实用肿瘤杂志2019年第34卷第1期 专家论坛 2018年结直肠癌治疗研究进展 陈佳琦,董彩霞,袁瑛 (浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科,浙江杭州310009 摘要:2018年美国临床肿瘤学会( American Society of Clinical Oncology,ASCO)及欧洲肿瘤内科学会( European Society of Medical Oncology,ESMO)等国际重大会议公布了多项结直肠癌治疗研究进展。直肠癌新辅助治疗的优劣 有了更有力的证据,一线诱导治疗和维持治疗有了新的佐证,二线治疗上增添了一个新的治疗方案,三线治疗多种 药物齐头并进,PD-1和PD-Ll免疫靶向治疗有了更多探索和发现。本文就2018年国内外有关结直肠癌的局部 疗、靶向治疗、免疫治疗和化疗等方面的最新研究进展作整理报道 关键词:结直肠癌;化疗;靶向治疗;免疫治疗 中图分类号:R735.3文献标志码:A文章编号:1001-1692(2019)0140001406 结直肠癌是目前最常见的消化道肿瘤之一。根现,通过68个月的随访,新辅助放疗联合卡培他滨 据我国最新恶性肿瘤流行病学数据发现,结直肠癌放疗增敏的基础上加用50mg/m2奥沙利铂周疗并 发病率在男性和女性中分别排名第4位及第3位,不能改善主要终点3年DFS率。与之相对应的 死亡率为第5位及第4位,城镇居民发病率更高。一项韩国的研究发现,在新辅助放疗联合氟尿嘧啶 随着近年来结直肠癌治疗水平的进步,其病死率不并根治性手术治疗结束后的yp~Ⅲ期患者术后 断降低。本文对2018年结直肠癌治疗的主要研究辅助化疗中, FOLFOX方案优于5-FUCF方案,6年 进展作一综述,分析相关研究进展对未来临床实践DF可以从56%提高到68%切。 的指导意义。 因此,从上述证据来看,术前新辅助放疗期间使 1可切除结直肠癌治疗进展—局部进展期直肠用标准的 mFOLFOX6方案(奥沙利铂+亚叶酸钙+ 癌的围手术期治疗新证据 氟尿嘧啶)可以改善局部缓解率和pCR率,提高根 目前,局部进展期直肠癌围手术期在新辅助放治切除可能和保肛可能,但并不能改善远期预后 疗联合氟尿嘧啶的基础上是否需要加用奥沙利铂仍同样,术前新辅助放化疗期间加用奥沙利铂周疗的 存在争议23。国内开展的 FOWARC研究发现,术方式也无法改善远期预后。但在同步放化疗及手术 前新辅助放疔期间同步 FOLFOX方案(奥沙利铂+结束后,对于ypⅡ~Ⅲ期患者,辅助治疗期间在氟 亚叶酸钙+氟尿嘧啶)化疗比同步5-FU/CF化疔增尿嘧啶基础上加用奥沙利铂( FOLFOX方案)可以更 加术后pCR率(27.5%ts14.0%)和降期率好改善预后,可以复制在结肠癌治疗中得到的结果。 (564%w37.1%)。但从今年美国临床肿瘤学2转移性结直肠癌治疗进展 会( American Society of Clinical Oncology,ASCO)公2.1外科治疗进展—腹腔热灌注化疗( intraper 布的主要终点无瘤生存期( disease free survival, itoneal hyperthermic perfusion,HPEC)对腹膜转 DFS)和次要终点总生存期( overall survival,os)或移结直肠癌的疗效存疑 局部复发率来看,研究并未取得阳性的主要终 既往研究发现, HIPEC可以改善腹膜转移结直 点。另一项在今年AsCo上公布的德国硏究发肠癌的生存期,但对于腹膜转移区域较多、转移瘤负 荷较大的患者疗效欠佳。但是从随访期长达8 年的远期预后来看,HPEC的疗效尚存在疑问。 收稿日期:2018-12-27 DOI:10.13267/.cnki. svzlzz.2019.01.001 2018年ASCO发布的一项来自法国的研究对比存 基金项目:国家重点研发计划(2017YF908200) 在腹膜转移癌的结直肠癌患者在接受减瘤手术后是 作者简介陈佳琦(1984-),男,浙江舟山人,主治医师,否加用HPEC与远期疗效之间的联系。研究纳 博士,从事结直肠癌的基础和临床研究 人腹膜播散癌指数( peritoneal disseminated cancer 通信作者E-mail:yuanyang9@zju.edu.cn dex,PCI)评分<25、术后达到RO/R1切除或R2
书 收稿日期：２０１８１２２７ ＤＯＩ：１０．１３２６７／ｊ．ｃｎｋｉ．ｓｙｚｌｚｚ．２０１９．０１．００１ 基金项目：国家重点研发计划（２０１７ＹＦＣ０９０８２００） 作者简介：陈佳琦（１９８４），男，浙江舟山人，主治医师， 博士，从事结直肠癌的基础和临床研究． 通信作者 Ｅｍａｉｌ：ｙｕａｎｙｉｎｇ１９９９＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ ·专家论坛· ２０１８年结直肠癌治疗研究进展 陈佳琦，董彩霞，袁 瑛 （浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科，浙江 杭州 ３１０００９） 摘要：２０１８年美国临床肿瘤学会（ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＡＳＣＯ）及欧洲肿瘤内科学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ ＳｏｃｉｅｔｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＥＳＭＯ）等国际重大会议公布了多项结直肠癌治疗研究进展。直肠癌新辅助治疗的优劣 有了更有力的证据，一线诱导治疗和维持治疗有了新的佐证，二线治疗上增添了一个新的治疗方案，三线治疗多种 药物齐头并进，ＰＤ１和 ＰＤＬ１免疫靶向治疗有了更多探索和发现。本文就 ２０１８年国内外有关结直肠癌的局部治 疗、靶向治疗、免疫治疗和化疗等方面的最新研究进展作整理报道。 关键词：结直肠癌；化疗；靶向治疗；免疫治疗 中图分类号：Ｒ７３５．３ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１１６９２（２０１９）０１０００１０６ 结直肠癌是目前最常见的消化道肿瘤之一。根 据我国最新恶性肿瘤流行病学数据发现，结直肠癌 发病率在男性和女性中分别排名第 ４位及第 ３位， 死亡率为第 ５位及第 ４位，城镇居民发病率更高［１］ 。 随着近年来结直肠癌治疗水平的进步，其病死率不 断降低。本文对 ２０１８年结直肠癌治疗的主要研究 进展作一综述，分析相关研究进展对未来临床实践 的指导意义。 １ 可切除结直肠癌治疗进展———局部进展期直肠 癌的围手术期治疗新证据 目前，局部进展期直肠癌围手术期在新辅助放 疗联合氟尿嘧啶的基础上是否需要加用奥沙利铂仍 存在争议［２３］ 。国内开展的 ＦＯＷＡＲＣ研究发现，术 前新辅助放疗期间同步 ＦＯＬＦＯＸ方案（奥沙利铂 ＋ 亚叶酸钙 ＋氟尿嘧啶）化疗比同步 ５ＦＵ／ＣＦ化疗增 加术 后 ｐＣＲ 率 （２７．５％ ｖｓ１４．０％）和 降 期 率 （５６４％ ｖｓ３７．１％）［４］ 。但从今年美国临床肿瘤学 会（ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＡＳＣＯ）公 布的主要终点无瘤生存期 （ｄｉｓｅａｓｅｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ， ＤＦＳ）和次要终点总生存期（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）或 局部复发率来看，研究并未取得阳性的主要终 点［５］ 。另一项在今年 ＡＳＣＯ上公布的德国研究发 现，通过 ６８个月的随访，新辅助放疗联合卡培他滨 放疗增敏的基础上加用 ５０ｍｇ／ｍ２ 奥沙利铂周疗并 不能改善主要终点 ３年 ＤＦＳ率［６］ 。与之相对应的， 一项韩国的研究发现，在新辅助放疗联合氟尿嘧啶 并根治性手术治疗结束后的 ｙｐⅡ ～Ⅲ期患者术后 辅助化疗中，ＦＯＬＦＯＸ方案优于 ５ＦＵ／ＣＦ方案，６年 ＤＦＳ可以从 ５６％提高到 ６８％［７］ 。 因此，从上述证据来看，术前新辅助放疗期间使 用标准的 ｍＦＯＬＦＯＸ６方案（奥沙利铂 ＋亚叶酸钙 ＋ 氟尿嘧啶）可以改善局部缓解率和 ｐＣＲ率，提高根 治切除可能和保肛可能，但并不能改善远期预后。 同样，术前新辅助放化疗期间加用奥沙利铂周疗的 方式也无法改善远期预后。但在同步放化疗及手术 结束后，对于 ｙｐⅡ ～Ⅲ期患者，辅助治疗期间在氟 尿嘧啶基础上加用奥沙利铂（ＦＯＬＦＯＸ方案）可以更 好改善预后，可以复制在结肠癌治疗中得到的结果。 ２ 转移性结直肠癌治疗进展 ２．１ 外科治疗进展———腹腔热灌注化疗（ｉｎｔｒａｐｅｒ ｉｔｏｎｅａｌｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉｃｐｅｒｆｕｓｉｏｎ，ＨＩＰＥＣ）对腹膜转 移结直肠癌的疗效存疑 既往研究发现，ＨＩＰＥＣ可以改善腹膜转移结直 肠癌的生存期，但对于腹膜转移区域较多、转移瘤负 荷较大的患者疗效欠佳［８９］ 。但是从随访期长达 ８ 年的远期预后来看，ＨＩＰＥＣ的疗效尚存在疑问［１０］ 。 ２０１８年 ＡＳＣＯ发布的一项来自法国的研究对比存 在腹膜转移癌的结直肠癌患者在接受减瘤手术后是 否加用 ＨＩＰＥＣ与远期疗效之间的联系［１１］ 。研究纳 入腹膜播散癌指数（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄｃａｎｃｅｒ ｉｎｄｅｘ，ＰＣＩ）评分 ＜２５、术后达到 Ｒ０／Ｒ１切除或 Ｒ２ 实用肿瘤杂志 ２０１９年 第 ３４卷 第 １期 ｗｗｗ．ｓｙｚｌｚｚ．ｃｏｍ ·１·
JournalofPracticalOncologyvoL.34No.12019www.syzlzz.com 疗基础上加用奥沙利铂联合氟尿嘧啶HPEC(试验0.120)。与既往的研究类和6.0个月(P 切除但残留病灶≤1mm的患者,随机分配为全身化二线治疗的PFS为5.5个月 3),与一线 FOLFOX 组)或单纯全身化疗(对照组)两组。研究结果发联合贝伐珠单抗治疗比较,三药联合贝伐珠单抗治 现,加用 HIPEC的试验组与对照组比较,中位无复疗带来更高的缓解率(61%ts50%,P=0.005),更 发生存期( median reccurrence free survival,mRFS,长的PFS(12.0个月ts9.8个月,HR=0.73,P3个月的治疗空窗期。研究结果者。最终分析结果发现,预测敏感患者与预测耐药 达到主要研究终点,A组和B组的PFS2分别为患者比较,mPFS分别为13.2个月和8.1个月(P< 16.2个月和18.9个月(P<0.01),其中两组一线治0.01),而左半结肠原发癌和右半结肠原发癌患者 疗的PFS分别为9.9个月和12.0个月(P<0.01),的mPS分别为11.2个月和74个月(P=0.002)
切除但残留病灶≤１ｍｍ的患者，随机分配为全身化 疗基础上加用奥沙利铂联合氟尿嘧啶 ＨＩＰＥＣ（试验 组）或单纯全身化疗（对照组）两组。研究结果发 现，加用 ＨＩＰＥＣ的试验组与对照组比较，中位无复 发生存期（ｍｅｄｉａｎｒｅｃｃｕｒｒｅｎｃｅｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ｍＲＦＳ， １３．１个月 ｖｓ１１．１个月，Ｐ＝０．４８６）和 ｍＯＳ（４１．７个 月 ｖｓ４１．２个月，Ｐ＝０．９９５）均未获得明显延长。但 从亚组分析上来看，ＰＣＩ评分 １１～１５分的亚组可以 从 ＨＩＰＥＣ治疗中获益，试验组和对照组之间的 ｍＯＳ 分别为 ４１．６个月和 ３２．９个月（Ｐ＝０．０２０９）。由于 ＨＩＰＥＣ涉及外科医师的手术技能等多项混杂因素， 因而并不能从该项研究的结果来彻底否定 ＨＩＰＥＣ 在腹膜转移结直肠癌中的价值。与之前的研究类 似，该项研究也说明对于腹膜转移程度较轻的患者， ＨＩＰＥＣ价值更大，因此未来的研究可能需要寻找更 好的预测模型来判断 ＨＩＰＥＣ在何种腹膜转移结直 肠癌治疗中疗效更佳。 ２．２ 一线治疗进展———姑息一线治疗三药化疗对 比两药化疗远期预后差异 既往研究结果显示，姑息一线 ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ方案 （伊立替康 ＋奥沙利铂 ＋亚叶酸钙 ＋氟尿嘧啶）联 合贝伐珠单抗较 ＦＯＬＦＩＲＩ方案（伊立替康 ＋亚叶酸 钙 ＋氟尿嘧啶）联合贝伐珠单抗可以有效提高 ＰＦＳ （１２．２个月 ｖｓ９．７个月，Ｐ＝０．００３）和客观缓解率 （ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ，ＯＲＲ）；６５％ ｖｓ５３％，Ｐ＝ ０００６），但同时也意味着高毒性和后期药物选择的 困境［１２１３］ 。２０１８年欧洲肿瘤内科学会 （Ｅｕｒｏｐｅａｎ ＳｏｃｉｅｔｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＥＳＭＯ）公布三药治疗对 比两药治疗的 ＴＲＩＢＥ２研究的初步结果［１４］ 。该项 研究分析一线 ＦＯＬＦＯＸ方案联合贝伐珠单抗诱导 治疗后 ５ＦＵ联合贝伐珠单抗维持治疗进展后二线 使用 ＦＯＬＦＩＲＩ方案联合贝伐珠单抗治疗后 ５ＦＵ联 合贝伐珠单抗维持治疗的模式（Ａ组）和 ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ 方案联合贝伐珠单抗诱导治疗后 ５ＦＵ联合贝伐珠 单抗维持治疗进展后二线再次使用 ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ方 案联合贝伐珠单抗治疗后 ５ＦＵ联合贝伐珠单抗维 持治疗的模式（Ｂ组）之间的差异，主要研究终点为 两线治疗的综合第二无进展生存期（ｔｈｅｓｅｃｏｎｄｐｒｏ ｇｒｅｓｓｉｏｎｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ２）。试验规定，在一线治疗 进展后，需间隔 ＞３个月的治疗空窗期。研究结果 达到主要研究终点，Ａ组和 Ｂ组的 ＰＦＳ２分别为 １６２个月和 １８９个月（Ｐ＜０．０１），其中两组一线治 疗的 ＰＦＳ分别为 ９．９个月和 １２．０个月（Ｐ＜０．０１）， 二线治疗的 ＰＦＳ为 ５．５个月和 ６．０个 月 （Ｐ＝ ０１２０）。与既往的研究类似［１２１３］ ，与一线 ＦＯＬＦＯＸ 联合贝伐珠单抗治疗比较，三药联合贝伐珠单抗治 疗带来更高的缓解率（６１％ ｖｓ５０％，Ｐ＝０．００５），更 长的 ＰＦＳ（１２．０个月 ｖｓ９．８个月，ＨＲ＝０．７３，Ｐ＜ ００１），同时也与更高严重不良反应发生率（腹泻、 粒细胞缺乏和粒细胞缺乏性发热）相关。 该项 研 究 试 图 从 二 线 治 疗 的 选 择 来 解 决 ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ三药联合方案在一线进展后二线选择的 问题，但试验设计中进展后空窗期的设计以及与 ＴＲＩＢＥ试验同样的高毒性让该方案在临床实践中存 在诸多问题。目前，三药联合方案仍需谨慎选择适 用人群的治疗模式。 ２．３ 一线维持治疗进展———抗表皮生长因子受体 （ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）单抗维 持治疗最佳模式 初始一线治疗采用两药化疗联合抗 ＥＧＦＲ治疗 的患者在获得疾病稳定（ｓｔａｂｌｅｄｉｓｅａｓｅ，ＳＤ）以上疗 效时如何进行维持治疗尚缺乏循证医学证据指导。 ２０１８年 ＡＳＣＯ发布的 Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ研究对抗 ＥＧＦＲ单 抗维持治疗的最佳模式进行探索，研究比较在 ＦＯＬＦＯＸ方案联合帕尼单抗 ８个周期的基础上 ５ ＦＵ／ＣＦ联合帕尼单抗维持治疗（Ａ组）和单用帕尼 单抗维持治疗（Ｂ组）间的差异［１５］ 。研究结果发现， 两组的 ｍＰＦＳ分别为 １３．０个月和 １０．２个月（Ｐ＝ ００１１），１８个月随访后两组 １０个月 ＰＦＳ率分别为 ５９．９％和 ４９．０％（Ｐ＝０．００９）。从该项研究结果来 看，５ＦＵ／ＣＦ联合帕尼单抗的维持治疗可能可以带 来更多生存获益。 并且，在后续的 ＥＳＭＯ会议中，该项研究综合分 析抗 ＥＧＦＲ治 疗 耐 药 的 生 物 标 志 物 （ＰＲＥＳＳＩＮＧ Ｐａｎｅｌ）如 ＨＥＲ２／ＭＥＴ扩 增 和 ＡＬＫ／ＲＯＳ／ＮＴＲＫｓ／ ＲＥＴ融合［１６］ 。ＮＧＳ检测发现，ＨＥＲ２／ＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ／ ＲＡＳ突变以及 ＰＣＲ检测的微卫星不稳定（ｍｉｃｒｏｓａｔ ｅｌｌｉｔｅｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ＭＳＩ）状态对维持治疗的影响，同时 结合左右半结肠建立预测模型。该预测模型将左半 结肠原发且 ＰＲＥＳＳＩＮＧＰａｎｅｌ未发现耐药突变的患 者设定为预测敏感患者，而右半结肠原发或 ＰＲＥＳＳ ＩＮＧＰａｎｅｌ发现耐药突变的患者设定为预测耐药患 者。最终分析结果发现，预测敏感患者与预测耐药 患者比较，ｍＰＦＳ分别为 １３．２个月和 ８．１个月（Ｐ＜ ０．０１），而左半结肠原发癌和右半结肠原发癌患者 的 ｍＰＦＳ分别为 １１．２个月和 ７．４个月（Ｐ＝０．００２）， ·２· ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙＶｏｌ．３４ Ｎｏ．１２０１９ ｗｗｗ．ｓｙｚｌｚｚ．ｃｏｍ
实用肿瘤杂志2019年第34卷第1期 PRESSING Panel未发现耐药突变与发现耐药突变粒细胞缺乏等不良反应,国内外指南都将伊立替康 患者的mPFS分别为12.1个月和7.7个月(P=联合卡培他滨的方案排除在标准治疗之外19 0.002)。从结果来看,综合考虑原发灶部位和耐药 AXEPT研究的成功改变了这个既定的结论,因此, 突变的预测模型能更好地筛选从抗EGFR治疗中获2018版中国临床肿瘤学会( Chinese Sσ ciety of Clini- 益的人群。 cal Oncology,CSCO)指南删除了不推荐伊立替康和 从预测模型来分析维持治疗的模式,维持治疗卡培他滨联合的建议 A组的预测敏感患者与预测耐药患者的mPFS分别2.5三线治疗进展——一多个三线口服治疗药物选择 为14.2个月和9.9个月,而维持治疗B组的预测敏 2018年6月,针对国产新药呋喹替尼的 感患者和预测耐药患者的mPFS分别为12.4个月 FRESCO研究结果发表于JAMA杂志。该项Ⅲ期 和77个月。因此,无论是预测敏感患者还是预测临床研究针对经奥沙利铂联合5-FU和伊立替康联 耐药患者,5-FU/CF联合帕尼单抗维持治疗均能带合5-FU治疗失败后的三线晚期结直肠癌患者,2 来更大获益,是抗EGFR单抗维持治疗的优选模式。随机分组到呋喹替尼治疗组和安慰剂组,以OS为 值得注意的是,该项研究使用的抗EGFR单抗主要研究终点,次要终点包括PFS、OR、疾病控制 为帕尼单抗,相应的治疗模式是否能复制到西妥昔率( disease control rate,CR)以及安全性。最终研 单抗维持治疗中,仍是个未知数。 究达到主要终点,治疗组与安慰剂组主要终点OS 2.4二线治疗进展——伊立替康联合卡培他滨方分别为9.30个月和6.57个月(P<0.01),次要终 案获得突破 点PFS分别为3.71个月和1.84个月(P<0.01) 2018年3月,由徐瑞华教授牵头、中日韩三国其他次要终点ORR为4.7%和0%(P=0.012) 肿瘤学家联合发起的多中心临床试验 AXEPT研究DCR为62.2%和12.3%(P<0.01)。从安全性上 结果正式在 Lancet oncology杂志上发表。来看,呋喹替尼容易引起的不良反应包括高血压手 AXEP研究是一项对比伊立替康联合卡培他滨的足皮肤反应、蛋白尿和声音嘶哑,治疗组因不良反应 MmXELIRI方案和标准 FOLFIRI方案联合或不联合贝引起的治疗停止占15.1%,剂量中断占35.3%,药 伐珠单抗治疗奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物治疗失物减量占24.1%,总体的安全性较佳。该项硏究结 败后的晚期结直肠癌的非劣效性Ⅲ期研究。研究采果证实,呋喹替尼在三线治疗中安全有效,后续该药 用的 mXELIRI方案为:伊立替康200mg/m2d+卡物于2018年11月24日正式在中国上市。 培他滨1600mg/m2d1~14,每3周重复。研究对 对比之前国内开展并已发表研究结果的针对三 每例患者进行尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶编码线晩期结査肠癌治疗药物的Ⅲ期临床试验,针对瑞 基因( uridine diphosphate glucuronosyltransferase co-戈非尼的 CONCUR研究也达到主要研究终点Os, ding gene,UGTA1)的检测,对于UGTA1的28位治疗组与安慰剂组的OS分别为8.8个月和6.3个 点和6位点纯合突变或杂合突变的患者,两组的伊月(P=0.00016)(21。而另一项针对TAS102的 立替康剂量均减量至150mg/m2。研究结果达到主TERA研究也同样达到主要研究终点,治疗组与安 要终点OS, mXELIRI方案对照标准 FOLFIRI方案慰剂组的OS分别为7.8个月和7.1个月(P OS分别为16.8个月和15.4个月(非劣效性P<0.035)21 0.01),次要终点PFS为8.4个月和7.2个月,同样 目前,瑞戈非尼也已经在中国上市,而TAS-102 达到非劣效的结果。从安全性上来看, mXELIRI方尚在审批流程中。目前,尚未有该3种药物在国内 案并未带来不良反应的显著增加,3~4级的不良反的头对头比较研究,因此,无法评价三种药物在三线 应率低于 FOLFIRI方案(54%72%)。 AXEPT研治疗中的优劣。而在日本,已有一项瑞戈非尼对照 究证实, mXELIR方案无论从疗效还是安全性上都TAS-102的头对头研究— REGOTAS研究{。该 不劣于 FOLFIRI方案,是奥沙利铂联合方案治疗失研究结果发现,使用瑞戈非尼与TAS-102患者的OS 败后可以选择的晚期二线治疗。由于既往伊立替康比较,差异无统计学意义(7.9个月7.4个月,P 联合卡培他滨对比标准 FOLFIRI方案的 BICC-C研0.69);亚组分析发现,<65岁的患者接受瑞戈非尼 究以及 EORTC40015研究都未得到非劣效性的结的治疗获益更佳,而≥65岁的患者接受TAS-102的 果,并且伊立替康联合卡培他滨都显著增加腹泻及治疗获益更佳
ＰＲＥＳＳＩＮＧＰａｎｅｌ未发现耐药突变与发现耐药突变 患者的 ｍＰＦＳ分别为 １２．１个月和 ７．７个月（Ｐ＝ ０００２）。从结果来看，综合考虑原发灶部位和耐药 突变的预测模型能更好地筛选从抗 ＥＧＦＲ治疗中获 益的人群。 从预测模型来分析维持治疗的模式，维持治疗 Ａ组的预测敏感患者与预测耐药患者的 ｍＰＦＳ分别 为 １４．２个月和 ９．９个月，而维持治疗 Ｂ组的预测敏 感患者和预测耐药患者的 ｍＰＦＳ分别为 １２．４个月 和 ７．７个月。因此，无论是预测敏感患者还是预测 耐药患者，５ＦＵ／ＣＦ联合帕尼单抗维持治疗均能带 来更大获益，是抗 ＥＧＦＲ单抗维持治疗的优选模式。 值得注意的是，该项研究使用的抗 ＥＧＦＲ单抗 为帕尼单抗，相应的治疗模式是否能复制到西妥昔 单抗维持治疗中，仍是个未知数。 ２．４ 二线治疗进展———伊立替康联合卡培他滨方 案获得突破 ２０１８年 ３月，由徐瑞华教授牵头、中日韩三国 肿瘤学家联合发起的多中心临床试验 ＡＸＥＰＴ研究 结 果 正 式 在 ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌｏｇｙ杂 志 上 发 表［１７］ 。 ＡＸＥＰＴ研究是一项对比伊立替康联合卡培他滨的 ｍＸＥＬＩＲＩ方案和标准 ＦＯＬＦＩＲＩ方案联合或不联合贝 伐珠单抗治疗奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物治疗失 败后的晚期结直肠癌的非劣效性Ⅲ期研究。研究采 用的 ｍＸＥＬＩＲＩ方案为：伊立替康 ２００ｍｇ／ｍ２ｄ１＋卡 培他滨 １６００ｍｇ／ｍ２ ｄ１～１４，每 ３周重复。研究对 每例患者进行尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶编码 基因（ｕｒｉｄｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｃｏ ｄｉｎｇｇｅｎｅ，ＵＧＴ１Ａ１）的检测，对于 ＵＧＴ１Ａ１的 ２８位 点和 ６位点纯合突变或杂合突变的患者，两组的伊 立替康剂量均减量至 １５０ｍｇ／ｍ２ 。研究结果达到主 要终点 ＯＳ，ｍＸＥＬＩＲＩ方案对照标准 ＦＯＬＦＩＲＩ方案 ＯＳ分别为 １６．８个月和 １５．４个月（非劣效性 Ｐ＜ ００１），次要终点 ＰＦＳ为 ８．４个月和 ７．２个月，同样 达到非劣效的结果。从安全性上来看，ｍＸＥＬＩＲＩ方 案并未带来不良反应的显著增加，３～４级的不良反 应率低于 ＦＯＬＦＩＲＩ方案（５４％ ｖｓ７２％）。ＡＸＥＰＴ研 究证实，ｍＸＥＬＩＲＩ方案无论从疗效还是安全性上都 不劣于 ＦＯＬＦＩＲＩ方案，是奥沙利铂联合方案治疗失 败后可以选择的晚期二线治疗。由于既往伊立替康 联合卡培他滨对比标准 ＦＯＬＦＩＲＩ方案的 ＢＩＣＣＣ研 究以及 ＥＯＲＴＣ４００１５研究都未得到非劣效性的结 果，并且伊立替康联合卡培他滨都显著增加腹泻及 粒细胞缺乏等不良反应，国内外指南都将伊立替康 联合卡培他滨的方案排除在标准治疗之外［１８１９］ 。 ＡＸＥＰＴ研究的成功改变了这个既定的结论，因此， ２０１８版中国临床肿瘤学会（ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉ ｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＣＳＣＯ）指南删除了不推荐伊立替康和 卡培他滨联合的建议。 ２．５ 三线治疗进展———多个三线口服治疗药物选择 ２０１８年 ６月，针 对 国 产 新 药 呋 喹 替 尼 的 ＦＲＥＳＣＯ研究结果发表于 ＪＡＭＡ杂志［２０］ 。该项Ⅲ期 临床研究针对经奥沙利铂联合 ５ＦＵ和伊立替康联 合 ５ＦＵ治疗失败后的三线晚期结直肠癌患者，２∶１ 随机分组到呋喹替尼治疗组和安慰剂组，以 ＯＳ为 主要研究终点，次要终点包括 ＰＦＳ、ＯＲＲ、疾病控制 率（ｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌｒａｔｅ，ＤＣＲ）以及安全性。最终研 究达到主要终点，治疗组与安慰剂组主要终点 ＯＳ 分别为 ９．３０个月和 ６．５７个月（Ｐ＜０．０１），次要终 点 ＰＦＳ分别为 ３．７１个月和 １．８４个月（Ｐ＜０．０１）， 其他次要终点 ＯＲＲ为 ４．７％和 ０％（Ｐ＝０．０１２）， ＤＣＲ为 ６２．２％ 和 １２．３％（Ｐ＜０．０１）。从安全性上 来看，呋喹替尼容易引起的不良反应包括高血压、手 足皮肤反应、蛋白尿和声音嘶哑，治疗组因不良反应 引起的治疗停止占 １５．１％，剂量中断占 ３５．３％，药 物减量占 ２４．１％，总体的安全性较佳。该项研究结 果证实，呋喹替尼在三线治疗中安全有效，后续该药 物于 ２０１８年 １１月 ２４日正式在中国上市。 对比之前国内开展并已发表研究结果的针对三 线晚期结直肠癌治疗药物的Ⅲ期临床试验，针对瑞 戈非尼的 ＣＯＮＣＵＲ研究也达到主要研究终点 ＯＳ， 治疗组与安慰剂组的 ＯＳ分别为 ８．８个月和 ６．３个 月（Ｐ＝０．０００１６）［２１］ 。而另一项针对 ＴＡＳ１０２的 ＴＥＲＲＡ研究也同样达到主要研究终点，治疗组与安 慰剂组的 ＯＳ分别为 ７．８个月和 ７．１个月（Ｐ＝ ００３５）［２２］ 。 目前，瑞戈非尼也已经在中国上市，而 ＴＡＳ１０２ 尚在审批流程中。目前，尚未有该 ３种药物在国内 的头对头比较研究，因此，无法评价三种药物在三线 治疗中的优劣。而在日本，已有一项瑞戈非尼对照 ＴＡＳ１０２的头对头研究———ＲＥＧＯＴＡＳ研究［２３］ 。该 研究结果发现，使用瑞戈非尼与 ＴＡＳ１０２患者的 ＯＳ 比较，差异无统计学意义（７．９个月 ｖｓ７．４个月，Ｐ＝ ０．６９）；亚组分析发现，＜６５岁的患者接受瑞戈非尼 的治疗获益更佳，而≥６５岁的患者接受 ＴＡＳ１０２的 治疗获益更佳。 实用肿瘤杂志 ２０１９年 第 ３４卷 第 １期 ｗｗｗ．ｓｙｚｌｚｚ．ｃｏｍ ·３·
JournalofPracticalOncologyvoL.34No.12019www.syzlzz.com 3免疫检查点抑制剂治疗进展 的活性癌细胞85%。 胞抗原4( cytotoxic t lymphocyte antigen4, 因此,综合目前的研究结果来看,纳武单抗联合 CTLA4)抑制剂治疗错配修复基因缺陷( mismatch伊匹木单抗的治疗方式在dMMR/MSIH患者中, repair gene defection,dMMR)/高度微卫星不稳定无论是可手术患者的新辅助治疗,还是晚期患者的 ( microsatellite instability high,MSI-H)结直肠癌 线治疗或多线治疗,都显示出明显的治疗优势,是 持续进行的 Check Mate142研究于2017年公布未来治疗的优选 多线治疗失败后的dMMR/MSI-H晚期结直肠癌患3.2细胞程序性死亡蛋白配体1( programmed cell 者接受纳武单抗治疗的研究结果。其主要研究 death protein ligand1,PDL1)单抗联合MEK抑 终点ORR可以达到31.1%,达到客观缓解的患者制剂治疗MSI状态未明的晚期结直肠癌 有34.8%持续缓解时间>12个月。 2016年ASCO会中公布MEK抑制剂考比替尼 2018年ASCO会议中, Check Mate142研究公布( cobimetinib)联合抗PD-LI单抗阿特珠单抗( atezol 新的研究数据,包括PD1抑制剂纳武单抗(niv- izumab)治疗晚期结直肠癌的研究结果{。研究显 plumb)联合CTLA4抑制剂伊匹木单抗( ipilimum-示,在MSI状态未明的结直肠癌患者中,其ORR可 ab)治疗多线治疗失败后的dMMR/MSIH晚期结直以达到17%,DCR可以达到39%。这一结果提示 肠癌患者的数据31。研究发现,78%的患者肿瘤出MEK抑制剂联合抗PDL1单抗治疗MS状态未明 现退缩,客观缓解率达55%,并且1年PFS率为特别是微卫星稳定( microsatellite stable,MSS)患者 71%,1年OS率为85%。会议同时公布该研究中的潜在价值。因此,针对MSS的经奥沙利铂、伊立 的纳武单抗单药治疗多线治疗失败后的dMMR替康联合氟尿嘧啶类药物治疗失败后的结直肠癌患 MSI-H晚期结直肠癌患者的数据,其中60%的患者者,研究设计考比替尼联合阿特珠单抗三线治疗的 出现肿瘤退缩,客观缓解率达到3%,1年PS率为 IMBLAZE370研究刘。研究将患者按2:1:1分配到 44%,1年0S率为72%3。从初步研究结果来看,考比替尼联合阿特珠单抗组、阿特珠单抗单药加量 纳武单抗联合伊匹木单抗可能是多线治疗失败后的组和瑞戈非尼治疗组,研究的主要终点为试验组的 dMMR/MSIH晚期结直肠癌的优选方案 OS优于对照组瑞戈非尼治疗组。最终,三组1年 与之同时, Check Mate142研究的另外一个治疗OS率分别为38.5%、27.2%和36.6%,最终研究结 队列——纳武单抗联合伊匹木单抗一线治疗果并未达到主要研究终点OS,考比替尼联合阿特珠 dMMR/MSIH晚期结直肠癌的研究结果于在2018单抗三线治疗并不优于瑞戈非尼。 年的ESMO会议上公布。研究数据显示,一线治3.3PDL1单抗维持治疗进展 疗的ORR为60%,疾病控制率为84%,其中有7% 另一项生物标志物驱动维持治疗的 MODUL研 的患者达到完全缓解( complete remission,CR)。1究也公布其中BRAF野生型队列维持治疗的结 年PFS率为77%,1年OS率为83%。从该研究结果ω。研究纳入的患者接受 FOLFOX联合贝伐珠 果来看,高客观缓解率使纳武单抗联合伊匹木单抗单抗诱导治疗16周,或接受 FOLFOX联合贝伐珠单 成为 dMMR/MSI-H晚期结直肠癌转化治疗的优选抗诱导治疗12周后再进行5FU/CF联合贝伐珠单 方案。 抗治疗4周,治疗结束后疗效为CR、部分缓解(pa 此外,纳武单抗联合伊匹木单抗应用于可手术 tial remission,PR)和SD的患者进入维持治疗研究。 结肠癌患者新辅助治疗的NCHE研究也报道初步其中BRAF野生型队列接受氟尿嘧啶联合贝伐珠单 研究的结果。研究设计患者在术前接受纳武单抗再加上阿特珠单抗的三药维持治疗或氟尿嘧啶联 抗联合伊匹木单抗新辅助治疗,在≤6周内接受手合贝伐珠单抗的标准维持治疗,主要研究终点为 术治疗,主要终点为安全性和可行性,次要终点为有PFS。研究结果显示,三药维持治疗组和两药维持 效性以及相关生物标志物如肿瘤突变负荷( tumor治疗组的PFS分别为7.20个月和7.39个月(P lutation burden,TMB)、干扰素基因特性及T细胞浸0.727)。因此,研究并未达到主要终点,加用阿特 润等与反应率之间的相关性。初步公布的7例dM-珠单抗并不能带来维持治疗的额外获益。 MR患者在新辅助治疗后均达到术后病理检查残留 从上述研究结果来看,目前非MSI- H/ dMMR的
３ 免疫检查点抑制剂治疗进展 ３．１ 细胞程序性死亡蛋白 １（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌ ｄｅａｔｈｐｒｏｔｅｉｎ１，ＰＤ１）抑制剂联合细胞毒 Ｔ淋巴细 胞 抗 原４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ４， ＣＴＬＡ４）抑制剂治疗错配修复基因缺陷（ｍｉｓｍａｔｃｈ ｒｅｐａｉｒｇｅｎｅｄｅｆｅｃｔｉｏｎ，ｄＭＭＲ）／高度微卫星不稳定 （ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙｈｉｇｈ，ＭＳＩＨ）结直肠癌 持续进行的 ＣｈｅｃｋＭａｔｅ１４２研究于２０１７年公布 多线治疗失败后的 ｄＭＭＲ／ＭＳＩＨ晚期结直肠癌患 者接受纳武单抗治疗的研究结果［２４］ 。其主要研究 终点 ＯＲＲ可以达到 ３１．１％，达到客观缓解的患者 有 ３４８％持续缓解时间 ＞１２个月。 ２０１８年 ＡＳＣＯ会议中，ＣｈｅｃｋＭａｔｅ１４２研究公布 新的研究数据，包括 ＰＤ１抑制剂纳武单抗 （ｎｉｖ ｏｌｕｍａｂ）联合 ＣＴＬＡ４抑制剂伊匹木单抗（ｉｐｉｌｉｍｕｍ ａｂ）治疗多线治疗失败后的 ｄＭＭＲ／ＭＳＩＨ晚期结直 肠癌患者的数据［２５］ 。研究发现，７８％的患者肿瘤出 现退缩，客观缓解率达 ５５％，并且 １年 ＰＦＳ率为 ７１％，１年 ＯＳ率为 ８５％。会议同时公布该研究中 的纳武单抗单药治疗多线治疗失败后的 ｄＭＭＲ／ ＭＳＩＨ晚期结直肠癌患者的数据，其中 ６０％的患者 出现肿瘤退缩，客观缓解率达到 ３３％，１年 ＰＦＳ率为 ４４％，１年 ＯＳ率为 ７２％［２６］ 。从初步研究结果来看， 纳武单抗联合伊匹木单抗可能是多线治疗失败后的 ｄＭＭＲ／ＭＳＩＨ晚期结直肠癌的优选方案。 与之同时，ＣｈｅｃｋＭａｔｅ１４２研究的另外一个治疗 队列———纳 武 单 抗 联 合 伊 匹 木 单 抗 一 线 治 疗 ｄＭＭＲ／ＭＳＩＨ晚期结直肠癌的研究结果于在 ２０１８ 年的 ＥＳＭＯ会议上公布［２７］ 。研究数据显示，一线治 疗的 ＯＲＲ为 ６０％，疾病控制率为 ８４％，其中有 ７％ 的患者达到完全缓解（ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ＣＲ）。１ 年 ＰＦＳ率为 ７７％，１年 ＯＳ率为 ８３％。从该研究结 果来看，高客观缓解率使纳武单抗联合伊匹木单抗 成为 ｄＭＭＲ／ＭＳＩＨ晚期结直肠癌转化治疗的优选 方案。 此外，纳武单抗联合伊匹木单抗应用于可手术 结肠癌患者新辅助治疗的 ＮＩＣＨＥ研究也报道初步 研究的结果［２８］ 。研究设计患者在术前接受纳武单 抗联合伊匹木单抗新辅助治疗，在≤６周内接受手 术治疗，主要终点为安全性和可行性，次要终点为有 效性以及相关生物标志物如肿瘤突变负荷（ｔｕｍｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｂｕｒｄｅｎ，ＴＭＢ）、干扰素基因特性及 Ｔ细胞浸 润等与反应率之间的相关性。初步公布的 ７例 ｄＭ ＭＲ患者在新辅助治疗后均达到术后病理检查残留 的活性癌细胞 ＜１０％的病理重大缓解，反应率为 １００％，而 ８例 ｐＭＭＲ患者均未出现明显的病理缓 解，肿瘤细胞残留率均 ＞８５％。 因此，综合目前的研究结果来看，纳武单抗联合 伊匹木单抗的治疗方式在 ｄＭＭＲ ／ＭＳＩＨ患者中， 无论是可手术患者的新辅助治疗，还是晚期患者的 一线治疗或多线治疗，都显示出明显的治疗优势，是 未来治疗的优选。 ３．２ 细胞程序性死亡蛋白配体 １（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌ ｄｅａｔｈｐｒｏｔｅｉｎｌｉｇａｎｄ１，ＰＤＬ１）单抗联合 ＭＥＫ抑 制剂治疗 ＭＳＩ状态未明的晚期结直肠癌 ２０１６年 ＡＳＣＯ会中公布 ＭＥＫ抑制剂考比替尼 （ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）联合抗 ＰＤＬ１单抗阿特珠单抗（ａｔｅｚｏｌ ｉｚｕｍａｂ）治疗晚期结直肠癌的研究结果［２９］ 。研究显 示，在 ＭＳＩ状态未明的结直肠癌患者中，其 ＯＲＲ可 以达到 １７％，ＤＣＲ可以达到 ３９％。这一结果提示 ＭＥＫ抑制剂联合抗 ＰＤＬ１单抗治疗 ＭＳＩ状态未明 特别是微卫星稳定（ｍｉｃｒｏｓａｔａｌｌｉｔｅｓｔａｂｌｅ，ＭＳＳ）患者 的潜在价值。因此，针对 ＭＳＳ的经奥沙利铂、伊立 替康联合氟尿嘧啶类药物治疗失败后的结直肠癌患 者，研究设计考比替尼联合阿特珠单抗三线治疗的 ＩＭＢＬＡＺＥ３７０研究［３０］ 。研究将患者按 ２∶１∶１分配到 考比替尼联合阿特珠单抗组、阿特珠单抗单药加量 组和瑞戈非尼治疗组，研究的主要终点为试验组的 ＯＳ优于对照组瑞戈非尼治疗组。最终，三组 １年 ＯＳ率分别为 ３８．５％、２７２％和 ３６．６％，最终研究结 果并未达到主要研究终点 ＯＳ，考比替尼联合阿特珠 单抗三线治疗并不优于瑞戈非尼。 ３．３ ＰＤＬ１单抗维持治疗进展 另一项生物标志物驱动维持治疗的 ＭＯＤＵＬ研 究也公布其中 ＢＲＡＦ野生型队列维持治疗的结 果［３１］ 。研究纳入的患者接受 ＦＯＬＦＯＸ联合贝伐珠 单抗诱导治疗 １６周，或接受 ＦＯＬＦＯＸ联合贝伐珠单 抗诱导治疗 １２周后再进行 ５ＦＵ／ＣＦ联合贝伐珠单 抗治疗 ４周，治疗结束后疗效为 ＣＲ、部分缓解（ｐａｒ ｔｉａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ＰＲ）和 ＳＤ的患者进入维持治疗研究。 其中 ＢＲＡＦ野生型队列接受氟尿嘧啶联合贝伐珠单 抗再加上阿特珠单抗的三药维持治疗或氟尿嘧啶联 合贝伐珠单抗的标准维持治疗，主要研究终点为 ＰＦＳ。研究结果显示，三药维持治疗组和两药维持 治疗组的 ＰＦＳ分别为 ７．２０个月和 ７．３９个月（Ｐ＝ ０．７２７）。因此，研究并未达到主要终点，加用阿特 珠单抗并不能带来维持治疗的额外获益。 从上述研究结果来看，目前非 ＭＳＩＨ／ｄＭＭＲ的 ·４· ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙＶｏｌ．３４ Ｎｏ．１２０１９ ｗｗｗ．ｓｙｚｌｚｚ．ｃｏｍ
实用肿瘤杂志2019年第34卷第1期www.syzlz.com 结直肠癌患者免疫检查点抑制剂治疗仍未获得 ical Oncology Annual Meeting, 2018: Abs 3502 突破。 [6 Schomoll H], Haustermans K, Price T, et al. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy w 2018年结直肠癌治疗有诸多进展。在局部晚 capecitabine oxaplatin us. capecitabine alone in locally advanced rectal cancer. Final results of the petacc 6 tri 期直肠癌术前的同步放化疗中加用奧沙利铂明确可 al[c]. Chicago: American Society of Clinical Oncology 以提高局部缓解率,但不改善远期预后,而新辅助放 Annual Meeting, 2018: Abs 3500 化疗及术后辅助化疗中加用奥沙利铂能有效改善预[7] Hong ys, Kim sy,LeJs,etal. Long-term results of the 后。在转移性结直肠癌中, HIPEC治疗腹膜转移患 ADORE trial: Adjuvant oxaliplatin, leucovorin, and 5-flu- 者的模式仍需更好的预测模型来应用于真正有效的 orouracil( FOLFOX ) versus 5-fluorouracil and leucovorin 人群;一线三药化疗的优势和不足也已明晰,高毒性 ( FL) after preoperative chemoradiotherapy and surgery for locally advanced rectal cancer[C]. Chicago: Ameri- 和后续药物选择困境仍是制约三药治疗的瓶颈; can Society of Clinical Oncology Annual Meeting, 2018 线维持治疗中,抗EGFR单抗的维持治疗模式和预 Abs 3501 测模型有新的突破,5FU/CF联合帕尼单抗的模式[8] Verwaal V], van ruth s, de bree e,tal. Randomized tri 为维持治疗带来新的选择;二线治疗中,伊立替康和 al of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chem 卡培他滨联合的 mXELIRI方案成为新的治疗选择; otherapy versus systemic chemotherapy and palliative sur- 三线治疗中,有3种口服治疗药物可以选择。在免 gery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorec tal cancer[J]. J Clin Oncol, 2003, 21(20): 3737 疫检查点抑制剂治疗中,PD-1抑制剂联合CTLA4 3743 抑制剂治疗 dMMR/MSI-H结直肠癌,无论是在新辅[9]黄思淄杨朝纲,姜军,等.腹腔热灌注化疗治疗结 助治疗、晚期一线治疗还是晚期多线治疗中,都显示 直肠癌腹膜转移癌临床疗效的meta分析[J].实用肿 出优势;但对于MSS/MSI状态未知的患者,免疫检 瘤杂志,2018,33(6):524-528 查点抑制剂在多线治疗及维持治疗都未得出阳性的10]ema,Bmns,potH,eta,8 year follow-up of 结果。 eritoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in 参考文献: patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer[ J]. Ann Surg Oncol, 2008, 15(9): 2426 [1 Chen W, Zheng R, Peter D, et al. Cancer statistics in Chi na, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016,66: 115-132. [11] Quenet F, Elias D, Roca L, et al. A UNICANCER phase [2 Aschele C, Cionini L, Lonardi S, et al. Primary tumor re Il trial of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy sponse to preoperative chemoradiation with or without ox HIPEC)for colorectal peritoneal carcinomatosis[C] aliplatin in locally advanced rectal Chicago: American Society of Clinical Oncology Annual ults of the star-o1 randomize Ⅲ trial[J Meeting, 2018: Abs LBA 3503 Clin oncol,201l,29(20):2773-2780 [12] Loupakis F, Cremolini C, Masi G, et al. Initial therapy [3]Rodel C, Graeven U, Fietkau R, et al. Oxaliplatin added with folfoxiri and bevacizumab for metastatic color. to fluorouracil-based preoperative chemoradiotherapy and al cancer[J]. N Engl J Med, 2014, 371(17): 1609 postoperative chemotherapy of locally advanced rectal ancer( the German CAO/ARO/AlO-04 study ) final re- [13 Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI ults of the multicentre, open-label, randomised, phase 3 lus bevacizumab versus FoLFiRI plus bevacizumab as trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(8): 979-989 first-line treatment of patients with metastatic colorectal [4 Deng Y, Chi P, Lan P, et al. Modified FOLFOX6 with or cancer:updated overall survival and molecular subgroup fluorouracil and leucovorin with analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study [J radiation in neoadjuvant treatment of locally advanced ree Lancet Oncol,2015,16(13):1306-1315 al cancer: initial results of the Chinese FOWARC multi. [14 Cremolini C, Antoniotti C, Lonardi S, et al. TRIBE center, open-label, randomized three-arm phase ll trial phase ll, randomized strategy study by GONO in the J]. J Clin Oncol, 2016, 34(27) Ist- and 2nd-line treatment of unresectable metastatic [5 Deng Y, Chi P, Lan P, et al. Modified FOLFOX6 with colorectal (mCRC) patients[C]. Munich: Euro- without radiation in neoadjuvant treatment of locally ad pean Society of Oncology, 2018: Abs LBA20 vanced rectal cancer-final results of the Chinese [15] Pietrantonio F, Morano F, Corallo S, et al. First-line FOWARC study[C]. Chicago: American Society of Clin- FoLFOX plus panitumumab( pan)followed by 5-FU/LV
结直肠癌患者免疫检查点抑制剂治疗仍未获得 突破。 ４ 结 语 ２０１８年结直肠癌治疗有诸多进展。在局部晚 期直肠癌术前的同步放化疗中加用奥沙利铂明确可 以提高局部缓解率，但不改善远期预后，而新辅助放 化疗及术后辅助化疗中加用奥沙利铂能有效改善预 后。在转移性结直肠癌中，ＨＩＰＥＣ治疗腹膜转移患 者的模式仍需更好的预测模型来应用于真正有效的 人群；一线三药化疗的优势和不足也已明晰，高毒性 和后续药物选择困境仍是制约三药治疗的瓶颈；一 线维持治疗中，抗 ＥＧＦＲ单抗的维持治疗模式和预 测模型有新的突破，５ＦＵ／ＣＦ联合帕尼单抗的模式 为维持治疗带来新的选择；二线治疗中，伊立替康和 卡培他滨联合的 ｍＸＥＬＩＲＩ方案成为新的治疗选择； 三线治疗中，有 ３种口服治疗药物可以选择。在免 疫检查点抑制剂治疗中，ＰＤ１抑制剂联合 ＣＴＬＡ４ 抑制剂治疗 ｄＭＭＲ／ＭＳＩＨ结直肠癌，无论是在新辅 助治疗、晚期一线治疗还是晚期多线治疗中，都显示 出优势；但对于 ＭＳＳ／ＭＳＩ状态未知的患者，免疫检 查点抑制剂在多线治疗及维持治疗都未得出阳性的 结果。 参考文献： ［１］ ＣｈｅｎＷ，ＺｈｅｎｇＲ，ＰｅｔｅｒＤ，ｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓｉｎＣｈｉ ｎａ，２０１５［Ｊ］．ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎ，２０１６，６６：１１５－１３２． ［２］ ＡｓｃｈｅｌｅＣ，ＣｉｏｎｉｎｉＬ，ＬｏｎａｒｄｉＳ，ｅｔａｌ．Ｐｒｉｍａｒｙｔｕｍｏｒｒｅ ｓｐｏｎｓｅｔｏｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅｃｈｅｍｏｒａｄｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｏｒｗｉｔｈｏｕｔｏｘ ａｌｉｐｌａｔｉｎｉｎｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ：ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｒｅ ｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅＳＴＡＲ０１ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅⅢ ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｊ ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１１，２９（２０）：２７７３－２７８０． ［３］ ＲｄｅｌＣ，ＧｒａｅｖｅｎＵ，ＦｉｅｔｋａｕＲ，ｅｔａｌ．Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎａｄｄｅｄ ｔｏｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌｂａｓｅｄｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｏｆｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄ ｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ（ｔｈｅＧｅｒｍａｎＣＡＯ／ＡＲＯ／ＡＩＯ０４ｓｔｕｄｙ）：ｆｉｎａｌｒｅ ｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｈａｓｅ３ ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１５，１６（８）：９７９－９８９． ［４］ ＤｅｎｇＹ，ＣｈｉＰ，ＬａｎＰ，ｅｔａｌ．ＭｏｄｉｆｉｅｄＦＯＬＦＯＸ６ｗｉｔｈｏｒ ｗｉｔｈｏｕｔｒａｄｉａｔｉｏｎｖｅｒｓｕｓｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌａｎｄｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎｗｉｔｈ ｒａｄｉａｔｉｏｎｉｎｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｒｅｃ ｔａｌｃａｎｃｅｒ：ｉｎｉｔｉａｌｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＦＯＷＡＲＣｍｕｌｔｉ ｃｅｎｔｅｒ，ｏｐｅｎｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｈｒｅｅａｒｍ ｐｈａｓｅⅢ ｔｒｉａｌ ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１６，３４（２７）：３３００－３３０７． ［５］ ＤｅｎｇＹ，ＣｈｉＰ，ＬａｎＰ，ｅｔａｌ．ＭｏｄｉｆｉｅｄＦＯＬＦＯＸ６ｗｉｔｈｏｒ ｗｉｔｈｏｕｔｒａｄｉａｔｉｏｎｉｎｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｏｃａｌｌｙａｄ ｖａｎｃｅｄ ｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｆｉｎａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ ＦＯＷＡＲＣｓｔｕｄｙ［Ｃ］．Ｃｈｉｃａｇｏ：ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎ ｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ，２０１８：Ａｂｓ３５０２． ［６］ ＳｃｈｏｍｏｌｌＨＪ，ＨａｕｓｔｅｒｍａｎｓＫ，ＰｒｉｃｅＴ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈ ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ＋ｏｘａｐｌａｔｉｎｖｓ．ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅａｌｏｎｅｉｎｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ：ＦｉｎａｌｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅＰＥＴＡＣＣ６ｔｒｉ ａｌ［Ｃ］．Ｃｈｉｃａｇｏ：ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ ＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ，２０１８：Ａｂｓ３５００． ［７］ ＨｏｎｇＹＳ，ＫｉｍＳＹ，ＬｅｅＪＳ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇｔｅｒｍｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅ ＡＤＯＲＥｔｒｉａｌ：Ａｄｊｕｖａｎｔｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ，ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ，ａｎｄ５ｆｌｕ ｏｒｏｕｒａｃｉｌ（ＦＯＬＦＯＸ）ｖｅｒｓｕｓ５ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌａｎｄｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ （ＦＬ）ａｆｔｅｒｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｓｕｒｇｅｒｙ ｆｏｒｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ［Ｃ］．Ｃｈｉｃａｇｏ：Ａｍｅｒｉ ｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ，２０１８： Ａｂｓ３５０１． ［８］ ＶｅｒｗａａｌＶＪ，ｖａｎＲｕｔｈＳ，ｄｅＢｒｅｅＥ，ｅｔａｌ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉ ａｌｏｆｃｙｔｏｒｅｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉｃｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｃｈｅｍ ｏｔｈｅｒａｐｙｖｅｒｓｕｓｓｙｓｔｅｍｉｃｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｐａｌｌｉａｔｉｖｅｓｕｒ ｇｅｒｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｔｏｓｉｓｏｆｃｏｌｏｒｅｃ ｔａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００３，２１（２０）：３７３７－ ３７４３． ［９］ 黄思贜，杨朝纲，姜 军，等．腹腔热灌注化疗治疗结 直肠癌腹膜转移癌临床疗效的 ｍｅｔａ分析［Ｊ］．实用肿 瘤杂志，２０１８，３３（６）：５２４－５２８． ［１０］ ＶｅｒｗａａｌＶＪ，ＢｒｕｉｎＳ，ＢｏｏｔＨ，ｅｔａｌ．８ｙｅａｒｆｏｌｌｏｗｕｐｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌ：ｃｙｔｏｒｅｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉｃｉｎｔｒａｐ ｅｒｉｔｏｎｅａｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｖｅｒｓｕｓｓｙｓｔｅｍｉｃｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｔｏｓｉｓ ｏｆｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＡｎｎＳｕｒｇＯｎｃｏｌ，２００８，１５（９）：２４２６－ ２４３２． ［１１］ ＱｕｅｎｅｔＦ，ＥｌｉａｓＤ，ＲｏｃａＬ，ｅｔａｌ．ＡＵＮＩＣＡＮＣＥＲｐｈａｓｅ Ⅲ ｔｒｉａｌｏｆｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉｃｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ （ＨＩＰＥＣ）ｆｏｒｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｔｏｓｉｓ［Ｃ］． Ｃｈｉｃａｇｏ：ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙＡｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，２０１８：ＡｂｓＬＢＡ３５０３． ［１２］ ＬｏｕｐａｋｉｓＦ，ＣｒｅｍｏｌｉｎｉＣ，ＭａｓｉＧ，ｅｔａｌ．Ｉｎｉｔｉａｌｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈＦＯＬＦＯＸＩＲＩａｎｄｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｆｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒ ｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１４，３７１（１７）：１６０９－ １６１８． ［１３］ ＣｒｅｍｏｌｉｎｉＣ，ＬｏｕｐａｋｉｓＦ，ＡｎｔｏｎｉｏｔｔｉＣ，ｅｔａｌ．ＦＯＬＦＯＸＩＲＩ ｐｌｕｓｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｖｅｒｓｕｓＦＯＬＦＩＲＩｐｌｕｓｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂａｓ ｆｉｒｓｔｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ：ｕｐｄａｔｅｄｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｕｂｇｒｏｕｐ ａｎａｌｙｓｅｓｏｆｔｈｅｏｐｅｎｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ３ＴＲＩＢＥｓｔｕｄｙ［Ｊ］． ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１５，１６（１３）：１３０６－１３１５． ［１４］ ＣｒｅｍｏｌｉｎｉＣ，ＡｎｔｏｎｉｏｔｔｉＣ，ＬｏｎａｒｄｉＳ，ｅｔａｌ．ＴＲＩＢＥ２：ａ ｐｈａｓｅⅢ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｓｔｒａｔｅｇｙｓｔｕｄｙｂｙＧＯＮＯ ｉｎｔｈｅ １ｓｔａｎｄ２ｎｄｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ（ｍＣＲＣ）ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｃ］．Ｍｕｎｉｃｈ：Ｅｕｒｏ ｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０１８：ＡｂｓＬＢＡ２０． ［１５］ ＰｉｅｔｒａｎｔｏｎｉｏＦ，ＭｏｒａｎｏＦ，ＣｏｒａｌｌｏＳ，ｅｔａｌ．Ｆｉｒｓｔｌｉｎｅ ＦＯＬＦＯＸｐｌｕｓｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ（ｐａｎ）ｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙ５ＦＵ／ＬＶ 实用肿瘤杂志 ２０１９年 第 ３４卷 第 １期 ｗｗｗ．ｓｙｚｌｚｚ．ｃｏｍ ·５·
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ｐｌｕｓｐａｎｏｒｓｉｎｇｌｅａｇｅｎｔｐａｎａｓｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｈｅｒａｐｙｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＲＡＳｗｉｌｄｔｙｐｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ （ｍＣＲＣ）：ｔｈｅＶＡＬＥＮＴＩＮＯ ｓｔｕｄｙ［Ｃ］．Ｃｈｉｃａｇｏ：Ａ ｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ， ２０１８：Ａｂｓ３５０５． ［１６］ ＰｉｅｔｒａｎｔｏｎｉｏＦ，ＭｏｒａｎｏＦ，ＣｏｒａｌｌｏＳ，ｅｔａｌ．Ｎｅｇａｔｉｖｅｈｙ ｐｅｒｓｅｌｅｃｔｉｏｎｏｆＲＡＳｗｉｌｄｔｙｐｅ（ｗｔ）ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃ ｔａｌｃａｎｃｅｒ（ｍＣＲＣ） ｐａｔｉｅｎｔｓｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｏｆｉｒｓｔｌｉｎｅ ＦＯＬＦＯＸｐｌｕｓｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ（Ｐａｎ）ｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙｍａｉｎｔｅ ｎａｎｃｅｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｅｉｔｈｅｒ５ＦＵ／ＬＶｐｌｕｓＰａｎｏｒｓｉｎｇｌｅａ ｇｅｎｔＰａｎ：ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌａｎａｌｙｓｅｓｏｆｔｈｅＶＡＬＥＮＴＩＮＯ ｓｔｕｄｙ［Ｃ］．Ｍｕｎｉｃｈ：ＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ， ２０１８：ＡｂｓＬＢＡ２２． ［１７］ ＸｕＲＨ，ＭｕｒｏＫ，ＭｏｒｉｔａＳ，ｅｔａｌ．ＭｏｄｉｆｉｅｄＸＥＬＩＲＩ （ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅｐｌｕｓｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）ｖｅｒｓｕｓＦＯＬＦＩＲＩ（ｌｅｕｃｏ ｖｏｒｉｎ，ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ，ａｎｄｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ），ｂｏｔｈｅｉｔｈｅｒｗｉｔｈｏｒ ｗｉｔｈｏｕｔｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，ａｓｓｅｃｏｎｄｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｍｅｔａ ｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ（ＡＸＥＰＴ）：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎ ｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｎｏｎｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙ，ｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎ ｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１８，１９（５）：６６０－６７１． ［１８］ ＦｕｃｈｓＣＳ，ＭａｒｓｈａｌｌＪ，ＭｉｔｃｈｅｌｌＥ，ｅｔａｌ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｏｆｉｒｉｎｏｔｅｃａｎｐｌｕｓｉｎｆｕｓｉｏｎａｌ，ｂｏｌｕｓ，ｏｒｏｒａｌ ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓｉｎ ｆｉｒｓｔｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｔｈｅＢＩＣＣＣＳｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００７，２５（３０）：４７７９－４７８６． ［１９］ ＳｅｙｍｏｕｒＭＴ，ＭａｕｇｈａｎＴＳ，ＬｅｄｅｒｍａｎｎＪＡ，ｅｔａｌ．Ｄｉｆｆｅｒ ｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｏｆｓｅｑｕｅｎｔｉａｌａｎｄｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ ｐｙｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓａｄｖａｎｃｅｄｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ（ＭＲＣＦＯＣＵＳ）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００７，３７０（９５８２）：１４３－１５２． ［２０］ ＬｉＪ，ＱｉｎＳ，ＸｕＲ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｆｒｕｑｕｉｎｔｉｎｉｂｖｓｐｌａｃｅｂｏ ｏｎｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄｍｅｔ ａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｔｈｅＦＲＥＳＣＯｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｌｉｎｉ ｃａｌｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＡＭＡ，２０１８，３１９（２４）：２４８６－２４９６． ［２１］ ＬｉＪ，ＱｉｎＳ，ＸｕＲ，ｅｔａｌ．Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂｐｌｕｓｂｅｓｔｓｕｐｐｏｒｔ ｉｖｅｃａｒｅｖｅｒｓｕｓｐｌａｃｅｂｏｐｌｕｓｂｅｓｔｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅｃａｒｅｉｎＡｓｉ ａｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ（ＣＯＮＣＵＲ）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅ ｂｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１５，１６ （６）：６１９－６２９． ［２２］ ＸｕＪ，ＫｉｍＴＷ，ＳｈｅｎＬ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｕｌｔｓｏｆａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｄｏｕｂｌｅｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅⅢ ｔｒｉａｌｏｆｔｒｉｆｌｕ ｒｉｄｉｎｅ／ｔｉｐｉｒａｃｉｌ（ＴＡＳ１０２）ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＡｓｉａｎｐａ ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃ ｅｒ：ｔｈｅＴＥＲＲＡｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１８，３６（４）： ３５０－３５８． ［２３］ ＭｏｒｉｗａｋｉＴ，ＦｕｋｕｏｋａＳ，ＴａｎｉｇｕｃｈｉＨ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｐｅｎｓｉｔｙ ｓｃｏｒｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂｖｅｒｓｕｓｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ／ｔｉｐｉｒａｃｉｌ ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｔｏ ｓｔａｎｄａｒｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（ＲＥＧＯＴＡＳ）：ＡＪａｐａｎｅｓｅＳｏｃｉ ｅｔｙｆｏｒＣａｎｃｅｒｏｆｔｈｅＣｏｌｏｎａｎｄＲｅｃｔｕｍｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｏｂ ｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２０１８，２３（１）：７－１５． ［２４］ ＯｖｅｒｍａｎＭＪ，ＭｃＤｅｒｍｏｔｔＲ，ＬｅａｃｈＪＬ，ｅｔａｌ．Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃＤＮＡ ｍｉｓｍａｔｃｈｒｅｐａｉｒｄｅｆｉ ｃｉｅｎｔ／ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙｈｉｇｈ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ （ＣｈｅｃｋＭａｔｅ１４２）：ｒｅｓｕｌｔｓｏｆａｎｏｐｅｎｌａｂｅｌ，ｍｕｌｔｉｃｅｎ ｔｒｅ，ｐｈａｓｅ２ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１７，１８（９）： １１８２－１１９１． ［２５］ ＯｖｅｒｍａｎＭＪ，ＭｃＤｅｒｍｏｔｔＲ，ＬｅａｃｈＪＬ，ｅｔａｌ．Ｎｉｖｏｌｕｍｕｍ ａｂ＋ｉｐｉｌｉｍｕｍｕａｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＤＮＡｍｉｓ ｍａｔｃｈｒｅｐａｉｒｄｅｆｉｃｉｅｎｔ／ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙｈｉｇｈｍｅ ｔａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ：ｆｉｒｓｔｒｅｐｏｒｔｏｆｔｈｅｆｕｌｌｃｏｈｏｒｔ ｆｒｏｍｃｈｅｃｋｍａｔｅ１４２［Ｃ］．Ｃｈｉｃａｇｏ：ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆ ＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ，２０１８：Ａｂｓ５５３． ［２６］ ＯｖｅｒｍａｎＭＪ，ＭｃＤｅｒｍｏｔｔＲ，ＬｅａｃｈＪＬ，ｅｔａｌ．Ｎｉｖｏｌｕｍｕｍ ａｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＤＮＡｍｉｓｍａｔｃｈｒｅｐａｉｒｄｅｆｉｃｉｅｎｔ／ｍｉｃ ｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙｈｉｇｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ： ｌｏｎｇｔｅｒｍ ｓｕｒｖｉｖａｌａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｐｒｉｏｒｌｉｎｅｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｒｏｍｃｈｅｃｋｍａｔｅ１４２［Ｃ］．Ｃｈｉｃａｇｏ：ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆ ＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ，２０１８：Ａｂｓ５５４． ［２７］ ＯｖｅｒｍａｎＭＪ，ＬｏｎａｒｄｉＳ，ＹｅｕｎｇＫ，ｅｔａｌ．Ｌｅｎｚ．Ｄｕｒａｂｌｅ ｃｌｉｎｉｃａｌｂｅｎｅｆｉｔｗｉｔｈｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｌｕｓｌｏｗｄｏｓｅｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ ａｓｆｉｒｓｔｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙｈｉｇｈ／ ｍｉｓｍａｔｃｈｒｅｐａｉｒｄｅｆｉｃｉｅｎｔ（ＭＳＩＨ／ｄＭＭＲ）ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ［Ｃ］．Ｍｕｎｉｃｈ：ＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＯｎ ｃｏｌｏｇｙ，２０１８：ＡｂｓＬＢＡ１８＿ＰＲ． ［２８］ ＣｈａｌａｂｉＭ，ＦａｎｃｈｉＬＦ，ＶａｎｄｅｎＢｅｒｇＪＧ，ｅｔａｌ．Ｎｅｏａｄｊｕ ｖａｎｔｉｐｉｌｉｍｕｍｕａｂｐｌｕｓｎｉｖｏｌｕｍｕｍａｂｉｎｅａｒｌｙｓｔａｇｅｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ［Ｃ］．Ｍｕｎｉｃｈ：ＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ， ２０１８：ＡｂｓＬＢＡ３７＿ＰＲ． ［２９］ ＢｅｎｄｅｌｌＪＣ，ＫｉｍＴＷ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆ ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ（ｃｏｂｉ）ａｎｄａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃ ｅｒ（ＣＲＣ）［Ｃ］．Ｃｈｉｃａｇｏ：ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ ＯｎｃｏｌｏｇｙＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ，２０１８：Ａｂｓ３５０２． ［３０］ ＢｅｎｄｅｌｌＪ，ＣｉａｒｄｉｅｌｌｏＦ，ＴａｂｅｒｎｅｒｏＪ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄ ｓａｆｅｔｙｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍ ＩＭｂｌａｚｅ３７０，ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅⅢ ｓｔｕｄｙｃｏｍｐａｒｉｎｇａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂｐｌｕｓｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂａｎｄａｔｅ ｚｏｌｉｚｕｍａｂｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｖｓ．ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂｉｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ［Ｃ］．Ｂａｒｃｅｌｏｎａ： ＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙｗｏｒｌｄｃｏｎｇｒｅｓｓｏｎｇａｓｔｒｏ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｃａｎｃｅｒ，２０１８：ＡｂｓＬＢＡ００４． ［３１］ ＧｒｏｔｈｅｙＡ，ＴａｂｅｒｎｅｒｏＪ，ＡｒｎｏｌｄＤ，ｅｔａｌ．Ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｉｍｉ ｄｉｎｅ（ＦＰ）＋ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（ＢＥＶ）＋ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂｖｓＦＰ／ ＢＥＶｉｎＢＲＡＦｗｔｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ（ｍＣＲＣ）： ＦｉｎｄｉｎｇｓｆｒｏｍＣｏｈｏｒｔ２ｏｆＭＯＤＵＬ－ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｒａｎ ｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｏｆｂｉｏｍａｒｋｅｒｄｒｉｖｅｎｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇｆｉｒｓｔｌｉｎｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ［Ｃ］．Ｃｈｉｃａｇｏ：Ａ ｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ， ２０１８：ＡｂｓＬＢＡ１９． ·６· ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙＶｏｌ．３４ Ｎｏ．１２０１９ ｗｗｗ．ｓｙｚｌｚｚ．ｃｏｍ