《中国药物化学杂志》：黄皮属植物生物碱的研究进展

第12卷第3期 中国药物化学杂志 Voll 12 Nol3 p 179 202年6月总 总47期 Chinese Journal of Medicinal Chemistry June 2002 Sum 47 文章编号:1005-0108(2002)03-0179-08 黄皮属植物生物碱的研究进展 闫少羽2,崔承彬13,姚新生2 (11天津生物医药研究所,天津300384;21沈阳药科大学中药学院,辽宁沈阳110016 31青岛海洋大学海洋药物与食品研究所,山东青岛266003 摘要:对芸香科黄皮属植物生物碱的研究情况进行了综述。归纳介绍了该属植物生物碱的结构 类型、提取分离结构研究、化学合成方法以及生物活性 关键词:芸香科;黄皮属;生物碱 中图分类号:Q946188;R97911 芸香科( Rutaceae)黄皮属( clausena)植物具豆素类和生物碱类化合物12。本文仅就该属植 有广泛的药理活性,国内外学者对此进行了深入物中生物碱类成分的研究进展加以综述。 的研究。本属植物全世界约有30种,分布于热 带、亚热带地区我国有近10种分布于长江以南1黄皮属已知生物碱的结构类型 各省,以云南南部、广东、广西海南及台湾等省分11味咔唑类生物碱 布较为集中,资源丰富。该属植物在我国自古即 取代咔唑类:该类化合物在黄皮属植物中普 为药用,古代及现代的中草药书籍中多有收载,民遍存在,已由该属中分离得到60余种,其来源植 间应用更为广泛。药理研究表明:它们具有保肝、物分别为C1 anisata, Excavata, CI heptaphy 降脂、解痉、抑菌及抗癌等生物活性。有关其化学C1 lansium, Ci harmandiana和 Cl indica,现整理 成分的研究报道很多,主要化学成分为挥发油、香归纳见表1 Table 1 Substituted carbazole alkaloids from genue Clausena R6 compounds 1-63 3. ethylcarbazole 3,5.9 3-formylcarbazole 3-carboxycarbazole COOH 4 methyl carbazole-3-carboxylate 5 2-hydroxy- 3-methylcarbazole OH M foline-A glycocol eikonal OH CHO 10 O-dernethylmurrayanine 收稿日期:2001-06-01 基金项目:国家自然科学基金委国家杰出青年基金项目(39825126);国家科技部国家重点基础研究规划项目 (19998051113) 作者简介:闫少羽(1964-),男(汉族),辽宁本溪人,在读博士研究生;崔承彬(1956-),男,药学博士,农学博士,教 授,博士生导师,主要从事中药和天然药物以及微生物活性产物的研究工作,Te:(022)83712588,Fax (022)83712688, E2mail cuicb@sohulcom o1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, Ltd. Al rights reserved

收稿日期 :2001 - 06 - 01 基金项目 :国家自然科学基金委国家杰出青年基金项目 (39825126) ;国家科技部国家重点基础研究规划项目 (19998051113) 作者简介 :闫少羽(1964 - ) ,男(汉族) ,辽宁本溪人 ,在读博士研究生 ;崔承彬 (1956 - ) ,男 ,药学博士 ,农学博士 ,教 授 ,博士生导师 ,主要从事中药和天然药物以及微生物活性产物的研究工作 , Tel : (022) 83712588 , Fax : (022) 83712688 ,E2mail :cuicb @sohu1com。 文章编号 :1005 - 0108(2002) 03 - 0179 - 08 黄皮属植物生物碱的研究进展 闫少羽1 ,2 ,崔承彬1 ,3 ,姚新生2 (11 天津生物医药研究所 ,天津 300384 ;21 沈阳药科大学中药学院 ,辽宁 沈阳 110016 ; 31 青岛海洋大学 海洋药物与食品研究所 ,山东 青岛 266003) 摘 要 :对芸香科黄皮属植物生物碱的研究情况进行了综述。归纳介绍了该属植物生物碱的结构 类型、提取分离、结构研究、化学合成方法以及生物活性。 关键词 :芸香科 ;黄皮属 ;生物碱 中图分类号 :Q946188 ;R97911 文献标识码 :A 芸香科 (Rutaceae) 黄皮属 ( Clausena) 植物具 有广泛的药理活性 ,国内外学者对此进行了深入 的研究。本属植物全世界约有 30 种 ,分布于热 带、亚热带地区 ,我国有近 10 种 ,分布于长江以南 各省 ,以云南南部、广东、广西、海南及台湾等省分 布较为集中 ,资源丰富。该属植物在我国自古即 为药用 ,古代及现代的中草药书籍中多有收载 ,民 间应用更为广泛。药理研究表明 :它们具有保肝、 降脂、解痉、抑菌及抗癌等生物活性。有关其化学 成分的研究报道很多 ,主要化学成分为挥发油、香 豆素类和生物碱类化合物[1 ,2 ] 。本文仅就该属植 物中生物碱类成分的研究进展加以综述。 1 黄皮属已知生物碱的结构类型 111 咔唑类生物碱 取代咔唑类 :该类化合物在黄皮属植物中普 遍存在 ,已由该属中分离得到 60 余种 ,其来源植 物分别为 C1 anisata , C1excavata , C1 heptaphylla , C1 lausium , C1 harmandiana 和 C1 indica ,现整理 归纳见表 1。 第 12 卷 第 3 期 2002 年 6 月 总 47 期 中 国 药 物 化 学 杂 志 Chinese Journal of Medicinal Chemistry Vol112 No13 p. 179 June 2002 Sum 47 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved

中国药物化学杂志 第12卷 Continued Name RRRR Reference OMe 12 32formyb62methoxycarbazole OMe COOH OMe clausine2E OH COOMe 5,7 OMe COOMe lausine2C(clauszoline2L) COOMe OMe 6,1l clausing lausine2M COOMe clausoline2I 20 methyl 62metho xycarbaole2 COOMe OMe 32carboxvlate clausine2v OMe clausenapin DMA Me OMe 7288 clausena OMe clausine2P OMe Me 26 22hydroxy232formyL272met hoxycarbam OH CHO 27 32formy22, 72dimetho xycarbazole OH CHO OH anisatin DMA clausanitine OH CHO 699 DMA 30 OMe ekeberginine OMe CHO DMA glycozolidal OH CHO OMe 33 heptad hyaline H CHO lansing OMe CHo OMe OH CHO Me 2DMA OH CHO 37 CHO DMA lausine2l OMe 11 OH CHO OH clausine2Q OMe CHO OH 41 CH,CH(OH OH CHO C(CH3)=CH2 57774 Me HO OH 4 32formy 221. 62di met ho OMe CHO OMe 5,6 mukonidine OMe COOMe OMe clausine2F COOMe DMA 7,13,17 clausmoline2c(clausine2H) OMe COOMe OMe 5,6,12 clausamineD COOMe DMA OMe COOMe CH=CHC clausaminezF COOMe CH-CHC (OH)(CH3)2 continued o1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, Ltd. Al rights reserved

Continued Table 1 No. Name R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 R 7 R 8 References 11 clauszoline2K CHO OMe 6 12 32formyl262methoxycarbazole CHO OMe 4 13 clausine2N COOH OMe 7 14 clausine2E OH COOMe 5 ,7 15 mukonine OMe COOMe 5 ,7 16 clausine2C(clauszoline2L) COOMe OMe 6 ,11 17 clausine2L OMe COOMe 5 ,15 18 clausine2M COOMe OH 7 19 clauszoline2I OH COOMe 5 ,6 20 methyl 62methoxycarbazole2 32carboxylate COOMe OMe 4 21 clausine2V OMe OMe 7 22 clausenapin OMe DMA ① Me 2 23 clausenine OMe Me OMe 8 24 clausenol OH Me OMe 8 25 clausine2P OMe Me OMe 7 26 22hydroxy232formyl272methoxycarbazole OH CHO OMe 6 ,7 27 32formyl22 ,72dimethoxycarbazole OH CHO OH 6 28 atanisatin OMe CHO DMA ① 9 29 clausanitine OH CHO DMA ① 9 30 clausenal OMe CHO OMe 10 31 ekeberginine OMe CHO DMA ① 9 ,13 32 glycozolidal OH CHO OMe 5 ,7 33 heptaphylline DMA ① OH CHO 5 ,6 ,9 34 lansine OMe CHO OMe 5 35 clausine2A OH CHO OMe 11 36 clausenatine2A 2DMA ② OH CHO 7 37 clausine2D OH CHO DMA ① 5 38 clausine2I OH CHO OMe 5 ,11 39 clausine2O OH CHO OH 7 40 clausine2Q OMe CHO OH 7 41 clausine2S CH2CH(OH) C(CH3 ) CH2 OH CHO 7 42 indizoline OMe DMA ① CHO 4 43 clauszoline2M OH CHO OH 6 44 32formyl21 ,62dimethoxycarbazole OMe CHO OMe 4 45 clauszoline2J (clausine2K) OMe COOH OMe 5 ,6 46 mukonidine OMe COOMe OMe 5 ,7 47 clausine2F OH COOMe DMA ① 7 ,13 ,17 48 clausine2G OH COOMe OMe 11 49 clausine2R OH COOMe OH 7 50 clauszoline2C(clausine2H) OMe COOMe OMe 5 ,6 ,12 51 clausamine2D OMe COOMe DMA ① 13 52 clausamine2E OMe COOMe CH CHC (OH) (CH3 ) 2 13 53 clausamine2F OH COOMe CH CHC (OH) (CH3 ) 2 13 (to be continued) 081 中 国 药 物 化 学 杂 志 第 12 卷 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved

3期 闫少羽等:黄皮属植物生物碱的研究进展 Continued Name RS RRR References clausamineg OMe COOMe CH=CHC (OH)(CH3) 55 2172dihydroxy232formyL212(32 DMA OH CHO OH met hy 2 butenyl)carbazole 62metho xyheptaphylline DMA OH CHO OMe 2 72metho xy heptap hyaline DMA OH CHO OMe DH CHO heptazine DMA OH CHO CHCH(OH) OH CHO C(OH)(CH3)2 clausing CHO OMe OH CHCH(OH) OH CHO O C(CH3)2OH 2DMA OH CHO DMA①:H2CH=C(CH3)2 2DMA:-CH2CH=C(CH3)CHCH CH=C(CH3) 吡喃或去氢吡喃并咔唑类 R2 64 grinimihine:R=R2=CH,,R=R=H 65 murrayacine: R=CH3, R2=CHO, R=R=H 66 mupamine: R=R'=CH,, R=H, R=OMe 「29 67 mahanimibine: R=CH, CH,CH=C(CH32, R=CH,, R=R=H [6,11] 69 clauszoline-G: R=CH,, R'=CHO, R=H, R=OH [12] 70 heptazolicine: R=R=R=H, R=OH 6」 71 clausine-W:R=OH. R=trans-OH, R=OH, R=H 72 clausine-T: R=OH. R2=H, R=OH, R-H 73 clauszoline-E:R=OH, R=R=H. R-OH 74 clauszoline-A: R=CH,CH=C(CH ) 2, R=OH, R=CHo [12] 77 clausamine-A R=H(13, 17 75 clauszoline-B R=H. R2OH. R=CHO [12] 78 clausamine-B R=CH, [13, I7 76 clauszoline-H: R=H. R2-0CH, R=CH 79 clausevatine-D R=R2=H 7,18 80 clausevatine-E: R'=H, R'=cis_OH [18] 0 81 clausevatine-F: R=H, R=trans-OH [18) 82 clausamine-C: R=OCH,, R=H [13, 17] 83 clausevatine-G [18 其他咔唑类 CHO 85 clausenalene [20 86 furoclausine-A (21] o1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, Ltd. Al rights reserved

Continued Table 1 No. Name R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 R 7 R 8 References 54 clausamine2G OMe COOMe CH CHC (OH) (CH3 ) 2 13 55 2172dihydroxy232formyl212(3′2 methyl22′2butenyl) carbazole DMA ① OH CHO OH 14 56 62methoxyheptaphylline DMA ① OH CHO OMe 2 57 72methoxyheptaphylline DMA ① OH CHO OMe 6 58 clausine2B OH CHO OMe OMe 5 ,7 59 heptazoline DMA ① OH CHO OH 5 ,6 60 clauszoline2D CH2CH(OH) C(OH) (CH3 ) 2 OH CHO OH 12 61 clausine2J OH CHO OMe OH 11 62 clausine2U CH2CH(OH) C(CH3 ) 2OH OH CHO OH 7 63 clauszoline2F 2DMA ② OH CHO OH 6 ,12 DMA ①: —CH2CH C(CH3 ) 2 2DMA ②: —CH2CH C(CH3 ) CH2CH2CH C(CH3 ) 2 吡喃或去氢吡喃并咔唑类 : 第 3 期 闫少羽等 :黄皮属植物生物碱的研究进展 181 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved

182 中国药物化学杂志 12卷 87 furoclansine -B [21] 1.2非咔唑类生物碱 黄皮酰胺类 H-C-OI Ph-C-OH H e[ 1, 25] 91 cye 吲哚类 H 苯丙酰胺类 97 SB-204900[24] 98 phenethyl cinnamide[2 99 secoclausenamide [26 H R C-C-C-N 102 lansamide-B: R 103 lansamide-C:R=Me, R2=-CH2-CH2-Ph [271 其他类型: swietenidine- B R=H 19 05 N-methylswietenidine-B: R=CH3 (91 o1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, Ltd. Al rights reserved

281 中 国 药 物 化 学 杂 志 第 12 卷 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved

第3期 闫少羽等:黄皮属植物生物碱的研究进展 183 107 lansamide-3: R=R-OH.R lansamide-4: R=OMe, R=OH, R2=0 [28] 109 clausenlactam [291 2黄皮属植物生物碱的提取分离与 详细研究则始于 Heptaphyllined的分离和鉴 结构鉴定 定3。早期的结构研究主要依赖于化学方法,x 射线单晶结构分析法的建立和发展为该属植物生 2.1提取分离 物碱的结构研究提供了强有力的手段,近年来核 该属植物的化学成分研究多以丙酮浸提开磁共振各种新技术的不断开发和应用使得有关生 始,但也有用石油醚、二氯甲烷、甲醇和95%乙醇物碱的结构研究得到快速发展。目前,由该属植 作为浸提溶剂的报道。粗提浸膏一般首先用硅胶物中已分离测定各类生物碱约110种。 柱色谱进行分离,以石油醚或正己烷与乙酸乙酯 或异丙醚的混合溶剂梯度洗脱,然后综合运用3黄皮属植物咔唑类生物碱的化学 PTIC。HPLC和IH-20柱色谱及重结晶等方 合成 法进行分离提纯13-21 从黄皮属中分离得到的各类生物碱多数已经 22结构研究 化学合成,限于篇幅本文仅概要介绍黄皮属咔唑 黄皮属植物的化学成分研究报道始见于类生物碱的一般合成方法。 1961年30,但有关该属植物生物碱成分结构的3.1简单取代咔唑的合成 路线A.101 NENCI HOHC 1-5℃CH2N2 48 CH3OH 路线B32 HRC NaOCH3 CH3 1)R=CH2OI 2)R=CHO 32二聚体咔唑的合成3 o1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, Ltd. Al rights reserved

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184 中国药物化学杂志 第12卷 chlorbenzene OCH3 H3o 313其他咔唑的合成 14抗疟原虫作用 吡喃及去氢吡喃并咔唑类的合成研究多以半 Yaejai C等138.用寄生虫 Plasmodium fal2 合成为主,由带有异戊烯基和羟基的咔唑经光、热 clipart体外培养实验模型,研究了一些咔唑类 和催化反应成环而得3;1,42醌咔唑类衍生化合物的活性结果表明某些类型的咔唑类化合 物(如 clausenaquinone2A)由含羟基或甲氧基的取物具有抗疟原虫活性,并且此类化合物的抗疟原 代咔唑氧化而得,也可由全合成制得9 虫作用具有结构相关性 4黄皮属植物生物碱类成分的生物415保肝作用 活性 LuGT等1261用小鼠化学诱导肝损伤模型 研究了黄皮酰胺类化合物的肝脏保护作用,结果 该属植物在我国习用于治疗上感、疟疾、腹痛表明:这些化合物不仅可以抑制小鼠血清转氨酶 及胃炎等症。现代药理研究表明,其粗提物及化的升高,而且还能明显降低化学诱导的小鼠肝脏 学成分具有广泛的药理活性。该属植物中的生物毒性。说明该类化合物具有确切的肝脏保护作 碱类成分是其活性的主要物质基础之 用。已研究开发的由黄皮叶和黄芪制成的成药肝 411抗血小板凝聚及降血脂作用 息灵经临床使用已证明有明确的疗效。 Wu Chir2Chungl和 Wu Tian2Shung等采用 另外,还有关于该属植物具有解痉、抗氧化及 花生四烯酸(A)胶原或血小板活化因子(PAF等增强记忆等作用的报道121 诱导的家兔血小板凝聚模型,研究了一系列咔唑类 国外目前对该属植物的研究也给予了很高的 化合物的活性。结果表明:该类化合物对花生四烯重视近几年的相关研究报道明显增多。我国虽 酸诱导的凝血抑制作用最强,对胶原诱导的凝血抑然对该属植物中含有的黄皮酰胺类化合物的保肝 制作用次之,而对由U461PAF和凝血酶诱导的作用进行了一些研究和开发,但综合性的研究还 凝血则没有抑制作用。说明此类化合物的抗凝血 没有得到应有的重视。以该属植物富含的咔唑生 作用与凝血的诱导剂密切相关。另外,实验中还发物碱类物质为例,其良好的抑菌作用和抗疟原虫 现该类物质具有降血脂作用 412抗菌作用 活性有可能开发成有效的临床治疗药物,而此类 Chakraborty A'8:01和 Bhattacharyya P等12y化合物在抗凝血和抗癌方面的活性也有其特色, 研究了咔唑类生物碱的抑菌活性,结果表明:这类 具有潜在的药用开发价值,有必要进行系统地研 究。总之,该属植物的综合开发利用有着广阔的 化合物不仅对革兰氏阴性、阳性菌有良好的抑制 活性,同时对真菌也有明显的抑制活性。说明」 前景,有待于今后进一步的深入研究 类化合物具有潜在的抗菌应用价值。 参考文献 413抗癌促进剂及细胞毒作用 Chaichantipyuth C和WuTs等用数种1]潘瑞乐,朱兆仪黄皮属药用植物研究进展[]国 外医药:植物药分册,1990,5(6):243·247 人癌细胞系研究了咔唑类化合物的细胞毒作用 [2 Khan NU, Naqvi Swl. Constituents of the genus 结果表明:所用咔唑类化合物对9KB, KBMRI Clausena[j].J Scient Ind Res, 1988, 47(3): 543 549,Hm29和HCT28,RPMD7951,P388,TE671 等细胞均表现出较强的细胞毒活性。另外,Io[3] Roy SP, Bhattacharyya P, Chakraborty DP. 32Methylcar2 Chihiro等3发现该类化合物对Ra细胞由122 azole from Clausena heptaphylla[J]. Phytochemistry Oetra oylphorbol2132 lacetate(TPA)诱导 1974,13(2):1017 生的 Epstein2Barr病毒早期抗原有很强的抑制作[4]Liws, Mcchesney jD, EDFeraly FS. Carbazole al kat 用,说明此类化合物具有抗癌促进剂的作用。 lords from Clausena lansium [J]. Phytochemistry o1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, Ltd. Al rights reserved

313 其他咔唑的合成 吡喃及去氢吡喃并咔唑类的合成研究多以半 合成为主 ,由带有异戊烯基和羟基的咔唑经光、热 和催化反应成环而得[34 ,35 ] ; 1 ,42醌2咔唑类衍生 物(如 clausenaquinone2A) 由含羟基或甲氧基的取 代咔唑氧化而得 ,也可由全合成制得[19 ] 。 4 黄皮属植物生物碱类成分的生物 活性 该属植物在我国习用于治疗上感、疟疾、腹痛 及胃炎等症。现代药理研究表明 ,其粗提物及化 学成分具有广泛的药理活性。该属植物中的生物 碱类成分是其活性的主要物质基础之一。 411 抗血小板凝聚及降血脂作用 Wu Chin2Chung [36 ]和 Wu Tian2Shung 等[5 ]采用 花生四烯酸(AA) 、胶原或血小板活化因子(PAF)等 诱导的家兔血小板凝聚模型 ,研究了一系列咔唑类 化合物的活性。结果表明:该类化合物对花生四烯 酸诱导的凝血抑制作用最强 ,对胶原诱导的凝血抑 制作用次之 ,而对由 U46619 ,PAF 和凝血酶诱导的 凝血则没有抑制作用。说明此类化合物的抗凝血 作用与凝血的诱导剂密切相关。另外 ,实验中还发 现该类物质具有降血脂作用。 412 抗菌作用 Chakraborty A[8 ,10 ]和 Bhattacharyya P 等[20 ] 研究了咔唑类生物碱的抑菌活性 ,结果表明 :这类 化合物不仅对革兰氏阴性、阳性菌有良好的抑制 活性 ,同时对真菌也有明显的抑制活性。说明此 类化合物具有潜在的抗菌应用价值。 413 抗癌促进剂及细胞毒作用 Chaichantipyuth C[37 ]和 Wu TS 等[19 ]用数种 人癌细胞系研究了咔唑类化合物的细胞毒作用 , 结果表明 :所用咔唑类化合物对 9 KB , KBMRI ,A2 549 ,HT229 和 HCT28 ,RPM I27951 , P2388 , TE671 等细胞均表现出较强的细胞毒活性。另外 , Ito Chihiro 等[13 ]发现该类化合物对 Raji 细胞由 122 O2tetradecanoylphorbol2132acetate ( TPA) 诱导产 生的 Epstein2Barr 病毒早期抗原有很强的抑制作 用 ,说明此类化合物具有抗癌促进剂的作用。 414 抗疟原虫作用 Yaejai C 等[38 ]采用寄生虫 Plasmodium f al2 ci parum 体外培养实验模型 ,研究了一些咔唑类 化合物的活性 ,结果表明 :某些类型的咔唑类化合 物具有抗疟原虫活性 ,并且此类化合物的抗疟原 虫作用具有结构相关性。 415 保肝作用 Liu GT 等[26 ]用小鼠化学诱导肝损伤模型 , 研究了黄皮酰胺类化合物的肝脏保护作用 ,结果 表明 :这些化合物不仅可以抑制小鼠血清转氨酶 的升高 ,而且还能明显降低化学诱导的小鼠肝脏 毒性。说明该类化合物具有确切的肝脏保护作 用。已研究开发的由黄皮叶和黄芪制成的成药肝 息灵经临床使用已证明有明确的疗效。 另外 ,还有关于该属植物具有解痉、抗氧化及 增强记忆等作用的报道[1 ,2 ] 。 国外目前对该属植物的研究也给予了很高的 重视 ,近几年的相关研究报道明显增多。我国虽 然对该属植物中含有的黄皮酰胺类化合物的保肝 作用进行了一些研究和开发 ,但综合性的研究还 没有得到应有的重视。以该属植物富含的咔唑生 物碱类物质为例 ,其良好的抑菌作用和抗疟原虫 活性有可能开发成有效的临床治疗药物 ,而此类 化合物在抗凝血和抗癌方面的活性也有其特色 , 具有潜在的药用开发价值 ,有必要进行系统地研 究。总之 ,该属植物的综合开发利用有着广阔的 前景 ,有待于今后进一步的深入研究。 参考文献 : [ 1 ] 潘瑞乐 ,朱兆仪. 黄皮属药用植物研究进展[J ]. 国 外医药 :植物药分册 ,1990 ,5 (6) :243 - 247. [ 2 ] Khan NU , Naqvi SWI. Constituents of the genus Clausena[J ]. J Scient Ind Res ,1988 ,47 (3) : 543 - 546. [ 3 ] Roy SP ,Bhattacharyya P ,Chakraborty DP. 32Methylcar2 bazole from Clausena heptaphylla [J ]. Phytochemistry , 1974 ,13(2) :1017. [ 4 ] Li WS ,Mcchesney JD , El2Feraly FS. Carbazole alka2 loids from Clausena lansium [ J ]. Phytochemistry , 481 中 国 药 物 化 学 杂 志 第 12 卷 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved

第3期 闫少羽等:黄皮属植物生物碱的研究进展 185 1991,30(1):343·346. 46(2):344-346 [5 Wu TS, Huang SC, Wu PL, et al. Carbazole al kaloids [18 Wu TS, Huang SC, Wu PL, et al. Lactonic carbazole from Clausena excavata and their biological activity al kaloids from the root bark of clausena excavata []. Phytochemistry, 1996, 43(1): 133-140 ]. Chem Pharm Bull.99846(9):1459-1461 [6 Ito C, Katsuno S, Ohta H, et al. Constituents of [19] Wu TS, Huang SC, Wu PL et al Structure and syn2 Clausen excavata isolation and structural elucidation thesis of clausenaquinone2A, a novel car bazolequinone of new carbazole al kaloids [J]. Chem Pharm Bull 5(1):48-52 vata[J]. Bioorg Med Chem Lett, 1994, 4(20): 239 [7 Wu TS, Huang SC, Wu PL et al. Alkaloidal and oth2 2398 er constituents from the root bark of Clausena exca [20] Bhattacharyya P, Biswas GK, Braua AK, et al. vata[J]. Phytochemistry, 1999, 52(3): 523-527 Clausenalene a carbazole al kaloid from Clausena hep2 [8 Chakraborty A, Chowdhury K, Bhattacharyya P. aphylla[J]. Phytochemistry, 1993, 33(1): 248 Cusenol and clauseninetwo carbazole al kaloids from Clausen anisata[J]. Phytochemistry, 1995, 40(1) [21 Wu TS, Huang SC, Wu PL Pyrano and furocarbazole 295·298 alkaloids from the root bark of clausena excavata 9 Ngadjui BT, Ayafor J F, Sondengam BL, et al [J]. Heterocycles,199745(5):969-973 Quinolone and carbazole alkaloids from Clausena [22 Zhang A, Lin GQ. The first synthesis of clause2 anisata[J]. Phytochemistry, 1989, 28(5): 1517 namine and cytotoxic activities of three biscarbazole 1519 analogues against cancer J. Bioorg Med Chem Lett [10] Chakraborty A, Saha C, Podder G, et al. Carbazole al2 2000,10(10):1021-1023 kaloid with antimicrobial activity from Clausena hep2 [23 Barbara R, Otmar H, Harald G. Tryptamine derived aphylla[J]. Phytochemistry, 1995, 38 (3): 787 ides from Clausena indica [J. Phytochemistry [11] Wu TS, Huang SC, Wu PL Carbazole alkaloids from [24 MIner PH, Coates NJ, Glpin ML, et al. SB2204900,a stem bark of Clausena excavata[J]. Phytochemistry novel oxirane carboxamide from Clausena lansium 1996,43(6):1427·1429 []. J Nat Prod, 1996, 59(4) [12 Ito C, Ohta H, Hugh TW, et al. Constituents of [25 Yang MH, Chen YY, Huang L. Three novel cyclic Clausena excavata isolation and elucidation of seven amides from Clausena lansium[J]. Phytochemistry carbazole al kaloids and a new coumarin [ JI 1988,27(2):445-450 Pharm bull,1996,44(2)2231-2235 26 Liu GT, Li wx, Chen YY, et al. Heptaoprotective [13] Ito C, Katsuno S, Itoigawa M, et al. New carbazole action of nine constituents isolated from the leaves of alkaloids from Clausena anisata with antitumor pro2 lausena lansium in mice [J]. Drug Develop Res moting activity []. J Nat Prod, 2000, 63(1): 125 1996,39(2):174·178 [27 Lin J H Cinnamamide derivatives from Clausena lan2 [14 Kumar V, Vallipuram K, Adebajo AC, et al. 2, 72D12 um[]. Phytochemistry, 1989, 28(2): 621-622 hydrooxy232formy212(32methy2 butenyl)carbazole [28] Lakshmi V, Raj K, Kapil RS Chemical constituents from Clausena lansium [J. Phytochemistry, 1995 of Clausena lansium: Part IIDstructure of lansamide2 40(5):1563-1565 3 and 4 J- Indian J Chem Sec B, 1998, 37B: 422 [15 Wu TS, Huang SC, Lan JS, et al. Chemical and an2 tiplatelet aggregative investigation of the leaves of[29]商立坚,文光裕,周俊,等.臭假黄皮中的新大环内 Clausena excavata [J]. Phytochemistry, 1993, 32 酰胺[]云南植物研究,1993,15(3):299-302. (2):449-451 [30 Kitamura T, Sugamoto M. Alkaloids of berberidaceous [16] Bhattacharyya P, Chakraborty A. Heptazolicine a car2 plant [J]. Yakugakuzasshi, 1961, 81: 154- 261 zDle al kaloid from Clausena heptaphyllaj] Phyto2 [31 Joshi BS, Kamat VN, Saksena AK, et al. Structure of heptaphylline, a carbazole al kaloid from clausena [17] Ito C, Katsuno S, Ruangrungsi N, et al. Structures of heptaphylla[J]. Tetra Lett, 67(41): 4019-4022 clausamine2A, B, C, three novel carbazole alkaloids [32 Moody C. Synthesis of carbazole alkaloids []. Syn2 from Clausena anisata[J]. Chem Pharm Bull, 1998 lett,1994,9:681-688 o1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, Ltd. Al rights reserved

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86 中国药物化学杂志 第12卷 [33 Bringmann G, Ledermann A, Francois G. Dimeric [36 Wu CC, Ko FN, Wu TS, et al. Antiplatelet effects of murrayafoline2A, a potential biscarbazole alkaloid clausineD isolated from Clausen excavata [J] biomimetic" synthesis, atropisomer separation, and Biochim Biophys Acta, 1994, 1201(1): 1-6 antimalarial activity [J]. Heterocycles, 1995, 40(1) 37 Chaichantipyuth C, Pummangura S, Naowsarn K, et 293-300 al. Two new bioactive carbazole al kaloids from the [34] Joshi BS, Kamat DH, Gawad DH, et al. Structure and root bark of Clausena harmandiana[J]. J Nat Prod synthesis of heptaphylline [J]. Phytochemistry 1988,51(6):1285-1288 1972,11(3):2065-207 [38 Chavi Y, Somkrit S, Prachack S, et al. Coumarins and 35] Narasimhan NS, Paradkar MV, Gokhale AM. Synthe2 carbazoles with antiplasmodial activity from clausena ses of grinimbine. mahanimbine isomahanimbine harmandiana[J ]. Planta Med, 2000, 66(3): 2 ]. Indian J Chem,1976,14B:329-331 Research progress on plant al kaloids of gen us Clusena YAN Shao2yu',2, CUI Cheng2bin',, YAO Xin2sheng (11 Tianjin Institute for Biomedicinal Research TIBiR), Tianjin 300384, China 21 School of Traditional Chinese Materia Medica, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China 31 Marine Drug and Food Institute, Ocean University of Qingdao, Qingdao 266003, China) Abstract: Species of genus Clusena possess widespread pharmaceutical activities and a lot of research works had been done on chemical constit uents and biological activities of the genus Clusena. The recent research progress on plant alkaloids from the genus Clusena was reviewed in the present paper in view of the struc2 tures, isolation, structure elucidation, synt hesis met hods and biological activities Key words Rutaceae; Clusena; alkaloid (上接第165页) An improved synthesis of zoledron ic acid as a ne w treating hypercalcemia drug LIJia2ming, TONG Yuanfeng, ZHANG Yong (1I Dept. of Pharmaceutical Chemistry, A nhui College of Traditional Chinese Medicine Hefei 230038, China 21 Hefei Instant Pharmaceutical Institute, Hefei 230031, China) Abstract Zoledronic acid, a new drug for treating hypercalcemia, was synthesized by the condensation of im2 idazole with ethyl bromoacetate, hydrolysis to afford imidazole2 12ylacetic acid, and then reacted with phos2 phorous acid and phosphorus trichloride to give the target product, the overall yield was 2710%. In this pa2 per we used TEBA instead of BBDE Cl as phase transfer catalyst and imidazole acetic acid instead of its hy2 drochloride salt as the key intermediate, this process can easily obtain the product in good quality and yield Key words zoledronic acid ; hypercalcemia; synt hesis o1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, Ltd. Al rights reserved

[33 ] Bringmann G , Ledermann A , Francois G. Dimeric murrayafoline2A , a potential bis2carbazole alkaloid : “biomimetic”synthesis ,atropoisomer separation ,and antimalarial activity [J ]. Heterocycles ,1995 ,40 (1) : 293 - 300. [34 ] Joshi BS , Kamat DH , Gawad DH ,et al. Structure and synthesis of heptaphylline [ J ]. Phytochemistry , 1972 ,11 (3) :2065 - 2071. [35 ] Narasimhan NS ,Paradkar MV , Gokhale AM. Synthe2 ses of grinimbine , mahanimbine & isomahanimbine [J ]. Indian J Chem ,1976 ,14B :329 - 331. [36 ] Wu CC , Ko FN ,Wu TS ,et al. Antiplatelet effects of clausine2D isolated from Clausens excavata [ J ]. Biochim Biophys Acta ,1994 ,1201(1) :1 - 6. [37 ] Chaichantipyuth C , Pummangura S ,Naowsarn K , et al. Two new bioactive carbazole alkaloids from the root bark of Clausena harm andiana[J ].J Nat Prod , 1988 ,51 (6) :1285 - 1288. [ 38 ] Chavi Y ,Somkrit S ,Prachack S ,et al. Coumarins and carbazoles with antiplasmodial activity from Clausena harm andiana[J ]. Planta Med ,2000 ,66 (3) : 277 - 279. Research progress on plant alkaloids of genus Clusena YAN Shao2yu 1 ,2 ,CU I Cheng2bin1 ,3 , YAO Xin2sheng 2 (11 Tianjin Instit ute f or B iomedicinal Research ( TIB i R) , Tianjin 300384 , China ; 21 School of T raditional Chinese M ateria Medica , S henyang Pharm aceutical U niversity , S henyang 110016 , China ; 31 M arine Drug and Food Instit ute , Ocean U niversity of Qingdao , Qingdao 266003 , China) Abstract :Species of genus Cl usena possess widespread pharmaceutical activities and a lot of research works had been done on chemical constituents and biological activities of the genus Cl usena. The recent research progress on plant alkaloids from the genus Cl usena was reviewed in the present paper in view of the struc2 tures ,isolation ,structure elucidation ,synthesis methods ,and biological activities. Key words :Rutaceae ; Cl usena ;alkaloid (上接第 165 页) An improved synthesis of zoledronic acid as a ne w treating hypercalcemia drug L I Jia2ming 1 , TON G Yuan2feng 2 ,ZHAN G Yong 2 (11 Dept . of Pharm aceutical Chemist ry , A nhui College of T raditional Chinese Medicine , Hef ei 230038 , China ; 21 Hef ei Instant Pharm aceutical Instit ute , Hef ei 230031 , China) Abstract :Zoledronic acid ,a new drug for treating hypercalcemia ,was synthesized by the condensation of im2 idazole with ethyl bromoacetate ,hydrolysis to afford imidazole212ylacetic acid ,and then reacted with phos2 phorous acid and phosphorus trichloride to give the target product ,the overall yield was 2710 %. In this pa2 per ,we used TEBA instead of BBDE Cl as phase transfer catalyst ,and imidazole acetic acid instead of its hy2 drochloride salt as the key intermediate ,this process can easily obtain the product in good quality and yield. Key words :zoledronic acid ;hypercalcemia ;synthesis 681 中 国 药 物 化 学 杂 志 第 12 卷 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved