·6免疫学杂志2020年1月第36卷第1期 IMMUNOLOGICAL JOURNAL Vol.36No.lm.2020 专家述评 [文章编号]0008861(2020)01-0006-05;[DOm10.13431 cnki. immunol1i2020000 2019年中国免疫学研究重要进展 蓝竹,张记,吴玉章 2019年,以首次承办国际免疫学大会为标志,中A2Bl( hnRNA2B1)作为外来DNA感受器将DNA病 国免疫学研究取得了系列重要进展。以中国科硏机毒感染事件报告给宿主免疫系统的新功能。 构为第一署名单位在 Nature、 Science、Ce表的免 hnRNA2B1能够在核内识别病毒DNA并通过自身 疫学论文达到19篇,较2018年增长超过50%。本文二聚化借助精氨酸脱甲基酶JMJD6的修饰作用易位 通过综述我国免疫学工作者在这三大杂志发表的论到细胞质,通过结合激酶1-干扰素调节因子3 文,管窥中国免疫学研究的重要进展 (TBKI-IRF3)导致IFN-/B的产生,并且还可以通 1病原-宿主博弈机制 过促进CGAS、IF6和STNG的mRNA的N°-甲基腺苷 (mA)修饰和核质转运而加强TBK1-IRF3的激活 宿主细胞的代谢因感染病毒而受到调节是病进一步増强抗病毒固有免疫反应。该发现确证了模 原-宿主的相互作用的一种重要方式,并决定病毒持式识别受体(PRs)既包括已知的核外DNA受体也 续存活或被清除。这种生存博弈式的调节其概念外存在核内DNA受体这一类型,拓展了固有免疫研究 延广度已经被发现是超出传统意义上抗病毒固有免新领域和新的抗病毒药物靶标搜索范围 疫的范畴,其中感染时由N-甲基腺苷(m°A)修饰作 对已知的PRRs,其启动机制还包括募集定位等 用介导的细胞一系列代谢通路网络重置是既往未知未知过程,如核苷酸寡聚结构域样受体(NLR)1和2 领域。曹雪涛团队发现宿主细胞可以通过 RNA mA(NOD1/2)向含菌内体膜上进行募集的决定因素及 去甲基化酶 ALKBH5对α-酮戊二酸脱氢酶(oGDH)基亚细胞定位调控方式此前就不曾探明。浙江大学医 因执行的表观修饰调控实现其催化代谢的产物衣康学院 Neculai D、孙启明团队联合加拿大研究机构 酸(亚甲基丁二酸)类化合物含量降低。由于该类化揭示了NOD1/2在棕榈酰转移酶 ZDHHCA的作用下 合物为病毒复制所必需,因而实现了抵御病毒的目发生棕榈酰化修饰是其向细胞膜募集入转导免疫信 的。在该机制中作为宿主的实验动物(AkM5缺陷号所必需,并基于此阐明了与之相关的克罗恩病、炎 小鼠)确实能以不依赖固有免疫的方式而抵御水疱症性肠病等致病机理更多细节。 性口炎病毒(VsV)感染。这一发现展示了全新的病 病原感染机制与疫苗设计 毒-宿主相互作用方式及其分子机理类型,完全超 出了经典的模式识别理论,为病毒感染性疾病的干 中科院微生物所高福团队、北京大学魏文胜团 预与治疗提供了全新的潜在治疗靶标。 队、首都医科大学谢正德团队叫联合发现除已知的 2固有免疫启动机制 吸附受体CD55外,人类新生儿Fc受体(FeRn)是多种 血清型B族肠道病毒(EV-B)的通用脱衣壳受体。 DNA病毒入胞后通常会将自己基因组DNA注入FcRn与该类病毒颗粒的结合位点位于a亚基上的 宿主细胞核内,而胞核内病原来源DNA能被宿主何“峡谷”样凹槽。通过获取病毒入胞过程不同阶段的 种分子元件探测到并如何启动固有免疫反应此前也冷冻电镜图像,研究人员破解了EV-B黏附被感染细 是未知的。曹雪涛团队η报道了异源核核糖核蛋白胞和脱衣壳的完整过程。通过解析该病毒与CD55 FcRn这2种受体在不同pH条件下复合物的原子/近 基金项目:国家重点研发计划(2016YFAO502200 原子水平高分辨率电镜结构,研究人员从分子水平 作者单位:400038重庆,陆军军医大学全军免疫学研究所 揭示了这一双受体系统中2种受体的不同角色作用 作者简介:蓝竹,男,博士,E-mai:305509409@q9c 张记,男,博士研究生,E-mail:zhangjiIjia@163.com 系统地阐明了肠道病毒感染宿主细胞的入侵机制, *通信作者:吴玉章,男,全军免疫学研究所所长,免疫学杂对抗病毒药物设计和构建基于肠病毒的溶瘤治疗方 志》主编,E-mail:wuzhang@yahoo.com 法均具有指导意义
免疫学杂志 2020年1月 第36卷 第1期 IMMUNOLOGICAL JOURNAL Vol. 36 No. 1 Jan. 2020 ·专家述评· [文章编号]1000-8861（2020）01-0006-05；[DOI]10.13431/j.cnki.immunol.j.20200002 2019年中国免疫学研究重要进展 蓝 竹，张 记，吴玉章* 基金项目：国家重点研发计划（2016YFA0502200） 作者单位：400038重庆，陆军军医大学全军免疫学研究所 作者简介：蓝 竹，男，博士，E-mail: 305509409@qq.com； 张 记，男，博士研究生，E-mail: zhangji.ljia@163.com *通信作者：吴玉章，男，全军免疫学研究所所长，《免疫学杂 志》主编，E-mail: wuyuzhang@yahoo.com 2019年，以首次承办国际免疫学大会为标志，中 国免疫学研究取得了系列重要进展。以中国科研机 构为第一署名单位在Nature、Science、Cell发表的免 疫学论文达到19篇，较2018年增长超过50%。本文 通过综述我国免疫学工作者在这三大杂志发表的论 文，管窥中国免疫学研究的重要进展。 1 病原-宿主博弈机制 宿主细胞的代谢因感染病毒而受到调节是病 原-宿主的相互作用的一种重要方式，并决定病毒持 续存活或被清除。这种生存博弈式的调节其概念外 延广度已经被发现是超出传统意义上抗病毒固有免 疫的范畴，其中感染时由N6 -甲基腺苷（m6 A）修饰作 用介导的细胞一系列代谢通路网络重置是既往未知 领域。曹雪涛团队[1] 发现宿主细胞可以通过RNA m6 A 去甲基化酶ALKBH5对α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）基 因执行的表观修饰调控实现其催化代谢的产物衣康 酸（亚甲基丁二酸）类化合物含量降低。由于该类化 合物为病毒复制所必需，因而实现了抵御病毒的目 的。在该机制中作为宿主的实验动物（Alkbh5缺陷 小鼠）确实能以不依赖固有免疫的方式而抵御水疱 性口炎病毒（VSV）感染。这一发现展示了全新的病 毒-宿主相互作用方式及其分子机理类型，完全超 出了经典的模式识别理论，为病毒感染性疾病的干 预与治疗提供了全新的潜在治疗靶标。 2 固有免疫启动机制 DNA病毒入胞后通常会将自己基因组DNA注入 宿主细胞核内，而胞核内病原来源DNA能被宿主何 种分子元件探测到并如何启动固有免疫反应此前也 是未知的。曹雪涛团队[2] 报道了异源核核糖核蛋白 A2B1（hnRNPA2B1）作为外来DNA感受器将DNA病 毒 感 染 事 件 报 告 给 宿 主 免 疫 系 统 的 新 功 能 。 hnRNPA2B1能够在核内识别病毒DNA并通过自身 二聚化借助精氨酸脱甲基酶JMJD6的修饰作用易位 到细胞质，通过结合激酶1 -干扰素调节因子3 （TBK1-IRF3）导致IFN-α/β的产生，并且还可以通 过促进CGAS、IFI16和STING的mRNA的N6 -甲基腺苷 （m6 A）修饰和核质转运而加强TBK1-IRF3的激活， 进一步增强抗病毒固有免疫反应。该发现确证了模 式识别受体（PRRs）既包括已知的核外DNA受体也 存在核内DNA受体这一类型，拓展了固有免疫研究 新领域和新的抗病毒药物靶标搜索范围。 对已知的PRRs，其启动机制还包括募集定位等 未知过程，如核苷酸寡聚结构域样受体（NLR）1和2 （NOD1/2）向含菌内体膜上进行募集的决定因素及 亚细胞定位调控方式此前就不曾探明。浙江大学医 学院Neculai D、孙启明团队联合加拿大研究机构[3] 揭示了NOD1/2在棕榈酰转移酶ZDHHC5的作用下 发生棕榈酰化修饰是其向细胞膜募集入转导免疫信 号所必需，并基于此阐明了与之相关的克罗恩病、炎 症性肠病等致病机理更多细节。 3 病原感染机制与疫苗设计 中科院微生物所高福团队、北京大学魏文胜团 队、首都医科大学谢正德团队[4] 联合发现除已知的 吸附受体CD55外，人类新生儿Fc受体（FcRn）是多种 血清型B族肠道病毒（EV-B）的通用脱衣壳受体。 FcRn与该类病毒颗粒的结合位点位于ɑ亚基上的 “峡谷”样凹槽。通过获取病毒入胞过程不同阶段的 冷冻电镜图像，研究人员破解了EV-B黏附被感染细 胞和脱衣壳的完整过程。通过解析该病毒与CD55、 FcRn这2种受体在不同pH条件下复合物的原子/近 原子水平高分辨率电镜结构，研究人员从分子水平 揭示了这一双受体系统中2种受体的不同角色作用， 系统地阐明了肠道病毒感染宿主细胞的入侵机制， 对抗病毒药物设计和构建基于肠病毒的溶瘤治疗方 法均具有指导意义。 ·6·
免疫学杂志2020年1月第36卷第1期 IMMUNOLOGICAL JOURNAL Vol.36Na.1Jan2020·7 高福团队門首次从分子水平阐释了基孔肯雅病过研究沙门氏菌Ⅲ型分泌系统(T3ss)效应蛋白 毒( CHIKV)囊膜表面E蛋白与新近发现的对应宿主SopF,揭示了细菌感染触发宿主V-ATP酶复合物招 细胞受体—一基质重塑关联蛋白8(MXRA8)的相募ATGl6Ll,进而介导异体自噬的过程。SopF通过 互作用机制。该团队借助晶体衍射、冷冻电镜和表靶向V-ATP酶中的ATP6VOC的124位谷氨酰胺 面等离子共振技术解析验证了MXRA8是一种具有(Gln124)进行ADP-核糖基化修饰发挥上述抑制作 独特拓扑结构及结构域组装形式的新型双Ig样结构用。Gln124突变试验中也确定观察到了针对异体自 域受体分子,不同于之前已知的所有类似双Ig样域噬而不影响经典自噬的选择性抑制作用。该研究对 蛋白和典型的Ⅰ型跨膜蛋白η。包括CHKⅤ在内,病原菌和宿主细胞2方面对象均进行了全基因组筛 这类关节源性α病毒(关节炎性甲病毒)入侵细胞的选,缜密求证了宿主细胞对胞内病原菌的探测途径 过程是一种以前未知的病毒-受体结合模式 和异源自噬的启动机制中V-ATP酶-ATG16LI通路 MXRA8结合位点位于病毒颗粒表面三聚体刺突蛋的决定性作用 白两个E蛋白单体之间的“峡谷”中,该位点与E1和 E蛋白均有关联。该研究拓展了对病毒-受体分子5自身免疫性疾病 相互作用方式的认知,为该类抗病毒药物研发、新型 细胞质中DNA的存在通常是微生物感染的标 疫苗和广谱中和抗体设计提供了理论线索。 志,会很快被环状GMP-AMP合酶(cGAS)等PRRs检 结合自己研究经验,高福、吴燕应邀评述了通测到并引发抗感染免疫反应。然而,自身DNA慢性 用流感疫苗设计的多项研究工作并展望了其可激活cGAS却会导致严重的自身免疫性疾病,对此目 行性前景。这一类设计均针对隐藏在流感病毒血凝前治疗方法上仍存在空白。军事医学研究院国家生 素糖蛋白(HA)三聚体头部区的、只在三聚体“呼吸”物医学分析中心张学敏、李涛团队叫揭示cGAS与乙 张合过程中短暂暴露的保守表位进行。该评述分析酰水杨酸(阿司匹林)作用发生乙酰化修饰后其酶活 总结了针对这类表位的抗体在体外实验中并不显示性可被抑制,进而抑制下游干扰素通路,产生缓解艾 出中和病毒能力,而却在感染模型动物实验中表现迪综合征(AGS)患者由胞内自身DNA所引发的自 出保护能力的可能原因。 身免疫反应的效果。该研究首次发现“百年老药”阿 4免疫效应机制 司匹林参与干扰素通路的调控的功能并阐明了其具 体机制,为该类疾病的治疗找到了一种老药新用潜 1位程序性核糖体移码(-1PRF)"在病毒基因在方法, 组表达中常被用于增加其所携带的遗传信息的利用 长期从事非编码RNA研究的中国科学院生物化 率,由于病毒与宿主的基因组这一表达方式差异明学与细胞生物学研究所陈玲玲团队发现了环形 显,人们很早就从理论上猜测宿主可能存在特异性RNA在系统性红斑狼疮(SLE)发病机制中的新角 针对-lPRF的抗病毒防御机制。中国科学院生物物色。该团队解析得知内源性环形RNA倾向于形成 理所高光侠团队鉴定到一个新的由干扰素刺激产16-26bp的双链RNA茎环结构,并且备有结合天然 生的宿主抗病毒因子C19or66(命名为 Shiftless,简称免疫因子蛋白激酶(PKR)的特性。由于环形RNA在 SFL),其功能包括抑制HV-1病毒蛋白翻译过程细胞受病毒感染或聚肌胞苷酸[poly(:O处理时被核 中-PRF产生的精确比例的Gag和Gag-Pol蛋白,揭糖核酸酶L( RNase L)降解,而PKR可以激活细胞早 示了SFL作用的分子机制是同时识别mRNA上的期固有免疫反应,环形RNA因此第一次被发现具有 IPRF信号及正处于-1移码状态的核糖体,并导致调节PKR相关固有免疫的新功能。SLE患者的外周 框架位移位置的未成熟翻译终止。这一发现使上述单核细胞( PBMCs)中增强的PKR磷酸化和环形RNA 猜测得到了准确印证,同时一种研究-1PRF的通用降解过程印证了这一结论的可靠性,对SIE的干预 技术手段也由此被创建。 治疗也有望从中获得新的思路和潜在靶点 异体自噬( xenophagy)因其涉及宿主和病原的 广州医科大学张玉霞、杨敏、龚四堂等与北京大 种类繁杂、结局多样,其中的决定性分子机制一直未学白凡课题组合作开展了结肠炎、克罗恩病(CD 被充分揭示。北京生命科学研究所邵峰课题组通和溃疡性结肠炎(UC)患儿的单细胞聚类、免疫表型
免疫学杂志 2020年1月 第36卷 第1期 IMMUNOLOGICAL JOURNAL Vol. 36 No. 1 Jan. 2020 高福团队[5] 首次从分子水平阐释了基孔肯雅病 毒（CHIKV）囊膜表面E蛋白与新近发现的对应宿主 细胞受体——基质重塑关联蛋白8（MXRA8）[6] 的相 互作用机制。该团队借助晶体衍射、冷冻电镜和表 面等离子共振技术解析验证了MXRA8是一种具有 独特拓扑结构及结构域组装形式的新型双Ig样结构 域受体分子，不同于之前已知的所有类似双Ig样域 蛋白和典型的Ⅰ型跨膜蛋白[7] 。包括CHIKV在内， 这类关节源性α病毒（关节炎性甲病毒）入侵细胞的 过程是一种以前未知的病毒-受体结合模式， MXRA8结合位点位于病毒颗粒表面三聚体刺突蛋 白两个E蛋白单体之间的“峡谷”中，该位点与E1和 E2蛋白均有关联。该研究拓展了对病毒-受体分子 相互作用方式的认知，为该类抗病毒药物研发、新型 疫苗和广谱中和抗体设计提供了理论线索。 结合自己研究经验，高福、吴燕[8] 应邀评述了通 用流感疫苗设计的多项研究工作[9-11] 并展望了其可 行性前景。这一类设计均针对隐藏在流感病毒血凝 素糖蛋白（HA）三聚体头部区的、只在三聚体“呼吸” 张合过程中短暂暴露的保守表位进行。该评述分析 总结了针对这类表位的抗体在体外实验中并不显示 出中和病毒能力，而却在感染模型动物实验中表现 出保护能力的可能原因。 4 免疫效应机制 “-1位程序性核糖体移码（-1PRF）”在病毒基因 组表达中常被用于增加其所携带的遗传信息的利用 率，由于病毒与宿主的基因组这一表达方式差异明 显，人们很早就从理论上猜测宿主可能存在特异性 针对-1PRF的抗病毒防御机制。中国科学院生物物 理所高光侠团队[12] 鉴定到一个新的由干扰素刺激产 生的宿主抗病毒因子C19orf66（命名为Shiftless，简称 SFL），其功能包括抑制HIV-1病毒蛋白翻译过程 中-1PRF产生的精确比例的Gag和Gag-Pol蛋白，揭 示了SFL作用的分子机制是同时识别mRNA上的 -1PRF信号及正处于-1移码状态的核糖体，并导致 框架位移位置的未成熟翻译终止。这一发现使上述 猜测得到了准确印证，同时一种研究-1PRF的通用 技术手段也由此被创建。 异体自噬（xenophagy）因其涉及宿主和病原的 种类繁杂、结局多样，其中的决定性分子机制一直未 被充分揭示。北京生命科学研究所邵峰课题组[13] 通 过研究沙门氏菌Ⅲ型分泌系统（T3SS）效应蛋白 SopF，揭示了细菌感染触发宿主V-ATP酶复合物招 募ATG16L1，进而介导异体自噬的过程。SopF通过 靶向V - ATP 酶中的ATP6V0C的124位谷氨酰胺 （Gln124）进行ADP-核糖基化修饰发挥上述抑制作 用。Gln124突变试验中也确定观察到了针对异体自 噬而不影响经典自噬的选择性抑制作用。该研究对 病原菌和宿主细胞2方面对象均进行了全基因组筛 选，缜密求证了宿主细胞对胞内病原菌的探测途径 和异源自噬的启动机制中V-ATP酶-ATG16L1通路 的决定性作用。 5 自身免疫性疾病 细胞质中DNA的存在通常是微生物感染的标 志，会很快被环状GMP-AMP合酶（cGAS）等PRRs检 测到并引发抗感染免疫反应。然而，自身DNA慢性 激活cGAS却会导致严重的自身免疫性疾病，对此目 前治疗方法上仍存在空白。军事医学研究院国家生 物医学分析中心张学敏、李涛团队[14] 揭示cGAS与乙 酰水杨酸（阿司匹林）作用发生乙酰化修饰后其酶活 性可被抑制，进而抑制下游干扰素通路，产生缓解艾 卡迪综合征（AGS）患者由胞内自身DNA所引发的自 身免疫反应的效果。该研究首次发现“百年老药”阿 司匹林参与干扰素通路的调控的功能并阐明了其具 体机制，为该类疾病的治疗找到了一种老药新用潜 在方法。 长期从事非编码RNA研究的中国科学院生物化 学与细胞生物学研究所陈玲玲团队[15] 发现了环形 RNA在系统性红斑狼疮（SLE）发病机制中的新角 色。该团队解析得知内源性环形RNA倾向于形成 16~26 bp的双链RNA茎环结构，并且备有结合天然 免疫因子蛋白激酶（PKR）的特性。由于环形RNA在 细胞受病毒感染或聚肌胞苷酸[poly(I∶C)]处理时被核 糖核酸酶L（RNase L）降解，而PKR可以激活细胞早 期固有免疫反应，环形RNA因此第一次被发现具有 调节PKR相关固有免疫的新功能。SLE患者的外周 单核细胞（PBMCs）中增强的PKR磷酸化和环形RNA 降解过程印证了这一结论的可靠性，对SLE的干预 治疗也有望从中获得新的思路和潜在靶点。 广州医科大学张玉霞、杨敏、龚四堂等与北京大 学白凡课题组[16] 合作开展了结肠炎、克罗恩病（CD） 和溃疡性结肠炎（UC）患儿的单细胞聚类、免疫表型 ·7·
·8·免疫学杂志2020年1月第36卷第1期 IMMUNOLOGICAL JOURNAL Vol.36No.lm.2020 分析和风险基因分析,找到了该类疾病所共有的环因子等炎症性因素介异了这类过程。而浙江大学生 腺苷酸(cAMP)反应信号受损、表达磷酸二脂酶4B命科学研究院靳津实验室联合东南大学柴人杰实验 (PDE4B)和肿瘤坏死因子基因(TNF)的巨噬细胞浸室发现,免疫细胞的异常代谢产物也可能在其中发 润、上皮CD39-T细胞丰度降低、结肠黏膜血小板聚挥了重要的作用。他们的最新研究四显示慢性应激 集和5-羟色胺释放这些共同特征。研究结果揭示诱导下CD4T细胞因为线粒体裂变,干扰素调节因 了结肠炎、CD和UC的共同发病机制和相互关系,验子1积累促进嘌呤的从头合成,导致异常代谢产物黄 证了磷酸二酯酶抑制剂双密达莫(潘生丁)的药效和嘌呤蓄积,通过腺苷受体AI作用于左杏仁核少突胶 作用靶点,有望改变这类疾病治疗成本高昂且易反质细胞引发病理性抑郁焦虑反应。该硏究阐明了免 复发作的现状。 疫系统与神经系统之间相互关联的一种全新的直接 机制四,可能由此拓展出了一块不同于经典神经免疫 6肿瘤免疫治疗 学( neuroimmunology)的免疫-知觉关系研究新领域 针对肿瘤新生抗原并非确定能诱发特异性T细 为了解释抗体相关的免疫应答在雌雄两性之间 胞正应答,造成肿瘤免疫治疗有效率偏低的现实情的强弱差异,清华大学祁海课题组围绕B细胞在淋 况,中科院北京基因组研究所韩大力团队、清华大学巴小结生发中心与滤泡区之间的迁移过程所借助的 徐萌团队及美国合作者共同研究揭示了其背后隐CCL21/19-CCR7、SIP-SIPR2等已知趋化/排斥驱动 藏的围绕RNA修饰发生的免疫应答调控机制,发现配体-受体之外,新探明了CCL21-GPR174这一对X 并验证了树突状细胞(DC)通过RNA的m5A修饰进行染色体连锁的配体-受体关系。虽然雄雌个体在 溶酶体蛋白酶翻译效率调控,影响T细胞对肿瘤新GPR174表达水平上并不体现差异,但GPR174在雄 抗原识别的新观点,证实了 RNA m'A的一种识别蛋激素的作用下向CCL21的趋化作用会被增强,从而 白—— YTHDE1的基因敲除在动物实验中使PD-L1导致了抗体产生水平在性别间的差异。 阻断抗体的抗肿瘤治疗控制率(完全缓解+部分缓 代谢中间体和产物的免疫调节作用研究成果此 解+肿瘤不再继续生长所占总比率)可以达到100%,前主要集中在关于若干长短链脂肪酸、B族维生素 为免疫检查点阻断疗法提供了新的联合治疗潜在靶和部分芳烃类配体物质,关于碳水化合物的这方面 点和理论支持。 性质比较确定的结论也仅限于PSA、甲酰肽等细菌 同样是研究抗肿瘤免疫反应受到负调控干扰的来源特征的聚合物。单糖及其代谢产物的免疫调节 问题,陆军军医大学卞修武、刘新东团队联合清华大作用显现出颇多端倪,但缺少确切的结论。军事医 学董晨团队则借助转录组及表观组分析手段揭示学研究院生物医学分析中心张维娜课题组与美国团 了功能性障碍的T细胞不同于效应性和调控性T细队四合作发现糖酵解产物——乳酸是靶向线粒体抗 胞的表观遗传学修饰以及基因表达特征,发现转录病毒信号传导蛋白(MAVS)的视黄酸诱导基因I样 因子NR4A是诱导T细胞耐受发生过程中一种关键受体(RLR)天然抑制剂。乳酸通过抑制MAS在线 的负调控因子。其机制一方面是通过竞争转录因子粒体上的定位及RG-Ⅰ-MAVS的聚合实现负调节 激活蛋白-1(AP-1)在染色质的结合位点抑制T细胞RIR激活和I型干扰素(IFN-I)产生的效果,而抑 功能分子的表达,另一方面是与染色质超级增强子制乳酸脱氢酶A(LDHA)的活性减少乳酸的生成可 区域结合促进组蛋白的乙酰化(H3K27ac)引起免疫以逆转上述过程,提高IFN-I的水平和抗病毒的能 耐受相关基因的表达。该研究成果提示抑制NR4A1力。该研究率先找到了乳酸在分子机制调控中的直 可能逆转ˆ细胞功能性障碍,可能成为治疗肿瘤以接蛋白靶标,揭示了它可能作为糖代谢过程与固有 及慢性感染时增强T细胞功能的潜在靶点。 免疫反应调控枢纽的角色。 7免疫系统与神经、内分泌系统及代谢的联系8其他领域免疫学 尽管近年来有报道显示生理、精神压力可以 揭示植物免疫机制减少对传统毒性农药的依赖 通过免疫系统的作用使神经系统发生病理性变化具有重大的经济和社会价值。清华大学柴继杰、王宏 的,但此前学界的认识还仅限于免疫系统中的细胞伟,中国科学院遗传与发育生物学研究所周俭民P
免疫学杂志 2020年1月 第36卷 第1期 IMMUNOLOGICAL JOURNAL Vol. 36 No. 1 Jan. 2020 分析和风险基因分析，找到了该类疾病所共有的环 腺苷酸（cAMP）反应信号受损、表达磷酸二脂酶4B （PDE4B）和肿瘤坏死因子基因（TNF）的巨噬细胞浸 润、上皮CD39+ T细胞丰度降低、结肠黏膜血小板聚 集和5-羟色胺释放这些共同特征。研究结果揭示 了结肠炎、CD和UC的共同发病机制和相互关系，验 证了磷酸二酯酶抑制剂双密达莫（潘生丁）的药效和 作用靶点，有望改变这类疾病治疗成本高昂且易反 复发作的现状。 6 肿瘤免疫治疗 针对肿瘤新生抗原并非确定能诱发特异性T细 胞正应答，造成肿瘤免疫治疗有效率偏低的现实情 况，中科院北京基因组研究所韩大力团队、清华大学 徐萌团队及美国合作者[17] 共同研究揭示了其背后隐 藏的围绕RNA修饰发生的免疫应答调控机制，发现 并验证了树突状细胞（DC）通过RNA的m6 A修饰进行 溶酶体蛋白酶翻译效率调控，影响T细胞对肿瘤新 抗原识别的新观点，证实了RNA m6 A的一种识别蛋 白——YTHDF1的基因敲除在动物实验中使PD-L1 阻断抗体的抗肿瘤治疗控制率（完全缓解+部分缓 解+肿瘤不再继续生长所占总比率）可以达到100%， 为免疫检查点阻断疗法提供了新的联合治疗潜在靶 点和理论支持。 同样是研究抗肿瘤免疫反应受到负调控干扰的 问题，陆军军医大学卞修武、刘新东团队联合清华大 学董晨团队[18] 则借助转录组及表观组分析手段揭示 了功能性障碍的T细胞不同于效应性和调控性T细 胞的表观遗传学修饰以及基因表达特征，发现转录 因子NR4A1是诱导T细胞耐受发生过程中一种关键 的负调控因子。其机制一方面是通过竞争转录因子 激活蛋白-1（AP-1）在染色质的结合位点抑制T细胞 功能分子的表达，另一方面是与染色质超级增强子 区域结合促进组蛋白的乙酰化（H3K27ac）引起免疫 耐受相关基因的表达。该研究成果提示抑制NR4A1 可能逆转T细胞功能性障碍，可能成为治疗肿瘤以 及慢性感染时增强T细胞功能的潜在靶点。 7 免疫系统与神经、内分泌系统及代谢的联系 尽管近年来有报道[19] 显示生理、精神压力可以 通过免疫系统的作用使神经系统发生病理性变化 的，但此前学界的认识还仅限于免疫系统中的细胞 因子等炎症性因素介异了这类过程。而浙江大学生 命科学研究院靳津实验室联合东南大学柴人杰实验 室发现，免疫细胞的异常代谢产物也可能在其中发 挥了重要的作用。他们的最新研究[20] 显示慢性应激 诱导下CD4+ T细胞因为线粒体裂变，干扰素调节因 子1积累促进嘌呤的从头合成，导致异常代谢产物黄 嘌呤蓄积，通过腺苷受体A1作用于左杏仁核少突胶 质细胞引发病理性抑郁焦虑反应。该研究阐明了免 疫系统与神经系统之间相互关联的一种全新的直接 机制[21] ，可能由此拓展出了一块不同于经典神经免疫 学（neuroimmunology）的免疫-知觉关系研究新领域。 为了解释抗体相关的免疫应答在雌雄两性之间 的强弱差异，清华大学祁海课题组[22] 围绕B细胞在淋 巴小结生发中心与滤泡区之间的迁移过程所借助的 CCL21/19-CCR7、SIP-SIPR2等已知趋化/排斥驱动 配体-受体之外，新探明了CCL21-GPR174这一对X 染色体连锁的配体-受体关系。虽然雄雌个体在 GPR174表达水平上并不体现差异，但GPR174在雄 激素的作用下向CCL21的趋化作用会被增强，从而 导致了抗体产生水平在性别间的差异。 代谢中间体和产物的免疫调节作用研究成果此 前主要集中在关于若干长、短链脂肪酸、B族维生素 和部分芳烃类配体物质，关于碳水化合物的这方面 性质比较确定的结论也仅限于PSA、甲酰肽等细菌 来源特征的聚合物。单糖及其代谢产物的免疫调节 作用显现出颇多端倪，但缺少确切的结论。军事医 学研究院生物医学分析中心张维娜课题组与美国团 队[23] 合作发现糖酵解产物——乳酸是靶向线粒体抗 病毒信号传导蛋白（MAVS）的视黄酸诱导基因Ⅰ样 受体（RLR）天然抑制剂。乳酸通过抑制MAVS在线 粒体上的定位及RIG-Ⅰ-MAVS的聚合实现负调节 RLR激活和Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）产生的效果，而抑 制乳酸脱氢酶A（LDHA）的活性减少乳酸的生成可 以逆转上述过程，提高IFN-Ⅰ的水平和抗病毒的能 力。该研究率先找到了乳酸在分子机制调控中的直 接蛋白靶标，揭示了它可能作为糖代谢过程与固有 免疫反应调控枢纽的角色[24] 。 8 其他领域免疫学 揭示植物免疫机制减少对传统毒性农药的依赖 具有重大的经济和社会价值。清华大学柴继杰、王宏 伟，中国科学院遗传与发育生物学研究所周俭民[25-26] ·8·
免疫学杂志2020年1月第36卷第1期 IMMUNOLOGICAL JOURNAL Vol.36Na.1Jan2020·9 发现植物抗病蛋白组成的抗病小体( resistosome)并率[2] Wang I,wenM.Caox. Nuclear hnRNA2 BI initiates 先解析了其处于抑制状态、中间状态及五聚体活化 and amplifies the innate immune response to DNA 状态的冷冻电镜结构,从而揭示了抗病蛋白管控和 ruses[J]. Science, 2019, 365(6454): eaav0758 激活的核心分子机制。该研究首次克服了发现抗病3Ln, Zheng Y. Covad.etal. Palmitoylation of NODI 蛋白后25年来阻碍其结构解析的诸多困难。该领域 and NOD2 is required for bacterial sensing[J. Science, 2019,366(6464):460 权威专家 Dang J和 Jones J认为该成果为理解植物zhax. Zhang G.ins,etal. Human neonatal Fc receptor 如何控制细胞死亡和免疫提供了线索,显著推进了 the cellular uncoating receptor for enterovirus B[]. Cell, 对植物免疫机制的认识并开辟了新研究方向。 2019,177(6:1553-1565e16. 中国科学院生物物理研究所饶子和、王祥喜团5] Song h, Zhao Z., Chai y,etal. Molecular basis of 队和中国农业科学院哈尔滨兽医研究所步志高团队 ceptor MXRA8 binding to 采用单颗粒冷冻电镜图像重建方法首次解析出了非 hikungunya virus envelope protein [J]. Cell, 2019, 177(7): 洲猪瘟病毒(ASFV)全颗粒4|A分辨率的三维结构。 1714-1724e12. 其中包含1个主要(p72)和4个次要(M1249Lp17、6 Zhang R., Kim as. Fox JM,eta. Mxra8 is a receptor for arthritogenic alphaviruses[J]. Natt 49和H240)衣壳蛋白组织成的五对称和三对称元 557(7706:570-574. 件。其中p72的特征构象表位和M1249、p17、p49、 Singer s., Maher Pa. Yaffe mP. On the transfer of integral H240R通过将相邻壳粒联结形成的复杂网络均得到 proteins into membranes]. Proc Natl Acad Sci USA 确认,长达100mm的M1249L沿着每个三对称元件连 1987,84(7):1960-1964 接起相邻的2个五对称元件,与其他衣壳蛋白一起形8]WuY, Gao ge." Breathing hemagglutinin reveals cryptic 成延展的分子内网络,构建起整体的衣壳骨架。这 epitopes for universal influenza vaccine design[J]. Cell. 些结构细节信息为解释ASFV衣壳稳定性和组装方 式奠定了基础并对非洲猪瘟疫苗研发提供了指导。 [9 Bangaru S, Lang s. Schotsaert M, et al. A site of vulnerability on the influenza virus hemagglutinin head 该研究成果及时回应了经济社会热点关注,获得 domain trimer interface[J]. Cell, 2019, 177(5): 1136-1152 良好的社会反响。 [10) Watanabe A Me Carthy KR, Kuraoka M, et al. Antibodies to 9小结与展望 a conserved influenza head interface epitope protect by ar IgG subtype-dependent mechanism[J]. Cell, 2019, 177(5) 综上,2019年中国免疫学研究较2018年有长足 1124-1135e16. 进步。在2019年,继续采用了测序和组学、结构生物 [11] Bajic G, Maron MJ, Adachi Y, et al. Influenza antigen 学以及病原、微生物等研究技术,针对重大健康和民 engineering focuses immun 生问题,完成了多项重大而繁重的研究课题,在免疫 but broadly protective viral epitope[J]. Cell Host Microbe, 学基础理论原始创新方面多有突破。中国免疫学高 2019,25(6:827-835e6 水平研究覆盖了从基础理论问题,到重大传染病防12 Wang X,XunY,HanY,eta. Regulation of HI-1Gag- 控、肿瘤和自身免疫病临床干预等领域,实现了“临 Pol expression by shiftless, an inhibitor of programmed -1 床-基础-临床”全程贯通,并在与其他学科的交叉 ribosomal frameshifting[J]. Cell, 2019, 176(3): 625-635 领域特色显著。期望2020年,中国免疫学在理论和 [13 Xu Y, Zhou P, Cheng S, et al. A bacterial effector reveals 技术原始创新、成果转化等方面取得重要突破,在开 the V-ATPase-ATG16LI axis that initiates xenophagy[)- 辟免疫学研究新领域方面做出更多贡献。 Cell.2019,178(3):552-566e20 [14] Dai J, Huang YJ, He X, et al. Acetylation blocks CGAS 【参考文献】 activity and inhibits self-DNA-induced autoimmunity[J]. [1] Liu Y, You Y, Lu Z, et al. N-methyladenosine RNA Cell2019,176(6:1447-1460e14 modification-mediated cellular metabolism rewiring [151 Liu CX, Li X, Nan F, et al. Structure and degradation of inhibits viral replication[J]. Science, 2019, 365(6458) circular RNAs regulate PKR activation in innate 1171-1176. mmunity[J]. Cell..2019,177(4:865-880e21
免疫学杂志 2020年1月 第36卷 第1期 IMMUNOLOGICAL JOURNAL Vol. 36 No. 1 Jan. 2020 发现植物抗病蛋白组成的抗病小体（resistosome）并率 先解析了其处于抑制状态、中间状态及五聚体活化 状态的冷冻电镜结构，从而揭示了抗病蛋白管控和 激活的核心分子机制。该研究首次克服了发现抗病 蛋白后25年来阻碍其结构解析的诸多困难。该领域 权威专家Dang J和Jones J[27] 认为该成果为理解植物 如何控制细胞死亡和免疫提供了线索，显著推进了 对植物免疫机制的认识并开辟了新研究方向。 中国科学院生物物理研究所饶子和、王祥喜团 队和中国农业科学院哈尔滨兽医研究所步志高团队 采用单颗粒冷冻电镜图像重建方法首次解析出了非 洲猪瘟病毒（ASFV）全颗粒4.1Å分辨率的三维结构。 其中包含1个主要（p72）和4个次要（M1249L、p17、 p49和H240R）衣壳蛋白组织成的五对称和三对称元 件。其中p72的特征构象表位和M1249L、p17、p49、 H240R通过将相邻壳粒联结形成的复杂网络均得到 确认，长达100 nm的M1249L沿着每个三对称元件连 接起相邻的2个五对称元件，与其他衣壳蛋白一起形 成延展的分子内网络，构建起整体的衣壳骨架。这 些结构细节信息为解释ASFV衣壳稳定性和组装方 式奠定了基础并对非洲猪瘟疫苗研发提供了指导。 该研究成果及时回应了经济社会热点[28] 关注，获得 良好的社会反响。 9 小结与展望 综上，2019年中国免疫学研究较2018年有长足 进步。在2019年，继续采用了测序和组学、结构生物 学以及病原、微生物等研究技术，针对重大健康和民 生问题，完成了多项重大而繁重的研究课题，在免疫 学基础理论原始创新方面多有突破。中国免疫学高 水平研究覆盖了从基础理论问题，到重大传染病防 控、肿瘤和自身免疫病临床干预等领域，实现了“临 床-基础-临床”全程贯通，并在与其他学科的交叉 领域特色显著。期望2020年，中国免疫学在理论和 技术原始创新、成果转化等方面取得重要突破，在开 辟免疫学研究新领域方面做出更多贡献。 【参考文献】 [1] Liu Y, You Y, Lu Z, et al. N6 -methyladenosine RNA modification-mediated cellular metabolism rewiring inhibits viral replication[J]. Science, 2019, 365(6458): 1171-1176. [2] Wang L, Wen M. Cao X. Nuclear hnRNPA2B1 initiates and amplifies the innate immune response to DNA viruses[J]. Science, 2019, 365(6454): eaav0758. [3] Lu Y, Zheng Y, Coyaud É, et al. Palmitoylation of NOD1 and NOD2 is required for bacterial sensing[J]. Science, 2019, 366(6464): 460. [4] Zhao X, Zhang G, Liu S, et al. Human neonatal Fc receptor is the cellular uncoating receptor for enterovirus B[J]. Cell, 2019, 177(6): 1553-1565e16. [5] Song H, Zhao Z, Chai Y, et al. Molecular basis of arthritogenic alphavirus receptor MXRA8 binding to chikungunya virus envelope protein[J]. Cell, 2019, 177(7): 1714-1724 e12. [6] Zhang R, Kim AS, Fox JM, et al. Mxra8 is a receptor for multiple arthritogenic alphaviruses[J]. Nature, 2018, 557(7706): 570-574. [7] Singer SJ, Maher PA. Yaffe MP. On the transfer of integral proteins into membranes[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1987, 84(7): 1960-1964. [8] Wu Y, Gao GF.“Breathing”hemagglutinin reveals cryptic epitopes for universal influenza vaccine design[J]. Cell, 2019, 177(5): 1086-1088. [9] Bangaru S, Lang S, Schotsaert M, et al. A site of vulnerability on the influenza virus hemagglutinin head domain trimer interface[J]. Cell, 2019, 177(5): 1136-1152 e18. [10] Watanabe A, McCarthy KR, Kuraoka M, et al. Antibodies to a conserved influenza head interface epitope protect by an IgG subtype-dependent mechanism[J]. Cell, 2019, 177(5): 1124-1135e16. [11] Bajic G, Maron MJ, Adachi Y, et al. Influenza antigen engineering focuses immune responses to a subdominant but broadly protective viral epitope[J]. Cell Host Microbe, 2019, 25(6): 827-835e6. [12] Wang X, Xuan Y, Han Y, et al. Regulation of HIV-1 GagPol expression by shiftless, an inhibitor of programmed -1 ribosomal frameshifting[J]. Cell, 2019, 176(3): 625-635 e14. [13] Xu Y, Zhou P, Cheng S, et al. A bacterial effector reveals the V-ATPase-ATG16L1 axis that initiates xenophagy[J]. Cell, 2019, 178(3): 552-566e20. [14] Dai J, Huang YJ, He X, et al. Acetylation blocks cGAS activity and inhibits self-DNA-induced autoimmunity[J]. Cell, 2019, 176(6): 1447-1460e14. [15] Liu CX, Li X, Nan F, et al. Structure and degradation of circular RNAs regulate PKR activation in innate immunity[J]. Cell, 2019, 177(4): 865-880e21. ·9·
·10·免疫学杂志2020年1月第36卷第1期 IMMUNOLOGICAL JOURNAL Vol.36No.lm.2020 [16] Huang B, Chen Z, Geng L, et al. Mucosal profiling of imparts sexual dimorphism to humoral immunity[J]. Nature pediatric-onset colitis and IBD reveals common 2019 pathogenics and therapeutic pathways[J]. Cell, 2019, [231 Zhang W, Wang G, Xu zG, et al. Lactate is a natural 1795):1160-1176e24 suppressor of RLR signaling by targeting MAVS[]. Cell. [17 Han D, Liu J, Chen C. et al. Anti-tumour immunity 2019,178(1):176-189e15 controlled through mRNA m(6)A methylation and YTHDFI [24 Stoolman JS, Chandel NS. Glucose metabolism linked to in dendritic cells[J]. Nature, 2019, 566(7743): 270-274 antiviral responses[J]. Cell, 2019, 178(1): 10-11. [18 Liu X. Wang Y, Lu t al. Genome-wide analysis [25] Wang J, Wang J. Hu M,et identifies NR4A1 as a key mediator of T cell ADP release primes a plant NR complex[]. Science. dysfunction[J]. Nature, 2019, 567(7749): 525-529 2019,364(6435)eav5868 [19 Miller AH. Raison CL. The role of inflammation in [26] Wang J, Hu M, Wang J, et al. Reconstitution and structure onary Imperat of a plant NLR resistosome conferring immunity[JI treatment target[J. Nat Rev Immunol, 2016. 16(1): 22-34 scIence,2019,364(6435):eaav5870. [20] Fan kQ, Li YY, Wang HL, et al. Stress-induced metabolic [27] Dangl JL, Jones JDG. A pentangular plant inflammasome sorder in peripheral CD4* T cells leads to anxiety-like J. Science,364(6435):31-32. behavior[J]. Cell, 2019, 179(4): 864-879e19 [28 Normile D. African swine fever marches across much of [21 Hang S, Huh JR. The immune-mind connection J). Cell. siaJ Science,2019,364(6441):617-618 2019,179(4):803-805 22 Zhao R, Chen X, Ma W, et al. A GPRI74-CCL21 module (编辑侯瑞) (上接第5页) dysfunction in tumors are triggered by acommon signalling through macrophage Siglec-10 is a target for hanism[J]. Science, 2019, 363(6434): eaau0135 cancer immunotherapy[J. Nature, 2019, 572(7769): 392 [42] Johnston RJ, Su L, Pinckney J, et al. VISTA is an acidic 396 pH-selective ligand for PSGL-l[J]. Nature, 2019, 574 145] Binnewies M, Mujal AM, Pollack JL, et al. Unleashing (7779):565-570. [43] Ponzetta A, Carriero R, Carnevale S, et al. Neutrophils CD4(+)T cell immunity[J]. Cell, 2019, 1773: 556-571 driving unconventional T cells mediate resistance against murine sarcomas and selected human tumors[J]. Cell (编辑侯瑞) 2019.178(2:346-360e24 [44 Barkal AA, Brewer RE, Markovic M. et al. CD24
免疫学杂志 2020年1月 第36卷 第1期 IMMUNOLOGICAL JOURNAL Vol. 36 No. 1 Jan. 2020 [16] Huang B, Chen Z, Geng L, et al. Mucosal profiling of pediatric-onset colitis and IBD reveals common pathogenics and therapeutic pathways[J]. Cell, 2019, 179(5): 1160-1176 e24. [17] Han D, Liu J, Chen C, et al. Anti-tumour immunity controlled through mRNA m(6)A methylation and YTHDF1 in dendritic cells[J]. Nature, 2019, 566(7743): 270-274. [18] Liu X, Wang Y, Lu H, et al. Genome-wide analysis identifies NR4A1 as a key mediator of T cell dysfunction[J]. Nature, 2019, 567(7749): 525-529. [19] Miller AH, Raison CL. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target[J]. Nat Rev Immunol, 2016, 16(1): 22-34. [20] Fan KQ, Li YY, Wang HL, et al. Stress-induced metabolic disorder in peripheral CD4+ T cells leads to anxiety-like behavior[J]. Cell, 2019, 179(4): 864-879e19. [21] Hang S, Huh JR. The immune-mind connection[J]. Cell, 2019, 179(4): 803-805. [22] Zhao R, Chen X, Ma W, et al. A GPR174-CCL21 module imparts sexual dimorphism to humoral immunity[J]. Nature, 2019. [23] Zhang W, Wang G, Xu ZG, et al. Lactate is a natural suppressor of RLR signaling by targeting MAVS[J]. Cell, 2019, 178(1): 176-189e15. [24] Stoolman JS, Chandel NS. Glucose metabolism linked to antiviral responses[J]. Cell, 2019, 178(1): 10-11. [25] Wang J, Wang J, Hu M, et al. Ligand-triggered allosteric ADP release primes a plant NLR complex[J]. Science, 2019, 364(6435): eaav5868. [26] Wang J, Hu M, Wang J, et al. Reconstitution and structure of a plant NLR resistosome conferring immunity[J]. Science, 2019, 364(6435): eaav5870. [27] Dangl JL, Jones J D G. A pentangular plant inflammasome [J]. Science, 364(6435): 31-32. [28] Normile D. African swine fever marches across much of Asia[J]. Science, 2019, 364(6441): 617-618. （编辑 侯 瑞） dysfunction in tumors are triggered by a common mechanism[J]. Science, 2019, 363(6434): eaau0135. [42] Johnston RJ, Su LJ, Pinckney J, et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1[J]. Nature, 2019, 574 (7779): 565-570. [43] Ponzetta A, Carriero R, Carnevale S, et al. Neutrophils driving unconventional T cells mediate resistance against murine sarcomas and selected human tumors[J]. Cell, 2019, 178(2): 346-360 e24. [44] Barkal AA, Brewer RE, Markovic M, et al. CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy[J]. Nature, 2019, 572(7769): 392- 396. [45] Binnewies M, Mujal AM, Pollack JL, et al. Unleashing type-2 dendritic cells to drive protective antitumor CD4(+) T cell immunity[J]. Cell, 2019, 177(3): 556-571 e16. （编辑 侯 瑞） （上接第5页） ·10·