ，需 要 与 旋 光 度 或 比 旋 度 测 定 相 互 补 ，以有 效控 制手 性 药 物 的 质 量 。 由于 色 谱 法杂质 限 度 检 查 受色 谱参 数 设 置值 的影 响 较 ，有关 作注意事项 应在起草说 明中 ，必 要 时， 在 质 量 标 准 中 以 规定。 杂质 限 度 的 制 应考 虑如下因 素：杂质及 一定限量杂 质 的 药 品 的 毒理学 研 究结 ；给药 径；每 剂 量；给药人 群 ；杂 质 药 理 学 可 能 的 研 究 结 ； 药 的 源 ；治疗周 期 ；在 证安 全有 效 的 提 下，药品生产企业对生产髙质量 药 品 所需成本和消费者对药品价格的承受力。 药品质量标准对毒性杂质和毒性残留有 溶剂应严格规 定 限 度。残 留 有 溶 剂 的 限 度 制 参 考 本 药 典 和 IC H 的 有关文本。 9 1 0 3 药物引湿性试验指导原则 药物的引湿性是指在一定温度及湿度条件下 物质吸收 水分 力或程度 的 特 性。供试品为符合药品质量标准的固 药 ，试验结 作 选择适宜的药品 装和贮存条件的 参 考 。 . 试验 方 法 如下 ： 1 .取 干 的 具 塞 玻 璃 称 量 外 径 为 50mm，髙 1 5 m m ),于 试 验 一 天 置 于 适 宜 的 25DC ± 1 °C 恒 温干 (下部放置氯化铵或硫 酸铵 和 溶 液 ）或 人 气 候 箱 （设定温 度 为 25°C±1°C，相 对 湿 度 为 80%士2 % )内，精密称定重量 {m i )。 2 . 取 供 试品适量 ，平 铺 于 上 述 称 量 中 ，供 试品 度 一 般 约 lm m ，精 密称定 重 量 （m2) 。 歌渝公 l郁蓄ouryao · com