JournalofPracticalOncologyvoL.34No.12019www.syzlzz.com 疗基础上加用奥沙利铂联合氟尿嘧啶HPEC(试验0.120)。与既往的研究类和6.0个月(P 切除但残留病灶≤1mm的患者,随机分配为全身化二线治疗的PFS为5.5个月 3),与一线 FOLFOX 组)或单纯全身化疗(对照组)两组。研究结果发联合贝伐珠单抗治疗比较,三药联合贝伐珠单抗治 现,加用 HIPEC的试验组与对照组比较,中位无复疗带来更高的缓解率(61%ts50%,P=0.005),更 发生存期( median reccurrence free survival,mRFS,长的PFS(12.0个月ts9.8个月,HR=0.73,P< 13.1个月ts11.1个月,P=0.486)和mO(41.7个0.01),同时也与更高严重不良反应发生率(腹泻、 月s41.2个月,P=0.995)均未获得明显延长。但粒细胞缺乏和粒细胞缺乏性发热)相关 从亚组分析上来看,PCI评分11~15分的亚组可以 该项研究试图从二线治疗的选择来解决 从 HIPEC治疗中获益,试验组和对照组之间的 mOS FOlFOXIRI三药联合方案在一线进展后二线选择的 分别为41.6个月和32.9个月(P=0.0209)。由于问题,但试验设计中进展后空窗期的设计以及与 HPEC涉及外科医师的手术技能等多项混杂因素, TRIBE试验同样的高毒性让该方案在临床实践中存 因而并不能从该项研究的结果来彻底否定HPEC在诸多问题。目前,三药联合方案仍需谨慎选择适 在腹膜转移结直肠癌中的价值。与之前的研究类用人群的治疗模式。 似,该项研究也说明对于腹膜转移程度较轻的患者,2.3一线维持治疗进展——抗表皮生长因子受体 HIPEC价值更大,因此未来的研究可能需要寻找更( epidermal growth factor receptor,EGFR)单抗维 好的预测模型来判断HPEC在何种腹膜转移结直持治疗最佳模式 肠癌治疗中疗效更佳。 初始一线治疗采用两药化疗联合抗EGFR治疗 2.2一线治疗进展——姑息一线治疗三药化疗对的患者在获得疾病稳定( stable disease,SD)以上疗 比两药化疗远期预后差异 效时如何进行维持治疗尚缺乏循证医学证据指导。 既往研究结果显示,姑息一线 FOLFOⅪIRI方案2018年ASCO发布的Ⅴ salentino研究对抗EGFR单 (伊立替康+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)联抗维持治疗的最佳模式进行探索,研究比较在 合贝伐珠单抗较 FOLFIRI方案(伊立替康+亚叶酸 FOLFOX方案联合帕尼单抗8个周期的基础上5- 钙+氟尿嘧啶)联合贝伐珠单抗可以有效提高 PFS FU/CF联合帕尼单抗维持治疗(A组)和单用帕尼 12.2个月s9.7个月,P=0.003)和客观缓解率单抗维持治疗(B组)间的差异。研究结果发现, ( objective response rate,ORR);65%ts53%,P=两组的mPFS分别为13.0个月和10.2个月(P 0.006),但同时也意味着高毒性和后期药物选择的0.011),18个月随访后两组10个月PFS率分别为 困境。2018年欧洲肿瘤内科学会( Europear59.9%和49.0%(P=0.009)。从该项研究结果来 Society of Medical Oncology,ESMO)公布三药治疗对看,5FU/CF联合帕尼单抗的维持治疗可能可以带 比两药治疗的TRBE2研究的初步结果。该项来更多生存获益。 研究分析一线 FOLFOX方案联合贝伐珠单抗诱导 并且,在后续的ESMO会议中,该项研究综合分 治疗后5-FU联合贝伐珠单抗维持治疗进展后二线析抗EGFR治疗耐药的生物标志物( PRESSING 使用 FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗治疗后5-和U联 Panel)如HR2/MET扩增和ALK/ROS/ NTRKS/ 合贝伐珠单抗维持治疗的模式(A组)和 FOLFOXIRI RET融合。NGS检测发现,HER2/P3 K/PTEN 方案联合贝伐珠单抗诱导治疗后5-U联合贝伐珠RAS突变以及PCR检测的微卫星不稳定( microsat- 单抗维持治疗进展后二线再次使用 FOLFOXIRI方 ellite instability,MsI)状态对维持治疗的影响,同时 案联合贝伐珠单抗治疗后5-U联合贝伐珠单抗维结合左右半结肠建立预测模型。该预测模型将左半 持治疗的模式(B组)之间的差异,主要研究终点为结肠原发且 PRESSING Pane未发现耐药突变的患 两线治疗的综合第二无进展生存期( the second pro-者设定为预测敏感患者,而右半结肠原发或PRES gression free survival,PFS2)。试验规定,在一线治疗 ING Panel发现耐药突变的患者设定为预测耐药患 进展后,需间隔>3个月的治疗空窗期。研究结果者。最终分析结果发现,预测敏感患者与预测耐药 达到主要研究终点,A组和B组的PFS2分别为患者比较,mPFS分别为13.2个月和8.1个月(P< 16.2个月和18.9个月(P<0.01),其中两组一线治0.01),而左半结肠原发癌和右半结肠原发癌患者 疗的PFS分别为9.9个月和12.0个月(P<0.01),的mPS分别为11.2个月和74个月(P=0.002),切除但残留病灶≤１ｍｍ的患者，随机分配为全身化 疗基础上加用奥沙利铂联合氟尿嘧啶 ＨＩＰＥＣ（试验 组）或单纯全身化疗（对照组）两组。研究结果发 现，加用 ＨＩＰＥＣ的试验组与对照组比较，中位无复 发生存期（ｍｅｄｉａｎｒｅｃｃｕｒｒｅｎｃｅｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ｍＲＦＳ， １３．１个月 ｖｓ１１．１个月，Ｐ＝０．４８６）和 ｍＯＳ（４１．７个 月 ｖｓ４１．２个月，Ｐ＝０．９９５）均未获得明显延长。但 从亚组分析上来看，ＰＣＩ评分 １１～１５分的亚组可以 从 ＨＩＰＥＣ治疗中获益，试验组和对照组之间的 ｍＯＳ 分别为 ４１．６个月和 ３２．９个月（Ｐ＝０．０２０９）。由于 ＨＩＰＥＣ涉及外科医师的手术技能等多项混杂因素， 因而并不能从该项研究的结果来彻底否定 ＨＩＰＥＣ 在腹膜转移结直肠癌中的价值。与之前的研究类 似，该项研究也说明对于腹膜转移程度较轻的患者， ＨＩＰＥＣ价值更大，因此未来的研究可能需要寻找更 好的预测模型来判断 ＨＩＰＥＣ在何种腹膜转移结直 肠癌治疗中疗效更佳。 ２．２ 一线治疗进展———姑息一线治疗三药化疗对 比两药化疗远期预后差异 既往研究结果显示，姑息一线 ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ方案 （伊立替康 ＋奥沙利铂 ＋亚叶酸钙 ＋氟尿嘧啶）联 合贝伐珠单抗较 ＦＯＬＦＩＲＩ方案（伊立替康 ＋亚叶酸 钙 ＋氟尿嘧啶）联合贝伐珠单抗可以有效提高 ＰＦＳ （１２．２个月 ｖｓ９．７个月，Ｐ＝０．００３）和客观缓解率 （ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ，ＯＲＲ）；６５％ ｖｓ５３％，Ｐ＝ ０００６），但同时也意味着高毒性和后期药物选择的 困境［１２１３］ 。２０１８年欧洲肿瘤内科学会 （Ｅｕｒｏｐｅａｎ ＳｏｃｉｅｔｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＥＳＭＯ）公布三药治疗对 比两药治疗的 ＴＲＩＢＥ２研究的初步结果［１４］ 。该项 研究分析一线 ＦＯＬＦＯＸ方案联合贝伐珠单抗诱导 治疗后 ５ＦＵ联合贝伐珠单抗维持治疗进展后二线 使用 ＦＯＬＦＩＲＩ方案联合贝伐珠单抗治疗后 ５ＦＵ联 合贝伐珠单抗维持治疗的模式（Ａ组）和 ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ 方案联合贝伐珠单抗诱导治疗后 ５ＦＵ联合贝伐珠 单抗维持治疗进展后二线再次使用 ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ方 案联合贝伐珠单抗治疗后 ５ＦＵ联合贝伐珠单抗维 持治疗的模式（Ｂ组）之间的差异，主要研究终点为 两线治疗的综合第二无进展生存期（ｔｈｅｓｅｃｏｎｄｐｒｏ ｇｒｅｓｓｉｏｎｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ２）。试验规定，在一线治疗 进展后，需间隔 ＞３个月的治疗空窗期。研究结果 达到主要研究终点，Ａ组和 Ｂ组的 ＰＦＳ２分别为 １６２个月和 １８９个月（Ｐ＜０．０１），其中两组一线治 疗的 ＰＦＳ分别为 ９．９个月和 １２．０个月（Ｐ＜０．０１）， 二线治疗的 ＰＦＳ为 ５．５个月和 ６．０个 月 （Ｐ＝ ０１２０）。与既往的研究类似［１２１３］ ，与一线 ＦＯＬＦＯＸ 联合贝伐珠单抗治疗比较，三药联合贝伐珠单抗治 疗带来更高的缓解率（６１％ ｖｓ５０％，Ｐ＝０．００５），更 长的 ＰＦＳ（１２．０个月 ｖｓ９．８个月，ＨＲ＝０．７３，Ｐ＜ ００１），同时也与更高严重不良反应发生率（腹泻、 粒细胞缺乏和粒细胞缺乏性发热）相关。 该项 研 究 试 图 从 二 线 治 疗 的 选 择 来 解 决 ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ三药联合方案在一线进展后二线选择的 问题，但试验设计中进展后空窗期的设计以及与 ＴＲＩＢＥ试验同样的高毒性让该方案在临床实践中存 在诸多问题。目前，三药联合方案仍需谨慎选择适 用人群的治疗模式。 ２．３ 一线维持治疗进展———抗表皮生长因子受体 （ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）单抗维 持治疗最佳模式 初始一线治疗采用两药化疗联合抗 ＥＧＦＲ治疗 的患者在获得疾病稳定（ｓｔａｂｌｅｄｉｓｅａｓｅ，ＳＤ）以上疗 效时如何进行维持治疗尚缺乏循证医学证据指导。 ２０１８年 ＡＳＣＯ发布的 Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ研究对抗 ＥＧＦＲ单 抗维持治疗的最佳模式进行探索，研究比较在 ＦＯＬＦＯＸ方案联合帕尼单抗 ８个周期的基础上 ５ ＦＵ／ＣＦ联合帕尼单抗维持治疗（Ａ组）和单用帕尼 单抗维持治疗（Ｂ组）间的差异［１５］ 。研究结果发现， 两组的 ｍＰＦＳ分别为 １３．０个月和 １０．２个月（Ｐ＝ ００１１），１８个月随访后两组 １０个月 ＰＦＳ率分别为 ５９．９％和 ４９．０％（Ｐ＝０．００９）。从该项研究结果来 看，５ＦＵ／ＣＦ联合帕尼单抗的维持治疗可能可以带 来更多生存获益。 并且，在后续的 ＥＳＭＯ会议中，该项研究综合分 析抗 ＥＧＦＲ治 疗 耐 药 的 生 物 标 志 物 （ＰＲＥＳＳＩＮＧ Ｐａｎｅｌ）如 ＨＥＲ２／ＭＥＴ扩 增 和 ＡＬＫ／ＲＯＳ／ＮＴＲＫｓ／ ＲＥＴ融合［１６］ 。ＮＧＳ检测发现，ＨＥＲ２／ＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ／ ＲＡＳ突变以及 ＰＣＲ检测的微卫星不稳定（ｍｉｃｒｏｓａｔ ｅｌｌｉｔｅｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ＭＳＩ）状态对维持治疗的影响，同时 结合左右半结肠建立预测模型。该预测模型将左半 结肠原发且 ＰＲＥＳＳＩＮＧＰａｎｅｌ未发现耐药突变的患 者设定为预测敏感患者，而右半结肠原发或 ＰＲＥＳＳ ＩＮＧＰａｎｅｌ发现耐药突变的患者设定为预测耐药患 者。最终分析结果发现，预测敏感患者与预测耐药 患者比较，ｍＰＦＳ分别为 １３．２个月和 ８．１个月（Ｐ＜ ０．０１），而左半结肠原发癌和右半结肠原发癌患者 的 ｍＰＦＳ分别为 １１．２个月和 ７．４个月（Ｐ＝０．００２）， ·２· ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙＶｏｌ．３４ Ｎｏ．１２０１９ ｗｗｗ．ｓｙｚｌｚｚ．ｃｏｍ