《世界华人消化杂志》：HBV宫内传播的研究进展（西安交通大学医学院）

世华人高化 世界华人消化杂志2007年7月8日;15(19):21382143 ISSN10093079CN141260/R 文献综述 RECIEW HBV宫内传播的研究进展 陈天艳,刘敏陈云茹,张树林 ■臂景资料 陈天艳刘敏陈云茹张树林西安交通大学医学院第一附摘要 在我因HBV感染 的主要途径是母通讯作者:陈天艳171006陕西省西安市西安交通大学医学HBV宫内感染是乙肝免疫失败的主要原 婴垂直传播,HBV 因,HBⅤ宫内传播的途径主要有胎盘途径 感染慢性化和 电话:02985323262传真:029-85252812 染年龄有很大 收稿日期:2007-05-15接受日期:2007-06-27 PBMCS途径及经生殖细胞的传播.其中胎盘 系,随着乙肝疫苗 的渗漏或胎盘细胞的感染是主要的途径,母亲 计划免疫的实施 预防和阻断宫内 Advances in research on 血清 HBV DNA含量、HBⅤ基因型、遗传因 感染成为关键但 intrauterine HBv infection 素是影响宫内感染的主要因素.近年来的临床 目前对于HBV宫 研究显示孕期使用乙肝高效价免疫球蛋白或 内感染机制的研 究十分有限,防治 Tian-Yan Chen, Min Liu, Yun-Ru chen, Shu-Lin Zhand 拉米夫定可以阻断大部分宫内感染,但目前尚 缺乏大样本的随机对照研究,探索宫内感染的 的验证和研究 Tian-Yan Chen, Min Liu, Yun-Ru Chen, Shu-Lin Zhang 机制和可行的阻断措施是我国控制乙型肝炎 artment of Infectious Diseases, the First Affiliated Hos 流行的关键所在 ital, School of Medicine, Xi'an Jiaotong University, XI'an 710061 Shaanxi Province. Ch Correspondence to: Ti 关键词:乙型肝炎病毒;官内感染 Chen, Department of Infec- ous Diseases, the First Affiliated Hospital, School of Med- Icine,xi' an Jiaotong University,xi'an710061,. haanxi陈天艳刘陈云茹张树林HBV宫内传播的研究进展世界 ProvinceChinachentianyan(@126.com 华人消化杂志2007;1519:2138-2143 Received: 2007-05-15 Accepted: 2007-06-27 ttp//www.wjgnet.com/1009-3079/15/2138.asp Abstract 0引言 The main cause of failure of immunization fe 我国为乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发区,HBV hepatitis B virus(HBV) is intrauterine infec母婴传播是病毒慢性携带状态的主要原因之 tion Possible routes of infection include trans 乙肝表面抗原( HBSAg阳性母亲的新生儿 placental transmission, and transmission of pe-出生后立即接种乙肝疫苗(HBVa或联合应用 Some factors, such as the level of HBV DNA in乙肝免疫球蛋白(HBG)可有效阻断分娩过程 maternal serum,HBⅤ genotype, and hereditary感染和产后感染,但对已发生的宫内感染无阻 factors, can affect intrauterine hbv infection.断作用.过去认为宫内感染的发生机率较低 Many clinical studies have indicated that using而近年来的研究发现宫内感染的发生率可达 hepatitis B immunoglobulin or lamivudine in l0%4442 the third trimester of pregnancy can interrupt intrauterine transmission of HBv. However this 宫内感染是乙肝免疫失败的重要原因之 therapy needs to be confirmed by a randomized随着我国将乙肝疫苗纳入计划免疫,阻断宫内 controlled clinical trial in a large patient popula-感染将是控制我国乙肝流行和预防HBV相关疾 tion. Therefore, examining the mechanisms of病的关键.因此,深入探讨HB宫内感染机制及 intrauterine infection of hbv and dete rmIning feasible therapy are crucial to controlling the预防措施显得尤为迫切 HBV epidemic in China 1HBV宫内传播的途径 Key words: Hepatitis B virus; Intrauterine infection1.1胎盘途径胎盘是母体与胎儿之间的桥梁,不 仅是物质交换的场所,而且由绒毛滋养层、线 Chen TY,LiuM, Chen YR, Zhang SL. Advances in毛内薄层结缔组织和绒毛内毛细血管内皮形成 research on intrauterine HBV infection. Shijie Huar Xiaohua Zazhi2007;1519)21382143 的连续物理屏障-胎盘屏障,具有选择性通透作

HBV宫 内传播 的研 究进展 陈天艳 ，刘 敏，陈云茹，张树 林 ■背1毫资料 在 我 国HBV感染 的 主 要 途 径 是 母 婴垂直传播．HBV 感 染慢 性化 和 感 染年 龄 有很 大关 系．随着 乙肝疫苗 计 划免 疫的 实施， 预 防 和 阻 断 宫 内 感染成 为关键．但 目前 对 于HBV宫 内感 染 机 制 的研 究十分有限．防治 措 施 期 待 进 一步 的验 证 和研 究． 陈天艳，刘敏，陈云茹，张树林 ，西安交通大学 医学院第一 附 属 医院传染科 陕 西省 西安市 710061 通讯作者：陈天艳．710061，陕西省西安市，西安交通大学医学 院第一附属医院传染科．chentianyan@126corn 电话：029—85323262 传真：029—85252812 收稿日期：2007—05—15 接受日期：2007—06—27 Advances in research on intrauterine HBV infection Tian-YanChen，Min Liu，Yun—RuChen，Shu。LinZhang TIan—YlanChen，M'nLju，Yun—Ru Chen，Shu—Lin Zhang， DepartmentofInfectiousDiseases．theFirstAmliatedHOS— pital，SchoolofM edicine．Xi’allJiaotongUniversity,Xi’all 710061，ShaanxiProvince．China Correspondenceto：Tian—YahChen．DepartmentofInfec— tiousDiseas es．theFirstA伍 liatedHospi协1．SchoolofM ed— icine，Xi’an JiaotongUniversi Xi’an 710061，Shaanxi Province．China．chentianyan@ 126．com Received：2007—05—15 Accepted：2007—06—27 Abstract Themain causeoffailureofimm unization for hepatitisBvirusfHBV)iSintrauterineinfec． tion．Possibleroutesofinfection includetrans． Placentaltransm ission,and transmission ofPe． riphera1bloodm ononuclearceilsan dgerm ceils． Som efactors，such asthelevelofHBV DNA in m aternalserum,HBV genotype，an d hereditary factors，can affectintrauterineHBV infection． M any clinicalstudieshaveindicated thatusing hepatitisB im m unoglobulin orlam ivudinein thethird trimesterofpregnancy can interrupt intrauterinetran smi ssionofHBV．However,this therapy needstobeconfirm ed byarandomi zed controlled clinicaltrialinalargepatientpopula￾tion．Therefore，exam ining themechanism sof intrauterine infection ofHBV and determining feasibletherapy arecrucialtocontrolling the HBV epidemi cinChina． KeyWords：HepatitisBvirus；Intrauterineinfection Chen TY，Liu M ，Chen YR，Zhang SL．Advancesin researchonintrauterineHBVinfection．ShijieHuaren XiaohuaZazhi2007；15(19)：2138—2143 摘要 HBv宫 内感 染 是 乙肝 免 疫 失败 的 主要 原 因，HBV宫内传播 的途径主要有胎盘途径、 PBMCS途 径及 经 生 殖细 胞 的传播 ．其 中胎盘 的渗漏或胎盘细胞的感染是主要的途径．母亲 血 清HBV DNA含 量 、HBV基 因型 、遗 传 因 素是影响宫 内感染的主要 因素．近年 来的临床 研 究显示孕期使 用 乙肝 高效价免 疫球蛋 白或 拉米夫定可以阻断大部分宫 内感染，但 目前尚 缺乏大样本的随机对照研 究，探 索宫内感染的 机 制 和 可 行 的 阻 断措 施 是 我 国控 制 乙型 肝 炎 流行 的 关键 所在 ． 关键词：乙型肝炎病毒；官内感染 陈天艳，刘敏，陈云茹，张树林．HBV宫内传播的研究进展．世界 华人消化杂志 2007；15(19)：2138—2143 http：Pv~vw．wjgnet．com／1009—3079／15／2138．asp 0 引言 我国为 乙型肝炎病毒(HBV)感染 的高发 区。HBV 母 婴 传 播 是 病 毒 慢性 携 带状 态 的 主 要 原 因之 一 ． 乙肝 表 面抗原 (HBsAg)阳 性母 亲的新 生儿 出生后 立即接 种 乙肝 疫苗(HBVac)或联 合应用 乙肝 免 疫球 蛋 白(HBIG)可 有 效 阻断 分娩 过程 感染和 产 后感染 ，但 对 已发生 的宫 内感 染无 阻 断作 用 ．过 去 认 为 宫 内感 染 的 发 生机 率 较 低 ， 而近 年 来 的研 究 发现 宫 内感 染 的 发 生 率 可达 10％ ．44．4％【一． 宫 内感染是 乙肝 免疫失败 的重要原 因之 一， 随着我 国将 乙肝 疫 苗纳入 计划 免疫 ，阻 断宫 内 感染将是控制 我 国乙肝流行 和预防HBV相关疾 病的关键．因此，深入探 讨HBV宫 内感染机制及 预防措施显得尤为迫切． 1HBV宫内传播的途径 1．1胎盘途径 胎盘是母体与胎儿之 间的桥梁，不 仅 是物 质 交换 的场所 ，而且 由绒 毛滋 养层 、绒 毛 内薄层 结缔组 织和绒 毛 内毛细 血管 内皮形成 的连续物 理屏 障．胎盘 屏障，具有选择 性通透 作 wjgnet,com 维普资讯 http://www.cqvip.com

陈天艳,等.HBV宫内传播的研究进展 2139 用,避免了母胎之间免疫活性细胞的直接接触,胞在病毒宫内传播中的作用不容忽视.多位■创新盘点 对病原微生物也有一定的阻挡作用.但某些病学者对滋养层细胞进行体外培养,然后用病毒胎盘感染途径无 原体却会以某种方式通过胎盘屏障到达胎儿血进行感染,发现在离体状态下,某些病毒可感染染的主要途径,胎 盘一方面是胎儿 循环造成宫内感染.最早 Lin et a/研究认为合体滋养层细胞国内学者已开始进行HBⅤ感感染的通道,另一 HBeAg阳性的母血通过有裂隙的胎盘是发生宫染滋养细胞的体外研究,认为HBV可以感染体方面仍是一个很 内感染的主要途径. Xu et a/的研究也认为由于外培养的人绒毛膜滋养层细胞,但感染效率很一步的研究应集 先兆早产等引起胎盘血管的破损,使含高水平低. Wang et ar)应用滋养细胞来源的人绒毛中在HBY感来胎 HBⅴ的母血直接进入胎儿循环造成感染,并称膜癌 JEGIII!E胞的研究结果表明,HBV体外可分析发生胎盘感 之为血源性途径,即“胎盘滲漏学说 以感染培养的滋养层细胞TNF的存在,可以因未,为寻求新的 随着围产期保健的提高,一些发生宫内感更好地模拟孕期体内滋养层细胞生存微环境,防治途径提供基 染的病例并无胎盘渗漏的证据,一些学者经过对其感染有促进作用.但这只是一个初步的研 对HBV感染胎盘的免疫组化研究发现HBⅤ在胎究,滋养细胞是有多种功能的细胞,HBV是以何 盘组织各层细胞的感染率由母面向胎儿面逐渐种方式进入滋养细胞的,感染后的滋养细胞功 降低,绒毛毛细血管内皮的HBⅤ感染与宫内感能、激素的分泌和细胞因子的产生有无变化都 染显著相关,提示HBⅤ经胎盘感染胎儿可能是是值得探讨的问题 通过细胞与细胞间的传递实现的,即母血HBV Hofbauer cell(HC)是胎盘中的巨噬细胞,占 经蜕膜毛细血管内皮细胞和蜕膜细胞和(或)绒到胎盘间质细胞的43%,他不仅在形态结构和 毛间隙直接感染绒毛滋养层细胞,然后进一步组织化学方面与成熟的体内巨噬细胞相似,而 感染绒毛间质细胞,最终感染绒毛毛细血管内且在功能方面也基本相同 Hofbauer细胞不仅与 皮细胞而造成胎儿宫内感染的发生,因此认为母胎间的物质转运有关,而且参与复杂的母胎 存在细胞源性胎盘感染途径6 免疫调节,但同时他也是病毒感染胎盘时侵犯 国外学者 Lucifora et a/研究提示 HBSAg的主要细胞 Tippler et a/2证实单核巨噬细胞 和 HBeag主要位于受感染胎盘组织的细胞质是HBV的一种易感细胞,也是HB肝外寄生和 内,而 HBCAg和 HBV DNA主要位于细胞核内.复制的重要场所,目前对于这类细胞在胎盘中 从而说明HBV可进入胎盘的细胞内,并且很可的免疫功能及其意义还缺乏研究,张林eta/1]l 能在其中复制和表达. Liu et a/研究了144例研究结果显示HBV感染的胎盘中CD3阳性的T BsAg阳性携带者母亲所生新生儿,发现其宫淋巴细胞和CD68阳性的巨噬细胞( Hofbauer细 内感染率为2292%,对其中61例胎盘的检测发胞)数量显著增加,同时I-2表达量也增加,表明 现 HBcAg阳性细胞率为6885%,细胞类型包括受到HBV感染的胎盘激发了一定程度的细胞免 胎盘屏障中的各层细胞胎盘感染病例中,只有疫反应.HV宫内感染的研究发现,HIV可感染 6.10%发生胎儿感染,另有18例携带母亲胎盘胎盘巨噬细胞( Hofbauer细胞)和滋养细胞,从而 HBcAg阳性,但其胎儿并没有受HBⅤ感染,进引起胎儿感染.在离体状态下的细胞培养发现 而提出HBⅤ不仅可感染胎盘,在其中复制,且有HV1可感染 Hofbauer细胞,感染后3-7d病毒滴 HBcAg表达,并且母血感染程度越高,越容易胎度达高峰,可检测到病毒复制,用免疫荧光双标 盘感染.而胎盘感染HBV与胎儿感染有关,但胎技术发现最初受感染的是 Hofbauer细胞而不是 盘受HBⅤ感染后,并非必然会使胎儿感染,胎盘滋养细胞.目前普遍认为,HVⅤ单独感染滋养细 在一定程度上对胎儿有保护作用 胞率低,和感染HIV的淋巴细胞共培养时感染率 总之,胎盘不仅是一个物理屏障,也构成高,在HIV的胎盘感染及病毒在胎盘中的转移和 了HBⅤ宫内感染胎儿的通道.临床免疫病理研传递中 Hofbauer细胞有更重要的意义.所以 究显示HBV可感染胎盘组织中的各类细胞,但关于胎盘细胞免疫及 Hofbauer细胞在HBv宫内 HBⅤ是否在这些细胞中复制,以及HBⅤ在胎盘传播中的意义还需要深入研究 不同细胞间是怎样传递的,哪些因素促进或阻1.2 PBMCS途径 PBMCS是一群在机体的免疫应 止了感染的发生,很多问题还不清楚.目前已有答中起重要作用的单个核白细胞,是免疫活性 学者从细胞学角度进行了初步的探讨 细胞的集合体,具有变形游走特性,可在组织间 由于胎盘屏障的第1层细胞是滋养层细胞,隙内自由移动.妊娠期和分娩期绒毛断裂都可 该层细胞直接与母亲血液接触,因此,滋养层细使少量母体白细胞通过胎盘屏障到达胎儿体内, www.wgnetcom

陈… 一 天… 艳… … ，等… … ．H… B一 V… 宫… … 内… 传… 播一 … 的… … 研一 一 究一 … 进一 展一 一 … … 一 ～ … … 一 … … … … … … 一 … … … … … ～ 一 … … 一 2139 对病原微生物也有一定的阻挡作用．但某些病墨学者对滋养罢层细胞进行体外培乔，然后用炳霉疑是HBv宫篙内蠢感 原体却会以某种方式通过胎盘屏障到达胎儿血 进行感染，发现在离体状态下，某些病毒可感染 萎竺 循环造成 宫 内感染 ．最 早Linet盘／【4研究认 为 合体 滋养层 细胞．国内学者 已开始进行HBV感 感染的通道，另一 HBeAgm性的母血通过有裂隙的胎盘是发生宫 染滋养细胞的体外研究，认为HBV可以感染体 言 I_釜 内感染 的主要途径．Xuet 的研 究也认为 由于 外 培养 的人 绒毛膜 滋养层 细胞 ，但 感染 效率很 一步的研究应集 先兆早产等引起胎盘血管的破损，使含高水平 低】．Wangf盘应用滋养细胞来源的人绒毛 妻 HBV的母血直接 进入胎 儿循环 造成感 染，并称 膜 癌JEGIII细胞 的研 究结果 表 明，HBV体外可 分析发生胎盘感 之为血源性途径，即 胎盘渗漏学说”． 以感染培养的滋养层细胞，TNF．的存在，可以 詈 嚣 随 着 围产期保 健 的提 高，一 些发 生 宫 内感 更好 地 模拟 孕 期体 内滋 养 层 细胞 生存 微 环境 ， 防治途径提供基 染 的病 例 并无胎盘 渗漏 的证据 ，一 些学 者经 过 对其 感染有 促进 作用 ．但 这 只是 一个初 步 的研 对HBV感染胎盘 的免疫组化研究发现HBV在胎 究，滋养细胞是有 多种功 能的细胞，HBV是 以何 盘组织各层 细胞 的感染 率 由母 面 向胎儿 面逐渐 种方 式进入 滋养 细胞 的，感 染后 的滋养 细胞 功 降低，绒毛 毛细血 管 内皮 的HBV感染 与宫 内感 能 、激 素的分泌和 细胞 因子 的产 生有无变化 都 染显著 相关，提示HBV经胎盘 感染胎 儿可 能是 是值得探讨 的问题． 通过细 胞与细胞 间的传 递实现 的，即母血HBV Hofbauercell(HC)是胎盘 中的巨噬细胞 、占 经 蜕膜毛 细血 管 内皮细 胞和 蜕膜细 胞和 (或)绒 到胎 盘 问质 细胞 的43％，他 不仅 在形态 结构 和 毛 间隙 直接感 染绒 毛滋养 层细胞 ，然 后进 一步 组织 化 学方面 与成 熟 的体 内巨噬细 胞相 似，而 感 染绒 毛 间质 细胞，最 终感 染绒 毛毛细 血 管 内 且在功 能方面也基本相 同．Hofbauer细胞不仅与 皮 细胞而 造成胎 儿 宫 内感 染 的发生 ，因此 认为 母 胎 间的物质 转运 有关 ，而且 参与 复杂 的母胎 存 在细胞源性胎盘感染途径 J． 免疫调 节，但 同时 他也 是病毒 感染 胎盘 时侵犯 国外学者Luciforaet ”的研 究提~HBsAg 的主 要细胞 ．Trippleret 12]证 实单核 巨噬细胞 和HBeAg主 要位 于 受感染 胎 盘组 织 的细 胞质 是HBV的一种易 感细胞、也是HBV肝外寄 生和 内，而HBcAg和HBV DNA主 要位 于细胞 核 内． 复制 的重要 场所 目前 对于 这类细 胞在 胎盘 中 从而说 明HBV可进入 胎盘 的细胞 内，并且很 可 的免疫功 能及 其意义还缺乏研 究、张林 Pfa 】 能在其 中复制和 表达．Liuetal 研 究 了144例 研究 结果显示 HBV感染 的胎盘 中CD3阳性 的T HBsAg阳性携带 者母亲所 生新 生儿，发现其 宫 淋 巴细胞 和CD68阳性 的 巨噬细胞(Hofbauer细 内感染率 为22．92％，对其 中61例 胎盘 的检测 发 胞)数量显著增加，同时IL．2表达量也增加，表明 现HBcAg阳性细胞 率为68．85％，细胞类型包 括 受~JHBV感染 的胎盘激 发 了一定程度 的细胞免 胎盘屏障 中的各层细胞．胎盘 感染病例 中，只有 疫反 应．HIV宫 内感染 的研 究发现 HIV可感染 56．10％发生胎 儿感染，另有 18例 携带 母亲胎 盘 胎盘 巨噬细胞(Hofbauer细胞)和滋养 细胞、从而 HBcAg阳性，但其胎 儿并没有 受HBV感染，进 引起 胎儿感 染．在离体状 态下 的细胞培养 发现 而提 出HBV不仅可感染胎盘，在其 中复制 ，且有 HIV-1可感染Hofbauer细胞 、感染后3．7d病毒滴 HBcAg表达，并且母血 感染程度越 高，越容易胎 度达 高峰，可检测到病毒 复制、用免疫 荧光双标 盘 感染．而胎盘感 染HBV与胎 儿感染有关，但胎 技术 发现最 初受感染 的是Hofbauer细胞而不是 盘 受HBV感染后，并非必然会使胎 儿感染，胎盘 滋养 细胞．目前 普遍认为，HIV单独 感染滋养细 在 一定程度上对胎儿有保护作用． 胞率低，和感染HIV的淋 巴细胞共培养时感染率 总之 ，胎 盘不 仅是 一 个物 理 屏 障，也构 成 高，在HIV的胎盘感染及病毒在胎盘 中的转移和 了HBV宫 内感 染胎儿 的通道．临床 免疫病 理研 传递 中Hofbauer细胞有更重要 的意 义f14-151．所 以 究 显示HBV可 感染胎盘 组织 中的各类 细胞，但 关 于胎盘细胞 免疫及Hofbauer细胞 在HBV宫 内 HBV是否在这些细胞 中复制，以及HBV在胎盘 传播 中的意义还 需要深入研 究． 不 同细 胞 间是怎样 传递 的，哪些 因素 促进 或阻 1．2PBMCs途径 PBMCs是一群在机体 的免疫应 止 了感染 的发生，很多 问题还不清楚．目前 已有 答 中起 重要作 用 的单个 核 白细 胞，是 免疫 活性 学者从细胞 学角度进行 了初步 的探讨 ． 细胞 的集合体，具 有变 形游走特性，可在组织问 由于胎盘 屏障 的第 l层 细 胞是滋 养层细 胞 ， 隙 内 自由移动 ．妊娠 期和分 娩 期绒毛 断裂都 可 该层细胞直接与母亲血液接触 ，因此，滋养层细 使 少量母体 白细胞通过胎盘屏 障到达胎儿体 内， www．wjgnet,corn 维普资讯 http://www.cqvip.com

IsSN1009-3079cN14-1260/R 世界华人消化杂志2007年7月8日第15卷第19期 本文重点从宫内已证实母儿之间存在有双向外周血单个核细胞的卵泡液中检出 HBSAg2.周思亮eta用原 ■发用要点 感染的途径、彩通道.近年来,国内外学者研究证实HBⅤ还可侵位杂交方法在1例因重症乙型肝炎死亡患者的 响因素、防治措犯外周血单个核细胞形成隐匿性感染, Shimizu 中检出 HBV DNA, HBV DNA主要存在于 劝的预防和在断eta八研究28例血清 HBSAg(+), anti-HBe(+),卵细胞胞浆和部分间质细胞Yeta/对时30例 是我们最终的目 HBV DNA(-)的孕妇中3例 PBMCS中 HBV HBV慢性感染妇女卵巢的研究发现,在不同发 玻球蛋白的还是DNA(+)的孕妇所分娩的4例新生儿中有2例在生育阶段的卵细胞内均检测到了 HBSAg、 HBCAg 拉米夫定等抗 后3mo内发展为急性肝炎,表明潜伏在 PBMCS和 HBV DNA,阳性率分别为10%、50%和23% 都常要深入的基中的HBV可引起HBⅴ母婴传播.因此推测HBV卵巢组织的间质细胞、颗粒细胞也部分呈阳性 础究者枪的感染的 PBMCSI可经胎盘进入胎儿,然后在胎儿表达,提示HBV能够感染慢性乙型肝炎患者的 效和可能带来的体内被激活导致感染. Gui et a探讨应用套式卵巢组织及卵细胞并可能在其中复制 不形响进行计方法检测 HBsAg及 HBeAg阴性孕妇乙型肝炎病要证实HBV经生殖细胞感染传递给子代 毒宫内感染的状况发现24例孕妇中,血清HBV还需要很多的方法证实,可能此途径并不是宫 DNA阴性而 PBMCS中 HBV DNA阳性共7例,其内感染的主要途径,但若证实,理论意义重大, 新生儿4例发生宫内感染,感染率为47,故推测,改变传染病不遗传的观点,也为今后HBV的防 隐匿性HBⅤ感染孕妇的 PBMCs,就有可能在胎治研究提出了更为严峻的课题 盘组织间隙游走进入绒毛毛细血管,从而进入1.4其他途径有研究发现在胎儿羊膜上皮细胞 胎儿体内导致感染胎儿或在胎盘处释放病毒经检出 HBSAg和 HBCAg,羊水、阴道分泌物HBVv 胎盘感染而感染胎儿.HBⅤ感染的 PBMCS可能DNA均阳性,说明可能存在经阴道的上行感染, 通过完整的胎盘感染胎儿,先兆早产、早产、即阴道分泌物中的HBV依次感 TORCH感染可引起胎盘组织的破坏,胎盘裂隙胎儿,然后感染胎盘组织的各层 此途径 成,胎盘屏障破坏,母血与脐血直接混合,母尚需进一步研究 血血清和 PBMCs中HBV可直接进入胎儿血液 环,引起胎儿宫内感染,因此, PBMCS提 宫内传播的影晌因素 的 HBV DNA可能是HBV母婴传播的一个重要2l母亲HBⅤDNA含量大量研究发现,随着孕 途径 妇血清 HBV DNA含量的增加,胎儿发生宫内 1.3经生殖细胞传播1985年 Hadchouel et af18检HBⅤ感染的危险性增高,因此血清 HBV DNA 查17例乙型肝炎患者的精液,从3份急性肝炎浓度的高低直接关系着HBV的母婴传播.对 患者精液中查到HBⅤDNA,其中2份为整合状1280例血清中 HBV DNA阳性孕妇所分娩的新 态.随后 Davison et all也从精液中检出了HB生儿研究发现,有425例呈阳性,宫内感染率为 DNA. Naumova et a/在精子中用斑点杂交和320%,按母亲含量滴度的高低分为5×103-5× 印迹杂交法检测到 HBV DNAI的整合和游离形10拷贝mL,5×105×10拷贝mL,5×1025× 式的存在,提出了HBV可能经精子种系途径10拷贝/mL,分别为436、398和446例,其胎儿宫 造成垂直传播的可能性.赵连三etaP2对母亲内感染分别为8例、82例和33例,感染率分别 无HBV感染、父亲为慢性乙型肝炎患者的4例为1.83%、20.60%和75.10%,经统计学处理3组 胎儿的检测表明在1例胎儿的肝、小肠、肾、差异均有显著性(P<001)23 肺、骨骼肌中检出了32kb的游离型 HBV DNA2.2HBV基因型HBV基因型和疾病的转归和预 及 HBSAg、 HBCAg的表达,该胎儿的父亲精子后有关,在人群中的分布不均一,中国学者曾对 亦检出 HBV DNA.体外试验表明正常人活精子135名 HBSAg阳性母亲的新生儿进行研究发现, 能俘获 HBV DNA,被俘获的 HBV DNA在精子经出生后的联合免疫,仍有5%发生宫内感染,主 内的分布位置与乙肝患者精子相同.作者认为要以C基因型为主2最近日本学者 Inui et a/2n 乙肝病毒可能通过感染精子垂直传播,精子被对116名HBⅤ感染儿童进行了基因型检测,并分 感染的机制涉及对 HBV DNA的主动性捕获可析了传播途径和基因型之间的关系,研究提示C 见HB可以存在于精子及精液中,并在其内复型较其他基因型更容易发生母婴传播 制,甚至整合于精子染色体,一方面对精子本身2.3遗传因素遗传易感性是决定病原体感染的 引起畸变,另一方面是造成HB传播特别是父发生、发展和转归的重要因素,HBV宫内感染 婴传播的主要途径 的分布差异,提示遗传易感性对HBV宫内感染 有学者曾用免疫组化法在 HBSAg阳性妇女的重要作用,近年对人类白细胞抗原DR抗原及 www.wgnet.com

2140 ISSN1009—3079 CN14-1260／R 世界华人消化杂志 2007年7月8日 第15卷 第19期 ·应用要点 已证 实母 儿之 间存 在有双 向外周血 单个核细 胞 意柰奏主 通道．近年来，国内外学者研究证实HBV还可侵 响因素、防治措 犯外周血单个核细胞 形成 隐匿性感染，Shimizu 篙 Pfa 研究28例血清HBsAg(+)，anti-HBe(+)， 是囊我们终笪耋耋 HDNBAv(+D)的N孕A妄(了．)的分孕娩妇的中4例3例新P生B儿M中C有S中2例H在B生v 喜囊磊差蔷 后3mo内发展为急性肝炎，表明潜伏在PBMcs 都需要深入的基 中的HBV可引起HBV母婴 传播．因此推~]HBV 茬 囊麓箬 感染的PBMcs可经胎盘进入胎儿，然后在胎儿 效和可能带来的 体 内被激活导致感染．Guicta／17]探讨应用套式 良影响进行评 方法检测HBsAg及HBeAg阴性孕妇 乙型肝炎病 毒 宫内感染 的状况 发现24例 孕妇 中，血清HBV DNA阴性而PBMCs中HBV DNA阳性共7例，其 新生 JL4例 发生宫 内感染，感 染率为4／7，故推 测， 隐匿性HBV感染孕妇 的PBMCs，就 有可能在胎 盘 组织 间隙游 走进 入绒 毛毛细 血管 ，从而 进入 胎 儿体 内导致 感染胎 儿或在胎 盘处释放 病毒经 胎盘感 染而感染胎儿．HBV感染 的PBMCs可能 通 过完 整 的胎 盘感 染胎 儿，先 兆早产 、早产 、 TORCH感染可 引起胎 盘组织 的破坏、胎盘裂隙 形成，胎 盘屏 障破坏，母血 与脐血直 接混合，母 血血清 和PBMCs中HBV可 直接进 入胎 儿血液 循 环，引起胎 儿 宫 内感染 ，因此 ，PBMCs提 供 的HBV DNA可能是HBV母婴传播 的一个重要 途径 ． 1．3经生殖细胞传播 ]985年Hadchouel 18]检 查 17例 乙型肝 炎 患者 的精液 ，从 3份 急性 肝 炎 患者精液 中查 到HBV DNA，其 中2份 为整合状 态．随后Davison 19]也从精液 中检 出了HBV DNA．Naumovactalt2o~在精子 中用斑 点杂交和 印迹杂交法 检测 到HBv DNA的整合 和游离形 式 的存 在 ．提 出 了HBv可 能经 精 子 种 系途 径 造成垂直传播 的可 能性．赵连 三 ctal[2u对母亲 无HBV感 染 、父 亲 为慢性 乙型肝 炎患者 的4例 胎儿 的检 测表 明在 1例胎 儿 的肝 、小 肠 、肾 、 肺 、骨骼肌 中检 出了3．2kb的游离型HBV DNA 及HBsAg、 HBcAg的表达，该胎儿 的父亲精子 亦检出HBV DNA．体外试验表 明正常人活精子 能俘获HBV DNA，被俘获 的HBV DNA在精子 内的分 布位 置与 乙肝 患者精 子相 同．作 者认 为 乙肝病 毒可 能通 过感染 精子 垂直传 播，精 子被 感染的机制涉及对HBV DNA的主动性捕获．可 见HBV可 以存 在于精 子及精 液中，并在 其 内复 制，甚至整合于精 子染色体，一方面对 精子本身 引起畸变 ，另一方面 是造成HBV传播特 别是父 婴传播 的主要途径 ． 有学者 曾用免疫 组化 法在HBsAg~t性妇女 的卵泡液r~ HBsAgt．周思亮 Ctal采用原 位 杂交 方法 在 1例 因重 症 乙型肝 炎死 亡 患者 的 卵巢中检 出HBV DNA，HBV DNA主要存 在于 卵细胞 胞浆和部 分 间质细 胞．Yeet8J，I23]对30例 HBV慢性感 染妇 女卵巢 的研 究 发现，在不 同发 育 阶段 的卵细胞 内均检测到 了HBsAg、HBcAg 和HBV DNA．阳性率分别为 10％、50％和 23％． 卵巢组织 的 间质细 胞 、颗 粒细胞 也部分呈 阳性 表 达，提示HBv能够 感染慢 性 乙型 肝 炎患者 的 卵巢 组织 及卵细胞并可能在其 中复制． 要证 实HBV经 生殖 细 胞感 染传 递 给 子代 ， 还 需要 很 多的方 法证 实，可 能此 途径 并不 是宫 内感 染 的主要途 径，但若 证实 ，理论 意义 重大 ， 改变传 染病不遗 传 的观点，也 为今后HBV的 防 治研 究提 出了更为严峻 的课题． 1．4其他途径 有研 究发现在胎 儿羊膜 上皮细胞 检 出HBsAg和HBcAg，羊 水、阴道分泌物HBV DNA均 阳性，说 明可能存在经 阴道 的上行感 染， 即 阴道分泌物 中的HBV依次感 染胎 膜、羊水 、 胎 儿，然后感 染胎盘 组织 的各 层细胞 [1】此途径 尚需进一步研究． 2 宫内传播的影响因素 2．1母 亲HBV DNA含量 大量研究发现，随着 孕 妇血清 HBV DNA含 量 的增加 ，胎 儿发 生宫 内 HBV感 染的危险性增高[2，因此血清HBV DNA 浓 度 的高 低 直 接 关 系 着HBV的母 婴 传 播 ．对 1280例血清 中HBV DNA阳性 孕妇所 分娩 的新 生儿研 究发 现，有425例 呈 阳性 ，宫 内感染率 为 33．20％，按母 亲含量滴度 的高低分 为5X10．5× 10拷贝／mL，5×10s_5X10拷 贝／mL．5X107_5X 10拷贝／mL，分别为436、398和446例，其胎 儿宫 内感 染分 别为8例 、82例 和335例 ，感染 率分 别 为 1．83％、20．60％和75．10％，经统计 学处理3组 差异均有显著性(尸l<0．01)口． 2．2HBV基 因型 HBV基 因型和疾病 的转 归和 预 后 有关，在 人群 中的分布不均一．中 国学者 曾对 135名HBsAg[~性母亲 的新生儿进 行研究 发现， 经 出生后 的联合免疫，仍有5％发生宫 内感染，主 要 以C基因型为主【2．最近 日本学者Inuicta／ 】 对 116名HBV感 染儿童进行 了基 因型检测 并分 析 了传播途径和 基因型之 间的关 系，研 究提 示C 型较其他基因型更容易发生母婴传播 ． 2-3遗传 因素 遗传 易感性是 决定病 原体 感染 的 发生 、发展和 转归 的重要 因素，HBV宫 内感染 的分布 差异，提 示遗 传 易感性对HBV宫内感染 的重要作 用．近 年对 人类 白细胞 抗原DR抗 原及 mjgr~t,com 维普资讯 http://www.cqvip.com

陈天艳,等.HBV宫内传播的硏究进展 2141 其基因与HB宫内感染关系进行了探讨.两项妇分娩前3mo每4周 imHBIg200400IU直至临■间行评价 研究选择发生及未发生HBV宫内感染的新生产,婴儿生后再进行主、被动联合免疫,可明显析全面,内容充 儿,采用序列特异引物PCR技术扩增 HLA DR减少HBV的宫内传播.但同时发现,一些 HBSAg 实,有较强的临床 应用价值 基因区18对等位基因,分析 HLA DR抗原各型阴性新生儿,其 HBV DNA经巢式PCR检测呈阳 出现频率并分析其在两组间的差别,结果显示性,提示 HBSAg检测方法的局限或存在HBV病 DR3、DR51在宫内感染组的频率高于非宫内感毒变异.可见孕期应用HBIG可以明显阻断HBV 染组,DR53在非感染组的频率高于感染组,提的母婴传播3),但有关HBIG致病毒变异的可 示DR3、DR51可能是HBV宫内感染的易感型,能尚需深入研究 DRS3有可能具有保护作用28 2拉米夫定拉米夫定是一种对HBV和人类免 孕妇血清 HBV DNA中含量升高是胎儿发生疫缺陷病(HIV)均有很强抗病毒活性的核苷类 乙型肝炎病毒感染的重要因素之一,HBV宫内似物,通过竞争性抑制 HBV DNA聚合酶及参与 感染的发生率受很多因素影响.如果孕期发生到新的 HBV DNA链合成过程中,终止新链合成 巨细胞病毒、风疹病毒、 TORCH等感染时,导应用拉米夫定治疗, HBV DNA水平很快就会 致胎盘裂隙形成,可使HBV官内感染率的增加.显著下降,而且在全部治疗过程中, HBV DNA 胎儿宫内窘迫、头盆不称、第一产程延长、子持续受到抑制.近几年,人们对拉米夫定预防 宫收缩频繁以及先兆流产、先兆早产等因素也艾滋病病毒母婴传播的研究证明,拉米夫定对 可以影响HB的宫内传播,可能与上述因素能孕妇、胎儿及婴儿无明显的副作用.现已有给 导致胎儿缺氧而对HBV易感和造成母血与胎儿HBV感染孕妇产前服拉米夫定的临床试验,认 血交流有关 为能降低病毒载量,减少所生新生儿的产前传 播, van Nunen et a/曾报告3例慢性HBV感染孕 3HBV宫内传播的阻断 妇从孕36wk起po拉米夫定治疗直至分娩,阻断 自2002年将乙肝疫苗列入计划免疫,新生儿出了HBV母婴传播. van Zonneveld et a/观察体 生后普种乙肝疫苗以来,儿童感染率已大大降内 HBV DNA≥1.2×10拷贝m的 HBsAg阳性 低. HBeag阳性的母亲所生婴儿单用乙肝疫苗孕妇,怀孕最后1mo时开始p拉米夫定150mg/d, 阻断母婴传播呈免疫失败者中70%是因为宫内直至分娩,婴儿生后进行主、被动联合免疫,新 已感染,而联合免疫呈免疫失败者几乎均为宫生儿在12mo时12.5%(1/8) HBsAg和 HBV DNA 内感染引起 阳性,而在未用拉米夫定组,28%(7/25)被感染 3.1乙肝高效价免疫球蛋白有关产前阻断的研作者认为该方法能更有效地阻断HBV母婴传播 究显示,自妊娠晚期28wk起给孕妇注射乙肝但也见个别报告拉米夫定治疗未能预防围产期 高效价免疫球蛋白直至临产,可明显降低宫内的母婴传播 Kazim et a/报道1例新生儿,尽管 感染率.其机制为尽可能的在产前降低母体病母亲在孕前以拉米夫定治疗使体内 HBV DNA 毒载量,更主要是因为乙肝高效价兔疫球蛋白浓度降低到无法检测到的水平,孕期继续po拉 可通过胎盘,胎盘有主动从母体转输IgG型抗米夫定维持这种 HBV DNAY浓度,婴儿生后给予 体给胎儿的功能,因此对血清 HBSAg阳性母亲HBIG和乙型肝炎疫苗主、被动联合免疫,仍然 在孕期多次 ambig后,抗HBs可经胎盘转输给发生了HBⅤ母婴传播,后来该婴儿发展为慢性 胎儿,使其在宫内即获得被动免疫保护,预防HBV感染,该作者认为拉米夫定长期治疗使母 宫内感染 Yue et a/0对 HBsAg阳性孕妇自妊娠体血清 HBV DNA浓度降低到无法检测到的水 20wk起少量多次 imHBIG,新生儿于生后平,并不能完全阻断HB母婴垂直传播,孕妇 24h内开始HBIG与 HVAc联合免疫,并于用药体内极低的HBV病毒血症仍可导致HBV母婴 前后抽股静脉血检测HBVM.治疗组35例新生传播 儿 HBsAg均阴性,对照组3/14(21%)阳性,有显3.3替比夫定替比夫定已被FDA和SFDA批准用 著差异.治疗组32例抗HBs阳性,对照组2例抗于慢性乙型肝炎的一线治疗,具有强效的抗病 -HBs阳性,新生儿均生自于 HBSAg,抗HBs均阳毒作用,不良反应小,具有明确的临床前安全特 性母亲.治疗组孕妇血清 HBsAg滴度降低.作者性,动物实验中未发现该药对胚胎有任何影响 认为孕期使用HBIG可降低孕妇HBV病毒血症是唯一被FDA归入妊娠分类B级的抗HBⅴ核苷 水平,并且HBG可通过胎盘,使胎儿产生被动免类似物,但目前尚缺乏妊娠妇女和HBV母婴传 疫,从而阻断官内感染. Zhu et al研究提出,孕播影响的研究3 www.wgnet.com

陈天艳 ，等．HBV宫 内传 播的研究进展 其基 因与HBV宫内感染关 系进行 了探讨 ．两项 研究 选 择 发生 及未 发 生HBV宫 内感 染 的新 生 儿，采 用序 列特异 引物PCR技术扩 增HLA DR 基 因区 18对等位 基 因，分析 HLA DR抗原 各型 出现 频率 并分析 其在 两组 间 的差别 ，结果 显示 DR3、DR51在 宫内感染组 的频 率高于非宫 内感 染组 ，DR53在非感 染组 的频率高 于感 染组，提 示DR3、DR51可能是HBV宫 内感染 的易感 型， DR53有可能具有保护作用[28-29】． 孕妇血清HBVDNA中含量升 高是胎 儿发 生 乙型肝 炎病 毒感染 的重要 因素之 一，HBV宫 内 感 染 的发生 率受 很多 因素影 响．如 果孕 期发 生 巨细胞 病毒 、风疹病毒 、TORCH等感 染时，导 致 胎盘裂 隙形 成，可使HBV宫 内感染率 的增加． 胎儿 宫内窘迫 、头盆 不称 、第一产程 延长 、子 宫收缩 频繁 以及 先兆流产 、先兆 早产 等 因素 也 可 以影响HBV的宫 内传播，可能与上述 因素 能 导致胎儿缺氧而对HBV易感 和造 成母血与胎 儿 血交流有关． 3HBV宫内传播 的阻断 自2002年将 乙肝疫 苗列入 计划 免疫，新生儿 出 生 后普种 乙肝疫 苗 以来，儿童 感 染率 已大 大降 低．HBeAg阳性 的母亲所 生婴儿 单用 乙肝 疫苗 阻断母 婴传播 呈免疫 失败者 中70％是 因为 宫 内 已感染，而 联合 免疫 呈免疫 失败 者几乎 均 为宫 内感染 引起． 3．1乙肝 高效价免 疫球 蛋 白 有关 产前 阻断的研 究显示 ，自妊 娠 晚期28wk起给 孕 妇注 射 乙肝 高效价免 疫球 蛋 白直 至 临产，可 明显 降低 宫 内 感 染率．其 机制 为尽 可能 的在 产 前 降低 母体 病 毒载 量，更 主要 是因 为 乙肝 高效 价免疫 球 蛋 白 可 通过 胎 盘，胎 盘有 主 动从母 体 转输 IgG型抗 体给胎 儿 的功 能，因此对血 清HBsAgI~H性母 亲 在 孕期 多次imHBIG后，抗HBs可经胎 盘转输给 胎 儿，使其 在 宫 内即获 得被 动 免疫 保护 ，预 防 宫内感染．Yueet 301对HBsAg阳性孕妇 自妊娠 20 Wk起 少 量 多 次 imHBIG，新 生 儿 于 生 后 24h内开始HBIG与HBVac联合免疫，并于用药 前后抽 股静脉 血检~I]HBVM．治疗组35例 新生 )LHBsAg均 阴性，对照 组3／14(21％)阳性，有 显 著差 异．治疗组 32例抗．HBsI~H性，对照组2例抗 - HBs阳性，新生儿均生 自于HBsAg，抗HBs均 阳 性母亲．治疗组 孕妇血清HBsAg滴度 降低 ．作者 认为 孕期使用HBIG可 降低 孕妇HBV病 毒血症 水平 ，并且HBIG可通过胎盘，使胎 儿产 生被动 免 疫，从而 阻断宫 内感染．Zhuet 31l研究提 出，孕 www．~jgnetcorn 2141 ~J 主 im 、 HB 被 I 产 婴儿生后再进行主、被动联合免疫，可明显 -析v全面 呙蓉 ． 减阴性少H新B生V 儿的，宫其内H传BV播．D但NA同经时巢发式现P，C一R 些检H测B 呈sA 阳g 耋～ ”‘ 剐占床 性 ，提 示HBsAg检测方法 的局 限或存在HBV病 毒变 异．可见孕期应用HBIG可 以明显 阻断HBV 的母婴传播口。”，但有关HBIG致病 毒变异 的可 能尚需深入研究． 3．2拉 米夫定 拉米夫定是 一种对HBV和 人类 免 疫缺 陷病(HIV)均 有很 强抗 病毒 活性 的核苷 类 似 物，通过竞争性抑制HBV DNA聚合 酶及 参与 到新 的HBVDNA链合成过程 中，终止新链合成． 应用 拉米 夫定 治疗，HBV DNA水 平很 快就 会 显著下 降，而且在全 部治疗过程 中，HBV DNA 持续 受 到抑 制 ．近 几年 ，人 们对 拉米 夫 定预 防 艾滋 病病毒 母 婴传播 的研 究证 明．拉 米夫 定对 孕妇 、胎 儿及 婴儿 无 明显 的副 作用 ．现 已有 给 HBV感 染孕妇产 前服拉 米夫定 的临床试 验，认 为 能 降低 病毒 载量，减 少所 生新 生儿 的产前 传 播，vanNunenet 34]曾报告3例慢性HBV感染孕 妇从孕36wk~=po拉米夫定治疗直 至分娩，阻断 了HBV母婴传播．vanZonneveldeta／ 观察体 内HBV DNA≥1．2X10拷 贝／mL的HBsAg[~H性 孕妇，怀孕最后 1mo时开女 拉米夫定 150mg／d， 直至分娩，婴儿生后进 行主、被动联合免疫，新 生儿在 12mo时 12．5％(1／8)HBsAg~NHBV DNA 阳性 ，而在 未用 拉米夫定 组，28％(7／25)被感染． 作者认为该方法 能更有效地 阻断HBV母婴 传播 ． 但也 见个别报 告拉米夫 定治疗未 能预 防围产 期 的母婴传播、Kazimet 361报道 1例新生儿，尽管 母 亲在 孕前 以拉米夫 定治疗 使体 内HBV DNA 浓度 降低 到无法 检测 到 的水平 ，孕期 继续 D拉 米夫定维持这种HBV DNA浓 度，婴儿生后给予 HBIG和 乙型肝 炎疫 苗主 、被动联合免疫，仍然 发 生 了HBV母 婴传播，后 来该婴 儿发展 为慢性 HBV感 染，该作者 认为拉米 夫定长 期治疗 使母 体血清HBV DNA浓度 降低 到无法 检测 到的水 平，并不 能完全 阻 断HBV母 婴 垂直传 播，孕妇 体 内极低 的HBV病 毒血 症仍 可 导致HBV母 婴 传播． 3．3替比夫定 替 比夫定 已被FDA和SFDA批准用 于慢 性 乙型肝 炎 的一 线 治疗，具 有强效 的抗 病 毒作用，不 良反应小，具有 明确 的临床前 安全特 性，动物 实验 中未发现 该药 对胚胎 有任何 影响， 是唯一被FDA归入妊娠分类 B级 的抗HBV核 苷 类似物 ，但 目前 尚缺 乏妊娠 妇女和HBV母 婴传 播影 响的研究[37-38】． 维普资讯 http://www.cqvip.com

24215100N41230R牛人消化杂志2007月8日第15卷第19明 总之,HBV宫内感染是HBⅤ传播的重要途 Scarano F, Coukos G, Coutifaris C, Strauss JF, 径,也是我国控制乙型肝炎流行的关键所在.深 Nathanson N. Human immunodeficiency vir type 1 causes productive infection of macrophages 研究他的流行病学特征、感染途径、感染的 in primary placental cell cultures. Infect Dis 1994, 169:746753 细胞及免疫学机制,对目前孕期治疗的方法选155 oilleux EJ, Morris LS, Rushbrook S, Lee, Coleman 行评价,开拓更有效的治疗方案,对进一步的防 Expression of human immunodeficiency virus 治有重要意义 (HIV)-binding lectin DC-SIGNR: Consequences for HIV infection and immunity. Hum Pathol 2002; 33 652-659 4参考文献 16 Shimizu H, Mitsuda T, Fujita S, Yokota S Perinatal Zhang SL, Yue YF, Bai GQ, Shi L, Jiang H. hepatitis B virus infection caused by antihepatitis Mechanism of intrauterine infection of hepatitis B virus. World J Gastroenterol 2004; 10: 437-438 Child1991;66:718721 2 Xu DZ, Yan YP, Choi BC Xu JQ, Men K, Zhang JX, 17 Gui QD, Yue YF, Li SH, Zhang F. Study on Liu ZH, Wang FS. Risk factors and mechanism of ntrauterine infection of hepatitis B virus in ansplacental transmission of hepatitis B virus: a regnant women with hepatitis B surface antigen ase-control study. Med virol 2002: 67: 20-26 and hepatitis B e antigen negative. Zhonghua Fu 3 Douglas GC, Thirkill TL, LaSalle J. Automated Chan Ke za Zhi 2005: 40: 99-102 uantitation of cell-mediated HIV type 1 infection 18 Hadchouel M, Scotto J, Huret JL, Molinie C, villa syncytiotrophoblast cells by fluorescence e, Degos F, Brechot C. Presence of HBV DNA in possible vertical trans AIDS Res Hum Retroviruses 2001; 17: 507-516 HBV via the germ line. J Med Virol 1985; 16: 61-66 4 Lin HH, Lee TY, Chen DS, Sung JL, Ohto H, Etoh 19 Davison F, Alexander GL, Trowbridge R, Fagan EA, T, Kawana T, Mizuno M, Transplacental leakage of HBeAg-positive maternal blood as the most williams R. Detection of hepatitis B virus DNA kely route in causing intrauterine infection with in spermatozoa, urine, saliva and leucocytes, of hepatitis B virus / Pediatr 1987: 111: 877-881 chronic HBsAg carriers, A lack of relationship with 5 Xu DZ, Yan YP, Zou S, Choi BC, Wang S, Liu P, patol 1987; 4: tissues in the intrauterine transmission of hepatitis <0 37-44 Bai G, Wang X, Shi M, Wang X Role of placental laumova aK, Kore B virus, Am Obstet Gynecol 2001: 185: 981-987 VV, Kiselev LL, DNA of the hepatitis B virus in 6 Yue YF, Jiang H, Shi L, Li LF, Xi BS, Yu YL, Chen human generative cells. Genetika 1986; 22: 166-168 GF. Study on the mechanism of intrauteri 21赵连三,刘晓松,张智翔,王锦蓉,刘丽,雷秉钧.乙型 infection of hepatitis B virus. Zhonghua Fu Chan i 炎病毒感染经精子传播的可能性研究中华传染病 za Zhi2004;3922422 7 Lucifora G, Martines F, Calabro S, Carroccio G, 22 Taylor PJ, Gill MJ, Mahadevan M, Pattinson HA rigandi A, de Pasquale R HBcAg identification in the placental cytotypes of symptom -fre Steril1987;48:514 HBsAg-carrier mothers: a study with the 23 Ye F, Yue Y, Li S, Chen T, Bai G, Liu M, Zhang S Presence of HBs Ag, HBcAg 1990;163:235-239 in ovary and ovum of the pater hepatitis B virus infection. Am J Obstet Gynecol 2006) alysis about clinical data of intrauterine infection 387 of hepatitis B virus. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 24 Yin YZ, Chen XW, Li XM, Hou HY, Shi zJ 2002;37:465468 Arechavaleta-Velasco F, Koi H, Strauss JF 3rd, Parry nfection of the trophoblast: time serious look at its role in abnormal implantation 25邱申熊,巫善明,蒋佩茹.孕妇血清中 HBV DNA含量 and placentation?/ Reprod Immunol 2002: 55 113-121 与胎儿宫内感染的关系.上海预防医学杂志2005;17: 428429 ngⅫPⅪ u dZ, Li YG, Yan YP, Men K, Zhang HBsAg uptake into human trophoblasts cultured in 26 Guo PF, Zhong M, Hou JL. Genotyping study of vitro. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao 2003: 23: 16-20 hepatitis us in its int trauterine transmission Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao 2002; 22: 303-305 11 Wang XP, Li F], Xu DZ, Yan YP, Men K, Zhang JX. 27 Inui A, Komatsu H, Sogo T, Nagai T, Abe K, Uptake of hepatitis B virus into choriocarcinom cells in the presence of proinflammatory cytokin Fujisawa T Hepatitis B virus genotypes in tumor necrosis factor-alpha. Am J Obstet Gynecol children and adolescents in Japan: before and after 2004;191:1971-1978 immunization for the prevention of mother to 12 Trippler M, Meyer zum Buschenfelde KH, Gerken G infant transmission of hepatitis B virus. /Med Virol HBV viral load within subpopulations of peripheral 2007;79:670675 od mononuclear cells in HBV infection using28王素萍,孔宪毅,薛淑莲魏俊妮冯丽萍白钢钻马 limiting dilution PCR. Virol Methods 1999:78 新.HLA-DR抗原与HBⅤ宫内感染关系研究.中国 129-147 共卫生2003;19:77277 13张林徐德忠,门可,闫永平,张景霞.乙型肝炎病毒感29 Liu hy, Kong BH, Luo X, Xu YP, Dai MS,Jang 染的孕妇胎盘组织中CD3、CD68及2的检测.第四 S Study on the association be 军医大学学报2003:24:102-105 infantile vertical transmission of hepatitis B virus 14 McGann KA, Collman R, Kolson D, Gonzalez- and human leukocyte antigen dr gene domain

2142 ISSN1009．3079 CN14—12601R 世界华人消化杂志 总之，HBV宫 内感染 是HBV传播 的重要途 径，也是我 国控制 乙型 肝炎流行 的关键所在 ．深 入研 究他的流 行病学特 征 、感 染途径 、感染的 细胞 及 免疫学机 制 ，对 目前 孕 期治疗 的方 法进 15 行评价，开拓更有效 的治疗方案，对 进一步 的防 治有重要意义 4 参考文献 16 1 ZhangSL，YueYF，BaiGQ ShiL，JiangH、 M echanism ofintrauterineinfection ofhepatitisB virus、w0rld，GastroenteTo{2似 ；10：437438 2 XuDZ，YahY ChoiBe XuJQ，MenK ZhangJX， Liu ZH ．W ang FS、Risk factorsand m echanism of 乜‘ansDlacental仃ansm ission ofhepatitis B virus：a case-controlstudy．，M edVirol2002；67：20。26 3 DouglasGC，ThirkillTL，LaSalleI、Automated quantitafion ofcell—mediated HIV type1infection ofhumansyncytiotrophoblastcellsbyfluorescence in situ hybridizationan dlaserscanningcytometry． AIDSResHum Retroviruses20O1：17：507。516 4 LinHH，LeeTY，ChenDS,SungJL,OhtoH，Etoh T，K aw ana T，M izuno M ．Transplacentalleakage ofH BeA g—positive m aternalblood asthe m ost likelyroutein causing in仃auterineinfectionwith hepatitisBvirus、fPed tr1987；111：877毋81 5 Xu DZ，YanY Zou S，ChoiBC，W ang S，Liu P， BaiG，W angX，ShiM，W ang X、Roleofplacental fissuesin th ein trauterin etransm ission ofhepatitis Bvirus、Am ，0 tetGvnecol2001；185：981。987 6 YueYF,JiangH，s】1iL，LiL XiBS，YuYL，Chen G F．Study on the m echanism ofintrauterine infection ofhepatitisBvirus、Zhon “ⅡFuChan l ZⅡZ7lf2OO4：39：224。226 7 LuciforaG，MartinesF，CalabroS，CarroccioG， BrigandiA，dePasqualeR、HBcAgidentification in the placentalcytotypes ofsYm ptom 。free H BsA g—carrier m others：a studY w ith the im m unoperoxidase m ethod．A m ，ObstetGynecol 1990；163：235。239 8 9 11 14 LiuY，KuangJ，ZhangR，LinS，DingH，LiuX、 Analysisaboutclinical dataofintrauterineinfec tion ofhepatitisBvirus．ZhonghuaFuChanKeZaZh 2OO2：37：465-468 Arechavaleta—Velasco KoiH，StraussJF3rd，Parry S．Viralinfec tion ofthetrophoblast：tiinetotakea seriouslook atitsrole in abnorm alim plantation andplacentation?，ReprodImmunof2002；55： ，Z3．， Wan gⅪ ．XuDZ．LiYG．Yan Y ．MenK．ZhangJX． HBsAguptakeintohumantrophoblastscultu redin vitro．DfYilunYiDaXueXueBao2003；23：16-20 W an gX LiFJ，XuDZ，Yan Y Men ZhangJ)(． UptakeofhepatitisB virusinto choriocarcinoma cellsin thepresenceofproinflamm atory cytokine tum or necrosisfactor—alpha．Am ，0bstetGvneco1 2004：191：1971．1978 TripplerM，M eyerzum BuschenfeldeKH，GerkenG． HBV viralloadwithinsubpopulationsofperipheral blood mononuclearcellsin HBV infection using limitingdilutionPCR．，VirolMethods1999；78： 129—147 张林 ，徐德忠，门可，闰永平，张景霞 乙型肝 炎病毒感 染 的孕妇胎 盘组织中CD3、CD68及 IL．2的检测．第 四 军医大学学报 2003；24：102-105 M cGann KA．Collm an R Kolson DL Gonzalez． 17 20 2007年7月8日 第15卷 第19期 ScaranoF CoukosG CoutifarisC．StraussJFt NathansonN ．Humanim munodeficiencyvirus type1causesproductiveinfec tionofmacrophages inprimaryplacentalcellcultures．，InfectDis1994 169：746—753 SoilleuxEJ,Morris RushbrookSLeeB，Coleman N ．Expression ofhum animmunodeficiency virus rHrv3一bindinglectinDC—sIGNR：Consequencesfor HⅣ infection an dimmurfity．HH Pathol凇 33： 652—659 ShiinizuH，MitsudaT，FujitaS，YokotaS、Perinatal hepatitis B virus inf ection caused by antihepatitis Bepositivematernalmononuclearcells、ArchDis Child1991；66：718_721 GuiQD，YueYF，LiSH，ZhangF、Studyon intrauterineinfection ofhepatitisB virusin pregnantwomen withhepatitisB surfaceantigen and hepatitisB eantigen negative、ZhonghuaFu ChartKeZⅡZh 2005：40：99-102 HadchouelM，ScottoJ，HuretJL，MolinieC，Villa E，DegosF，BrechotC、PresenceofHBV DNA in spermatozoa：a possibleverticaltransmission of HBV viathegerm line、，M edViTof1985；16：61-66 DavisonF，AlexanderGJ，TrowbridgeRJFaganEA W illiam s R．Detection ofhepatitis B virusD N A in sperm atozoa，urine，saliva and leucocytes，of chronicHBsAgcarriers．A lackofrelationshi pwith serum markersofreplication、，Hepatol1987；4： 3744 NaumovaAK，Korenev VI,Leonov BvJTsibinogin VV，Kiselev LL、DN A ofthehepatitisBvirusin hum an generativecells．Genetika1986：22：166．168 赵连 三，刘晓松，张智翔 ，王锦蓉，刘丽 ，雷秉钧．乙型 肝 炎病毒感染经精 子传播 的可 能性 研究．中华 传染病 杂志 1998；16：154．157 TaylorPJ，GillMJ，MahadevanM，PattinsonHA． HepatitisBvirusin human follicularfluid．Ferff S ri21987；48：514 Ye F．YueY LiS．Chen T BaiG ．Liu M Zhang S、PresenceofHBsAg，HBcAg，and HBVDNA in ovary and ovum ofthepatientswith chronic hepatitisBvirusinfection．Am，0bstetGvnecol2006； 194：387．39_2 Yin YZ，Chen XW ，LiXM ，H ou HY，ShiZT、 IntrauterineHBV infection：riskfactorsandimpact ofHBV DNA．NanFangYiKeDaXueXueBao2006： 26：1452．1454 邱 申熊 ，巫善明，蒋佩茹 ．孕妇血清中HBV DNA含量 与胎 儿宫内感染的关系．上海预 防医学杂志 2005；17： 428-429 Guo PF，Zhong M，Hou JL．Genotypingstudyof hepatitisB virusin itsin trauterinetransmi ssion． D y{lunYiDaXueXueBao2002；22：303．305 InuiA，Kom atsu H ．SogoT．N agaiT．AbeK． Fuiisaw aT．HepatitisB virusgenotypesin childrenandadolescentsin Japan：beforeandafter im munization forthepreventionofmotherto infanttransmi ssion ofhepatitisB virus， ，iviedViro1 2007；79：670．675 王素萍，孔宪毅 ，薛淑莲，魏俊妮 ，冯丽萍，白钢钻，马 建新．HLA—DR抗原与HBV宫内感染关系研究．中国 公共卫生 2003；19：772．774 LiuHY，KongBH，LuoX，XuYP，DaiMS，Jiang S．Study on theassociationbetween m aterna1． inf antileverticaltransmi ssion ofhepatitisB vim s and hum an leukocyte anti异en DR genedom ain． 维普资讯 http://www.cqvip.com

陈天艳等HBV宫内传播的研究进展 2143 Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2003; 38: 599-603 HG, Schalm Sw. Lamivudine in the last 4 weeks 30 Yue Y, Yang X, Zhang S Prevention of intrauterine of pregnancy to prevent perinatal transmission in infection by hepatitis B virus with hepatitis B highly viremic chronic hepatitis B patients. J Hepatol mmune globulin: efficacy and me sm. Chin 00032:10401041 MedJ(Eng)1999:112:37-39 31 Zhu Q, Yu G, Yu H, Lu Q, Gu X, Dong Z, Zhang X. de Man RA, Schalm SW, Janssen HL Lamivudine A randomized control trial on interruption of HBV treatment during pregnancy to prevent perinatal ansmission in uterus. Chin Med J(Engl)2003; 116 transmission of hepatitis B virus infection. I Viral Hepat2003;:10:294297 32 Xu Q, Xiao L, Lu XB, Zhang YX, CaiX.A 36 Kazim SN, Wakil SM, Khan LA, Hasnain SI randomized controlled clinical trial: interruption arin SK. Vertical transmission of hepatitis B virus of intrauterine transmission of hepatitis B virus despite maternal lamivudine therapy. Lancet 2002 infection with HBIG. World Gastroenterol 2006: 12: 359:1488-1 3434-3437 J, Soriano V. Telbivudine 33 Xiao xM, Li AZ, Chen x, Zhu YK, Miao j. a new option for tment of chronic hepatitis B Expert Opin Biol 07;7:751-761 hepatitis B immunoglobulin in the third trimester 38 Han SH. Telbivudine: a new nucleoside analogue of pregnancy. Int Gynaecol Obstet 2007: 96: 167-170 for the treatment of chronic hepatitis B. Expert Opin 34 van Nunen AB, de Man RA, Heijtink RA, Niesters Investig Drugs 2005: 14: 511-519 编辑程剑侠电编郭海丽 ISSN1009-3079CN14-1260R2007年版权归世界华人消化杂志 消息● 2007年原笸肝脏移植新技术及进展学习班通知 本刊讯为促进国内肝脏移植领域的交流与合作,为拟开展肝脏移植的同道提供技术支持,提高我国肝移植的 技术水平,推动肝移植的健康发展,中山大学附属第三医院肝脏移植中心将于2007-08-2909-02与《世界华人 消化杂志》合作举办“原位肝肝脏植新技术及进展”学习班,由中山大学器官移植研究所所长陈规划教授主 持,并邀请海内外肝移植知名专家授课,就目前我国肝移植存在的重点和难点问题以及近几年来肝移植技术的 新进展进行学术讲座 中山大学附属第三医院肝脏移植中心是广东省器官移植研究所和中山大学器官移植硏究所挂靠单位,也 是广东省卫生厅重点专科和广东省器官移植学会主任委员单位目前,已开展近1000例肝脏移植术,术后1a生 存率超过80%,居国内领先水平本中心已举办3期肝脏移植技术学习班,并协助国内60余家单位开展了肝脏移 植术本项目为2007年国家级继续医学教育项目,项目编号为:200704-10024,授予I类学分14分授课内容主 要涉及肝脏移植手术技巧、高危受者的麻醉管理、重症感染病人的无肝素化持续血液净化治疗、个体化免疫 抑制方案、术后随访管理系统、抗乙肝病毒治疗新策略、西罗莫司及超声造影技术在肝脏移植中的应用等方 面学习对象为省级、地市级医院的医护人员.收费标准:培训费900元人(统一安排食宿,费用自理) 通讯地址:510630,广州市天河路600号,中山大学附属第三医院肝脏移植中心.联系人:汪根树电话 020-87595523传真:020-8759553 E-mail: chengying827@l63com www.wgetcom

31 32 陈天艳，等．HBV宫内传播的研究进展 ZhDghuaFuChanj，已Z口Zh 2003；38：599—603 YueY，YangX，ZhangS．Prevention ofintrauterine infection byhepatitisB virusw ithhepatitisB im muneglobulin：efficacy and mechanism．Chin Med，(Eng1)1999；112：37-39 ZhuQ YuG，YuH，LuQ．GuX，DongZ，ZhangX． A randomizedcontroltrialon interruption ofHBV transmi ssionin uterus．ChinMedf(Eng1)2003；116： 685-687 XU Q，XiaoL，LU XB，Zhang YX，CaiX，A randomizedcontrolledclinicaltrial：interruption ofintrauterine transm ission ofhepatitisB virus infection with HBIG．I4／orld，Gastroentero{2006；12： 3434—3437 Xiao XM ，LiAZ，Chen X，ZhU YK，M iao I． Prevention ofverticalhepatitisB transm ission by hepatitisB imm unoglobulin in thethird trimester ofpregnancy．Int，GynaecolObstet2007；96：167-170 Van NunenAB，deManRA，HeiitinkRA，Niesters 37 HG，Schalm SW ．Lam ivudinein thelast4 weeks ofpregn ancy topreventperinataltransm issionm highlyviremi cchronichepatitisBpatients．JHepatol 2000；32：1O40，1O41 van Zonneveld M vanNunen AB NJestersHG deMan RA Schalm SW,JanssenHL．Lamivudine treatm entduringpregnancy topreventperinatal transmission ofhepatitisB virusinfection．fVim{ H epat2003；10：294-297 Kazim SN ，W akilSM ，KhanLA，H asnain SE， Sarin SK．Verticaltransmi ssion ofhepatitisB virus despitematernallamivudinetherapy．Lancet2002； 359：1488，1489 Ruiz-Sancho A，Sheldon I，SorianoV．Telbivudine： anew optionforthetreatm entofchr onichepatitisB． ExpertOpinBio{丁 er2007：7：751，761 Han SH．Telbivudine：anew nucleosideanalogue forthetreatmentofchr onichepatitisB．Exp ertOpin InvesfgDrugs2005；14：511-519 ISSN 1009—3079CN 14—1260／R 2007年 版权 归世 界 华人 消化 杂志 编 辑 程剑侠 电编 郭海丽 2007年原位肝脏移植新技术及进展学习班通知 ·消息 · 本刊讯 为促进 国内肝脏移植领域 的交流 与合作，为拟开展肝脏 移植的同道提供技 术支持，提 高我国肝移植 的 技术水平，推动肝移植 的健康 发展，中山大 学附属第三医 院肝脏移 植中心将于2007，08，29／09，02与 《世界华 人 消化杂志 》合 作举办 “原位肝肝脏植新技 术及进 展 ”学 习班，由中山大学器官移植研究所所 长陈规划教授主 持，并邀请海 内外肝移植知名专家授课，就 目前我 国肝移植存在的重点和难点 问题 以及近几年来肝移植技术 的 新进展进行学术讲座． 中山大学附属第三医院肝脏移植中心是广东省器官移植研究所和中山大学器官移植研究所挂靠单位，也 是广东省卫生厅重点专科和广东省器官移植学会主任委 员单位．目前，已开展i~lOOO例肝脏移植术， 术后 1a生 存率超过80％，居国内领先 水平 ．本中心 己举办3期肝脏移植技术学 习班，并协助国 内60余家单位开展 了肝脏移 植术．本项 目为2007年 国家级继续医学教育项 目，项 目编号为：2007，04．10，024，授予 I类学分 14分， 授课内容主 要涉 及肝 脏移 植手 术技巧、高危 受者的麻 醉管理、重症感染病人 的无肝素化持续血液净化 治疗 、个体化免疫 抑制 方案 、术 后随访管理 系统、抗乙肝病 毒治疗新策略 、西罗莫 司及超声造影技术在肝脏移 植中的应 用等方 面．学习对象为省级、地市级医院的医护人员．收费标准 ：培训 费900Tu／人(统一 安排食宿， 费用 自理) 通 讯地址：510630，广州 市天河路 600号，中 山大 学附属第 三医 院肝 脏移植 中心． 联 系人：汪 根树 电话： 020．87595523传真：020，87595523E．mail：chengying． 827@163．com ． 2143 维普资讯 http://www.cqvip.com