Chinese Journal of Practical Internal Medicine Apr. 2015 Vol 35 No. 4 专题笔谈·高血压药物治疔临床认识 高血压治疗新药研究进展 孙英贤 Do:107504/nk2015030303中图分类号R5441文献标志码A 摘要:药物治疗是高血压防控的重要手段,文章介绍了近些年在新药研制方面岀现的几种新药,包括:新一代选择 性醛固酮受体拮抗剂、直接肾素抑制剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶双重阻滞剂、新型血管紧张素受体拮抗剂类药 物和第三代β受体阻滞剂。 关键词:高血压;药物治疗 Research progress of new drugs for the treatment of hypertension. SUN Ying-xian. Department of Cardiology, the First Affiliated Hospital of Chinese Medicine University, Shenyang 110001, China CorrespondingauthorSunYing-xian,E-mail:sunyingxian12@126.com Abstract: Drug treatment is an important means of prevention and control of hypertension, This paper introduces some new drugs recent years in the development of new drugs appear, Including: a new generation of selective aldosterone receptor antagonist, direct renin inhibitors, angiotensin receptor- enkephalinase double blocker, a new angiotensin drugs and third receptor antagonist Keywords: hypertension; medication 孙英贤,教授、主任医师、博士生每降低2mmHg的收缩压可以使得心血管死亡风险 导师。中国医科大学附属第一医院鞍降低7%,使卒中死亡风险降低10%。长期以来 山医院副院长、中国医科大学心脏心血高血压治疗以药物为主,并逐渐形成了包含利尿剂、 管疾病研究所所长。兼任中国医师协B受体阻滞剂、a受体阻滞剂、钙拮抗剂(CCB)、血 会高血压专业委员会制主任委员、中华管紧张素转换酶抑制剂(ACED、血管紧张素受体拮 医学会心血管病学分会常委、中国医师抗剂(ARB)在内的六大类降压药物及其不同组合。 协会心血管内科医师分会常委、中华医 在新药研制上,以上六大类降压药有了新的突破 学会心电生理和起搏学分会常委等职务。《中华高血压杂志》 《中国实用内科杂志涮副主编、中华医学会辽宁省心血管病分 1新一代选择性醛固酮受体拮抗剂 会副主委。先后荣获国家科技进步二等奖、中华医学奖二等 新一代选择性醛固酮受体拮抗剂为心血管疾病 奖等多项科技奖励,发表SCI学术论文90余篇。 治疗开辟了新的道路。依普利酮是选择性醛固酮抑 制剂,在2002年10月在美国获准用于治疗高血压 高血压是最常见的心血管病,是全球范围内的和充血性心力衰竭。国内常用的醛固酮受体拮抗剂 重大公共卫生问题,世界范围内约有10亿高血压螺内酯对心血管系统有显著的保护作用,但螺内酯 患者,每年可间接导致710万例心血管疾病死亡,是非选择性的,他的性激素相关副反应如乳腺增大 如不控制,2025年其患病人数将增至15.6亿。在我肿痛等限制了其应用。依普利酮作为新一代选择性 国,高血压患病率持续增长,估计现患高血压2亿醛固酮受体拮抗剂有其特有的优势:(1)不良反应少 人。心脑血管病死亡居我国居民死亡原因首位,心除血钾升高不良反应外,其他不良反应与安慰剂组 脑血管病的发生和死亡半数以上与高血压有关,控无差别:(2)几乎无螺内酯的性激素相关副反应。临 制高血压是防治心脑血管病的关键。据估计,平均床试验证明依普利酮单药及与其他药物联合治疗, 可以降低收缩压和舒张压,并有显著的量效反应 作者单位:中国医科大学附属第一医院心内科,沈阳110001 电子信箱: sunyingxlan12@126.co 可显著逆转左室肥厚;可有效减低心衰患者的总病 死率和心血管死亡P。 ?1994-2015ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
290 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Apr. 2015 Vol. 35 No. 4 专题笔谈•高血压药物治疗临床认识 高血压治疗新药研究进展 孙英贤 DOI:10.7504/nk2015030303 中图分类号:R544.1 文献标志码:A 摘要 : 药物治疗是高血压防控的重要手段 , 文章介绍了近些年在新药研制方面出现的几种新药 , 包括 : 新一代选择 性醛固酮受体拮抗剂、直接肾素抑制剂、血管紧张素受体 - 脑啡肽酶双重阻滞剂、新型血管紧张素受体拮抗剂类药 物和第三代 β 受体阻滞剂。 关键词 : 高血压 ; 药物治疗 Research progress of new drugs for the treatment of hypertension. SUN Ying-xian. Department of Cardiology, the First Affiliated Hospital of Chinese Medicine University, Shenyang 110001, China Corresponding author: SUN Ying-xian, E-mail: sunyingxian12@126.com Abstract: Drug treatment is an important means of prevention and control of hypertension,This paper introduces some new drugs in recent years in the development of new drugs appear, Including: a new generation of selective aldosterone receptor antagonist, direct renin inhibitors, angiotensin receptor - enkephalinase double blocker, a new angiotensin drugs and third receptor antagonist generation beta blocker. Keywords: hypertension; medication 孙英贤 , 教授、主任医师、博士生 导师。中国医科大学附属第一医院鞍 山医院副院长、中国医科大学心脏心血 管疾病研究所所长。兼任中国医师协 会高血压专业委员会副主任委员、中华 医学会心血管病学分会常委、中国医师 协会心血管内科医师分会常委、中华医 学会心电生理和起搏学分会常委等职务。《中华高血压杂志》 《中国实用内科杂志》副主编、中华医学会辽宁省心血管病分 会副主委。先后荣获国家科技进步二等奖、中华医学奖二等 奖等多项科技奖励 , 发表 SCI 学术论文 90 余篇。 高血压是最常见的心血管病 , 是全球范围内的 重大公共卫生问题 , 世界范围内约有 10 亿高血压 患者 , 每年可间接导致 710 万例心血管疾病死亡 , 如不控制 ,2025 年其患病人数将增至 15.6 亿。在我 国 , 高血压患病率持续增长 , 估计现患高血压 2 亿 人。心脑血管病死亡居我国居民死亡原因首位 , 心 脑血管病的发生和死亡半数以上与高血压有关 , 控 制高血压是防治心脑血管病的关键。据估计 , 平均 每降低 2 mmHg 的收缩压可以使得心血管死亡风险 降低 7%, 使卒中死亡风险降低 10%[1]。长期以来 , 高血压治疗以药物为主 , 并逐渐形成了包含利尿剂、 β 受体阻滞剂、α 受体阻滞剂、钙拮抗剂 (CCB)、血 管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)、血管紧张素受体拮 抗剂 (ARB) 在内的六大类降压药物及其不同组合。 在新药研制上 , 以上六大类降压药有了新的突破。 1 新一代选择性醛固酮受体拮抗剂 新一代选择性醛固酮受体拮抗剂为心血管疾病 治疗开辟了新的道路。依普利酮是选择性醛固酮抑 制剂 , 在 2002 年 10 月在美国获准用于治疗高血压 和充血性心力衰竭。国内常用的醛固酮受体拮抗剂 螺内酯对心血管系统有显著的保护作用 , 但螺内酯 是非选择性的 , 他的性激素相关副反应如乳腺增大 肿痛等限制了其应用。依普利酮作为新一代选择性 醛固酮受体拮抗剂有其特有的优势 :(1) 不良反应少 , 除血钾升高不良反应外 , 其他不良反应与安慰剂组 无差别 ;(2) 几乎无螺内酯的性激素相关副反应。临 床试验证明依普利酮单药及与其他药物联合治疗 , 可以降低收缩压和舒张压 , 并有显著的量效反应 ; 可显著逆转左室肥厚 ; 可有效减低心衰患者的总病 死率和心血管死亡 [2]。 作者单位:中国医科大学附属第一医院心内科, 沈阳 110001 电子信箱: sunyingxian12@126.com
2015年4月第35卷第4期 中国实用内科杂志 依普利酮对急性心肌梗死后心力衰竭的疗功能以及患者最大运动耐力改善。次级终点包括其 效及存活试验( eplerenone post- acute myocardial他指标,如超声心动图所示心脏结构及功能改变、 infarction heart failure efficacy and survival study,次最大运动耐力生活质量及NYHA评分。安全性 EPHESUS脚涉及6632例急性心肌梗死后心功能不指标包括血钾升高、肾功能损伤等亦被评估。结果 全患者,所有受试者为心肌梗死后3-14d且左室显示,螺内酯显著改善患者舒张功能,但最大运动 射血分数(EF)≤40%,均给予标准治疗,包括阿司耐力没有改变。螺内酯还使患者的心室重构与左室 匹林、ACE抑制剂或ARB、B受体阻滞剂、地高辛肥厚得以逆转,血浆NT- proBNP水平、收缩压与舒 和利尿剂,再随机加服依普利酮(25-50mg/或安张压也都有所下降。然而螺内酯并没有改善患者的 慰剂治疗。平均随访16个月,结果发现依普利酮其他运动指标、NYHA分级或生活质量评分,在研 治疗组总病死率降低15%(P=0.008,心血管病死率究中螺內酯显示出良好的安全性,无不良事件发生。 降低17%(P=0.005,这一结果主要是由于心脏猝死 TOPCAT试验旨在评估醛固酮拮抗剂螺内酯对慢 降低了17%(P=0.003)。主要联合终点事件包括心性射血分数保留心衰的疗效。研究入选3445例 血管病死亡、心血管病住院(非致死性心肌梗死、非患者,随机至螺内酯组(15mgld递增至30-40mg/ 致死性中风、心力衰竭、室性心律失常等)率降低了d或安慰剂组。结果显示,两组主要复合终点(心 13%(P=0002)。心血管病住院率的减少主要是由于血管死亡、因心衰住院或心脏骤停复苏)发生率无 因心力衰竭住院的事件数降低了15%(P=0.03)。总差异,但螺内酯组的因心衰住院率显著降低(12% 病死率及总住院率降低8%(P=0.02)。该研究提示,对14.2%,P=0.042);全因住院率或全因死亡率无差 醛固酮受体拮抗剂对已接受传统治疗的心力衰竭患异:严重不良反应也无差异,但螺内酯组高钾血症 者仍有益处,可进一步降低心血管疾病的发生率和(187%对9.1%)和肌酐水平超过正常值上限2倍患 病死率。 EPHESUS临床试验中,依普利酮不良反应者(HR=1.49)均显著增加。高危亚组应用螺内酯显 少,除血钾升高不良反应外,其他不良反应与安慰示良好效果。螺内酯治疗顽固性高血压发生高钾可 剂组差别无统计学意义;且几乎无螺内酯的性激素能主要与肾功能异常相关。 相关副反应。 依普利酮、依那普利及两药合用在左心室肥厚2直接肾素抑制剂 中的作用研究( eplerenone enalapril and eplerenone/ 80年代以来,开发了一些包括依那吉伦等的肾 nalapril combination therapy in patients with left素抑制剂,但其口服剂型生物利用度低,半衰期短 entricular hypertrophy,4E)是一项随机、双盲、对照合成费用高,限制了临床的使用。而200年美国 试验。选择202例高血压伴有左心室肥厚的患食品药品管理局(FDA批准上市的新型肾素抑制剂 者,随机分为3组,分别给予依普利酮200mg或阿利吉伦则克服了上述缺点,他是一种新型的直接 依那普利40mg/或依普利酮200mg加依那普利肾素抑制剂,具有口服吸收好,选择性高,半衰期 10mg治疗,第8周时若舒张压>90mmHg则加长等特点,其抗高血压方面疗效并不逊于AB类 服双氢克尿噻12.5-25mg和(或)氨氯地平10 及ACEI类,尤其是联用更能增加疗效,单用直接 治疗。9个月后,依普利酮与依那普利降低左心肾索抑制剂可显著抑制动脉粥样硬化的进展,且与 室重量的疗效相似,分别降低为(145±36)g对其他药物相比有一定优越性,而联用则会使其抗动 (197±320gP=0258,两药合用疗效更佳,降低左脉粥样硬化的作用进一步增强。不仅如此,新近研 心室重量(272±39g,P20.007三组的降压效果还发现阿利吉伦在降低心功能不全减轻蛋白尿 相当;与依那普利相比,依普利酮组的咳嗽副反应降低糖尿病患者的病死率及改善心室肥厚等方面发 少,但高血钾副反应多。提示依普利酮与依那普利挥重要作用。肾素血管紧张素系统(RAS是一种参 逆转左心室肥厚和高血压同样有效,而且联合应用 与调节血压和体液电解质平衡的内分泌系统。ARB 疗效更明显。 类及ACEI类作为肾素-血管紧张素系统的阶段阻 此外,关于螺内酯的临床试验研究又有了新的滞剂已成功并广泛用于临床上高血压的治疗。但是, 进展。Ado-DHF研究入选422例高血压合并舒由于AngⅡ的激活尚还有其他如糜蛋白酶、组织蛋 张性心衰患者,随机分为螺内酯组(靶剂量25mg/白酶等途径,因此,长期使用ACEI类可致Angl堆 d)和安慰剂组,共12个月。主要终点为患者舒张积,该途径激活。此外,长期使用ABB类及ACEI ?1994-2015ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
2015 年 4 月第 35 卷第 4 期 中国实用内科杂志 291 依普利酮对急性心肌梗死后心力衰竭的疗 效 及 存 活 试 验 (eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study, EPHESUS)[3] 涉及 6632 例急性心肌梗死后心功能不 全患者 , 所有受试者为心肌梗死后 3~14 d 且左室 射血分数 (EF) ≤ 40%, 均给予标准治疗 , 包括阿司 匹林、ACE 抑制剂或 ARB、β 受体阻滞剂、地高辛 和利尿剂 , 再随机加服依普利酮 (25~50 mg/d) 或安 慰剂治疗。平均随访 16 个月 , 结果发现依普利酮 治疗组总病死率降低 15%(P=0.008), 心血管病死率 降低 17%(P=0.005), 这一结果主要是由于心脏猝死 降低了 17%(P=0.003)。主要联合终点事件包括心 血管病死亡、心血管病住院 ( 非致死性心肌梗死、非 致死性中风、心力衰竭、室性心律失常等 ) 率降低了 13%(P=0.002)。心血管病住院率的减少主要是由于 因心力衰竭住院的事件数降低了 15%(P=0.03)。总 病死率及总住院率降低 8%(P=0.02)。该研究提示 , 醛固酮受体拮抗剂对已接受传统治疗的心力衰竭患 者仍有益处 , 可进一步降低心血管疾病的发生率和 病死率。EPHESUS 临床试验中 , 依普利酮不良反应 少 , 除血钾升高不良反应外 , 其他不良反应与安慰 剂组差别无统计学意义 ; 且几乎无螺内酯的性激素 相关副反应。 依普利酮、依那普利及两药合用在左心室肥厚 中 的 作 用 研 究 (eplerenone enalapril and eplerelone/ nalapril combination therapy in patients with left ventricular hypertrophy, 4E) 是一项随机、双盲、对照 试验 [4]。选择 202 例高血压伴有左心室肥厚的患 者 , 随机分为 3 组 , 分别给予依普利酮 200 mg/d 或 依那普利 40 mg/d 或依普利酮 200 mg/d 加依那普利 10 mg/d 治疗 , 第 8 周时若舒张压 >90 mmHg, 则加 服双氢克尿噻 12.5~25 mg 和 ( 或 ) 氨氯地平 10 mg 治疗。9 个月后 , 依普利酮与依那普利降低左心 室重量的疗效相似 , 分别降低为 (14.5±3.36)g 对 (19.7±3.20)g, P=0.258, 两药合用疗效更佳 , 降低左 心室重量 (27.2±3.39)g, P=0.007。三组的降压效果 相当 ; 与依那普利相比 , 依普利酮组的咳嗽副反应 少 , 但高血钾副反应多。提示依普利酮与依那普利 逆转左心室肥厚和高血压同样有效 , 而且联合应用 疗效更明显。 此外 , 关于螺内酯的临床试验研究又有了新的 进展。Aldo-DHF 研究 [5] 入选 422 例高血压合并舒 张性心衰患者 , 随机分为螺内酯组 ( 靶剂量 25 mg/ d) 和安慰剂组 , 共 12 个月。主要终点为患者舒张 功能以及患者最大运动耐力改善。次级终点包括其 他指标 , 如超声心动图所示心脏结构及功能改变、 次最大运动耐力、生活质量及 NYHA 评分。安全性 指标包括血钾升高、肾功能损伤等亦被评估。结果 显示 , 螺内酯显著改善患者舒张功能 , 但最大运动 耐力没有改变。螺内酯还使患者的心室重构与左室 肥厚得以逆转 , 血浆 NT-proBNP 水平、收缩压与舒 张压也都有所下降。然而螺内酯并没有改善患者的 其他运动指标、NYHA 分级或生活质量评分 , 在研 究中螺内酯显示出良好的安全性 , 无不良事件发生。 TOPCAT 试验旨在评估醛固酮拮抗剂螺内酯对慢 性射血分数保留心衰的疗效 [6]。研究入选 3445 例 患者 , 随机至螺内酯组 (15 mg/d 递增至 30~40 mg/ d) 或安慰剂组。结果显示 , 两组主要复合终点 ( 心 血管死亡、因心衰住院或心脏骤停复苏 ) 发生率无 差异 , 但螺内酯组的因心衰住院率显著降低 (12% 对 14.2%, P=0.042); 全因住院率或全因死亡率无差 异 ; 严重不良反应也无差异 , 但螺内酯组高钾血症 (18.7% 对 9.1%) 和肌酐水平超过正常值上限 2 倍患 者 (HR=1.49) 均显著增加。高危亚组应用螺内酯显 示良好效果。螺内酯治疗顽固性高血压发生高钾可 能主要与肾功能异常相关 [7]。 2 直接肾素抑制剂 80 年代以来 , 开发了一些包括依那吉伦等的肾 素抑制剂 , 但其口服剂型生物利用度低 , 半衰期短 , 合成费用高 , 限制了临床的使用。而 2006 年美国 食品药品管理局 (FDA) 批准上市的新型肾素抑制剂 阿利吉伦则克服了上述缺点 , 他是一种新型的直接 肾素抑制剂 , 具有口服吸收好 , 选择性高 , 半衰期 长等特点 , 其抗高血压方面疗效并不逊于 ARB 类 及 ACEI 类 , 尤其是联用更能增加疗效 , 单用直接 肾索抑制剂可显著抑制动脉粥样硬化的进展 , 且与 其他药物相比有一定优越性 , 而联用则会使其抗动 脉粥样硬化的作用进一步增强。不仅如此 , 新近研 究还发现阿利吉伦在降低心功能不全、减轻蛋白尿、 降低糖尿病患者的病死率及改善心室肥厚等方面发 挥重要作用。肾素血管紧张素系统 (RAS) 是一种参 与调节血压和体液电解质平衡的内分泌系统。ARB 类及 ACEI 类作为肾素 - 血管紧张素系统的阶段阻 滞剂已成功并广泛用于临床上高血压的治疗。但是 , 由于 AngⅡ的激活尚还有其他如糜蛋白酶、组织蛋 白酶等途径 , 因此 , 长期使用 ACEI 类可致 AngI 堆 积 , 该途径激活。此外 , 长期使用 ARB 类及 ACEI
Chinese Journal of Practical Internal Medicine Apr. 2015 Vol 35 No. 4 类还町反馈性使肾素分泌增加,继而发挥其不利作及活性药物对照试验,包括1797例轻至中度高血压 用。而直接肾素抑制剂从源头上阻断了RAS,避免患者(定义为平均坐位舒张压 MSDBP≥95mmHg 了ARB类及ACEI类的副反应9 且25且具有LVH 者来说,阿利吉仑产生的降低舒张压效应是不受年证据的高血压患者,入选的患者被随机分为3组 龄影响的。 阿利吉仑治疗组(300mg/d,154例;氯沙坦治疗组 另外一项汇总研究纳入了10个随机对照包(100mg/d,152例;联合治疗组(阿利吉仑300mgd 括7219例轻到中度高血压患者,接受阿利吉仑+氯沙坦100mg/d,154例)。所有患者在入组(0周 单药治疗或者安慰剂治疗8到12周。阿利吉仑和研究结束时(36周)通过磁共振检查测量左室重 单药治疗对于平均坐位舒张压和平均坐位收缩压量指数LVMD,以此作为评价LVH的指标;其他指 的疗效分别在伴有代谢综合征(2903例)和不伴标还包括左室容积、24h动态血压和ECG。结果显 有代谢综合征(4316例)的患者中进行评估。代示,3组患者LVM均显著下降,其中联合治疗组下 谢综合征是根据国家胆固醇教育计划成人治疗降幅度更明显,但3组间差异均无统计学意义。3 小组Ⅲ(national cholesterol education program adult组不良反应的发生率均很低,且组间差异无统计学 reatment panelⅢ)的标准来定义的。通过治疗,血意义,耐受性良好。与氯沙坦相比,阿利吉仑单独 压控制(<14090mmHg)率对于伴或者不伴有代谢使用或与氯沙坦联合使用均未导致高钾血症、低血 综合征的患者是相似的,对于阿利吉仑300mg,血压和肾功能不全增多。 压控制率约为50%-55%。这些结果表明,不论代 但是,令人失望的是阿利吉仑 ALTITUDE试验 谢综合征的状态如何,阿利吉仑都可以产生抗高血被提前终止。 ALTITUDE试验是大型全球多中心 压效应叫 随机、双盲、对照研究,首次在特殊人群(8561名受 阿利吉仑显著降低平均坐位(谷)舒张压和收试者),即高血压合并2型糖尿病和肾脏损害的心 缩压( MSDBP, MSSBP),对于轻到中度高血压患者,脑血管高危患者中对阿利吉仑进行了1年以上的 其程度与厄贝沙坦相似。通过一个多中心,随机,观察,评估在最佳心血管治疗(其中包括ACE和 安慰剂对照,双盲,活性对照的平行研究来评估阿ARB)基础上联合应用阿利吉仑能否降低2型糖尿 利吉仑的疗效。共有652例轻到中度高血压患者病患者心血管和肾脏事件的发生率。2011年12月 MSDBP≥95且<110mmHg),经过一个2-4周的安诺华公司宣布因 ALTITUDE试验中阿利吉仑治疗 慰剂导入期后,随机分配至每日服用一次阿利吉仑组患者不良事件(非致死性卒中、肾脏并发症、高钾 150、300和600mg,血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂厄贝血症和低血压)增加且未观察到患者明显获益吗。 沙坦150mg或者安慰剂,共计8周。结果显示,阿根据数据监督委员会(DMC建议,该研究被提前终 利吉仑150300和600g每日1次在服用8周时与止。ESC建议,对于高心肾事件风险的2型糖尿病 厄贝沙坦150mg的抗高血压效应相似。对于两组患者,不支持在标准治疗方案RAS抑制剂基础上加 大剂量的阿利吉仑,与厄贝沙坦相比其降低 MSSBP用阿利吉仑。 的差异接近显著(P<0.05) 在 ALTITUDE失败之后, ASTRONAUT结果使 在联合用药方面,一项8周随机、双盲、安慰剂得阿利吉仑再次跌落。 ASTRONAUT(1615例)提示, ?1994-2015ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
292 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Apr. 2015 Vol. 35 No. 4 类还町反馈性使肾素分泌增加 , 继而发挥其不利作 用。而直接肾素抑制剂从源头上阻断了 RAS, 避免 了 ARB 类及 ACEI 类的副反应 [8-9]。 一项来自 8 个随机的、双盲、多中心试验 , 包括 8481 例轻到中度高血压患者 [10]。此汇总研究的患 者均接受阿利吉仑 150 或者 300 mg 单药治疗或者 安慰剂治疗 8 到 12 周。阿利吉仑 150 和 300 mg 对 于平均坐位舒张压和平均坐位收缩压与安慰剂在不 同的年龄亚组均进行的对照 (25 且具有 LVH 证据的高血压患者 , 入选的患者被随机分为 3 组 : 阿利吉仑治疗组 (300 mg/d, 154 例 ); 氯沙坦治疗组 (100 mg/d, 152 例 ); 联合治疗组 ( 阿利吉仑 300 mg/d + 氯沙坦 100 mg/d, 154 例 )。所有患者在入组 (0 周 ) 和研究结束时 (36 周 ) 通过磁共振检查测量左室重 量指数 (LVMI), 以此作为评价 LVH 的指标 ; 其他指 标还包括左室容积、24 h 动态血压和 ECG。结果显 示 ,3 组患者 LVMI 均显著下降 , 其中联合治疗组下 降幅度更明显 , 但 3 组间差异均无统计学意义。3 组不良反应的发生率均很低 , 且组间差异无统计学 意义 , 耐受性良好。与氯沙坦相比 , 阿利吉仑单独 使用或与氯沙坦联合使用均未导致高钾血症、低血 压和肾功能不全增多。 但是 , 令人失望的是阿利吉仑 ALTITUDE 试验 被提前终止。ALTITUDE 试验是大型全球多中心、 随机、双盲、对照研究 , 首次在特殊人群 (8561 名受 试者 ), 即高血压合并 2 型糖尿病和肾脏损害的心 脑血管高危患者中对阿利吉仑进行了 1 年以上的 观察 , 评估在最佳心血管治疗 ( 其中包括 ACEI 和 ARB) 基础上联合应用阿利吉仑能否降低 2 型糖尿 病患者心血管和肾脏事件的发生率。2011 年 12 月 , 诺华公司宣布因 ALTITUDE 试验中阿利吉仑治疗 组患者不良事件 ( 非致死性卒中、肾脏并发症、高钾 血症和低血压 ) 增加且未观察到患者明显获益 [15]。 根据数据监督委员会 (DMC) 建议 , 该研究被提前终 止。ESC 建议 , 对于高心肾事件风险的 2 型糖尿病 患者 , 不支持在标准治疗方案 RAS 抑制剂基础上加 用阿利吉仑。 在 ALTITUDE 失败之后 ,ASTRONAUT 结果使 得阿利吉仑再次跌落。ASTRONAUT(1615 例 ) 提示
2015年4月第35卷第4期 中国实用内科杂志 心衰患者在标准治疗基础上加用阿利吉仑(150mg/的合成通路。阿齐沙坦对AT1受体的亲和力是对 d,渐增至300mg/6个月;患者心血管死亡和心衰T2受体的1万倍以上。由于其并不抑制ACE,故 再住院率(主要终点)与安慰剂组差异无统计学意不会影响缓激肽水平,也不会结合并阻断其他与血 义(249%对26.5%,P=041);但是高血钾、低血压、管调节作用相关的受体或离子通道。 肾功能不全等不良反应显著增加。 阿齐沙坦酯在上市前主要进行了7项双盲、随 机临床试验,共纳入5941例轻度至重度高血压患 3血管紧张素受体一脑啡肽酶双重阻滞剂 者,研究持续6周至6个月,剂量20-80mg/d。其 LC6%6是一类全新的降压药物,属于血管紧中两项随机双盲研究以安慰剂及奥美沙坦(40mg 张素受体-脑啡肽酶双重阻滞剂。一项研究比较了d)、缬沙坦(320mg)为对照,比较了阿齐沙坦酯 LCZ696和缬沙坦对轻中度高血压的降压效果。40mg和80mg两个剂量的降压效果。结果显示 其中,1328例轻至中度高血压患者被随机、双盲分阿齐沙坦酯的降压效果显著强于安慰剂和阳性对照 为LCZ696100、200或400m缬沙坦80、160或药物P 320mg:AHU377200mg,及安慰剂组,疗程为8周 2011年12月,美国FDA批准了日本武田药品 结果显示,在LCZ696各剂量组与相应缬沙坦剂量北美有限公司开发的阿齐沙坦酯和氯噻酮复合片剂 组比较中,采用LCZ696治疗后的平均坐位收缩压 Edarbyclor,用于降低很可能需予多种抗高血压药物 及舒张压比缬沙坦有更显著的降低。并且LCZ696治疗才能达到血压控制目标的高血压患者的血压 耐受性较好,未报告有血管性水肿病例。在8周治阿齐沙坦、氯噻酮合剂的降压效果显著高于单用氯 疗期内,仅发生3例严重不良事件,经审查均与研噻酮凹。另外一项研究表明,阿齐沙坦氯噻酮合剂 究药物无关,无死亡病例。 较奥美沙坦←氢氯噻嗪能更好地平稳降低2型高血 ESC2012年会上公布了 PARAMOUNT研究结压患者的24h收缩压凹。 果LCZ696为射血分数保留(EF≥45%)的心衰 患者(NYHAⅡ~Ⅲ级)带来获益。 PARAMOUN研5第三代阝受体阻滞剂 究是一项Ⅱ期临床试验,人选13个国家的308名患 虽然,目前β- blocker在指南中的一线地位有 者,比较了LCZ696与ARB类药物缬沙坦对于氨基所动摇,但其仍是降压药中的重要组成部分。奈比 末端脑利钠肽前体(NT- oroBE)水平的影响。疗程洛尔是一种强效、选择性的第三代B受体阻滞剂, 12周时,与缬沙坦相比C76096对NT-pBNP作阻滞β1受体的强度为β2受体的290倍,其阝1选 用更明显,使其降低23%。此外,LCZ696还使患者择性是目前最强的,大约是比索洛尔的35倍。奈 左心房体积下降、心衰症状得以改善。因此,其在比洛尔不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩 抗心衰治疗中具有巨大的潜力。而这些保护作用不亦无内源性拟交感活性。奈必洛尔无明显负性肌力 依赖于其对收缩压的降低。而对于低射血分数心作用,相反,他对心功能有一定的保护作用,可降 力衰竭患者的 PARADIGM-HF研究结果发表于《新低心脏前负荷,而心脏后负荷无变化或略有下降 英格兰》志上。该随机双盲试验研究纳入8442许多阝受体阻滞剂可影响运动耐量,而奈必洛尔 例心功能Ⅱ、Ⅲ、N级的心衰患者(EF≤40%在标准对运动耐量影响较小。奈必洛尔增加运动时心输出 治疗的基础上,随机给予LCZ696(200mg每日2次 量,并显著降低总外周血管阻力。奈必洛尔对代谢 或依那普利(10mg每日2次)。平均随访27个月 无明显不利影响,对高血压患者血糖及血脂无明显 结果心血管死亡或心衰住院一级终点显著低于依那影响 普利组(21.8%对26.5%,P<0.001)。 Shanker等研究表明,奈必洛尔(5mg/d除 降低肱动脉压外还能显著降低高血压患者的中 4新型ARB类药物 心动脉压(收缩压,131.5-1116mmHg,P<0.0l; 阿齐沙坦酯是一种前体药物,在胃肠道吸收期舒张压,963-81.7mmHg,P<0.01;平均动脉压, 间被水解为阿齐沙坦。后者在血管平滑肌和肾上腺113-94.0mmHg,P<0.01;脉压,35.2-29.7mmHg 等多种组织中,可通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ与P<o.01)。同时,奈必洛尔还能降低患者的脉搏波传 ATl受体的结合而阻断血管紧张素Ⅱ的血管收缩和导速度PWV 醛固酮分泌作用,故其作用不依赖于血管紧张素Ⅱ 美国高血压学会年会(ASH2014)公布的一项研 ?1994-2015ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
2015 年 4 月第 35 卷第 4 期 中国实用内科杂志 293 心衰患者在标准治疗基础上加用阿利吉仑 (150 mg/ d, 渐增至 300 mg/d)6 个月 ; 患者心血管死亡和心衰 再住院率 ( 主要终点 ) 与安慰剂组差异无统计学意 义 (24.9% 对 26.5%, P=0.41); 但是高血钾、低血压、 肾功能不全等不良反应显著增加 [16]。 3 血管紧张素受体 - 脑啡肽酶双重阻滞剂 LCZ696 是一类全新的降压药物 , 属于血管紧 张素受体 - 脑啡肽酶双重阻滞剂。一项研究比较了 LCZ696 和缬沙坦对轻中度高血压的降压效果 [17]。 其中 ,1328 例轻至中度高血压患者被随机、双盲分 为 LCZ696 100、200 或 400 mg; 缬 沙 坦 80、160 或 320 mg;AHU377 200 mg, 及安慰剂组 , 疗程为 8 周。 结果显示 , 在 LCZ696 各剂量组与相应缬沙坦剂量 组比较中 , 采用 LCZ696 治疗后的平均坐位收缩压 及舒张压比缬沙坦有更显著的降低。并且 LCZ696 耐受性较好 , 未报告有血管性水肿病例。在 8 周治 疗期内 , 仅发生 3 例严重不良事件 , 经审查均与研 究药物无关 , 无死亡病例。 ESC 2012 年会上公布了 PARAMOUNT 研究结 果 [18]:LCZ696 为射血分数保留 (EF ≥ 45%) 的心衰 患者 (NYHAⅡ~ Ⅲ级 ) 带来获益。PARAMOUNT 研 究是一项Ⅱ期临床试验 , 入选 13 个国家的 308 名患 者 , 比较了 LCZ696 与 ARB 类药物缬沙坦对于氨基 末端脑利钠肽前体 (NT-proBNP) 水平的影响。疗程 12 周时 , 与缬沙坦相比 ,LCZ696 对 NT-proBNP 作 用更明显 , 使其降低 23%。此外 ,LCZ696 还使患者 左心房体积下降、心衰症状得以改善。因此 , 其在 抗心衰治疗中具有巨大的潜力。而这些保护作用不 依赖于其对收缩压的降低 [19]。而对于低射血分数心 力衰竭患者的 PARADIGM-HF 研究结果发表于《新 英格兰》杂志上 [20]。该随机双盲试验研究纳入 8442 例心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级的心衰患者 (EF ≤ 40%), 在标准 治疗的基础上 , 随机给予 LCZ696(200 mg 每日 2 次 ) 或依那普利 (10 mg 每日 2 次 )。平均随访 27 个月 , 结果心血管死亡或心衰住院一级终点显著低于依那 普利组 (21.8% 对 26.5%, P<0.001)。 4 新型 ARB 类药物 阿齐沙坦酯是一种前体药物 , 在胃肠道吸收期 间被水解为阿齐沙坦。后者在血管平滑肌和肾上腺 等多种组织中 , 可通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ与 AT1 受体的结合而阻断血管紧张素Ⅱ的血管收缩和 醛固酮分泌作用 , 故其作用不依赖于血管紧张素Ⅱ 的合成通路。阿齐沙坦对 AT1 受体的亲和力是对 AT2 受体的 1 万倍以上。由于其并不抑制 ACE, 故 不会影响缓激肽水平 , 也不会结合并阻断其他与血 管调节作用相关的受体或离子通道。 阿齐沙坦酯在上市前主要进行了 7 项双盲、随 机临床试验 , 共纳入 5941 例轻度至重度高血压患 者 , 研究持续 6 周至 6 个月 , 剂量 20~80 mg/d。其 中两项随机双盲研究以安慰剂及奥美沙坦 (40 mg/ d)、缬沙坦 (320 mg/d) 为对照 , 比较了阿齐沙坦酯 40 mg 和 80 mg 两个剂量的降压效果。结果显示 , 阿齐沙坦酯的降压效果显著强于安慰剂和阳性对照 药物 [21]。 2011 年 12 月 , 美国 FDA 批准了日本武田药品 北美有限公司开发的阿齐沙坦酯和氯噻酮复合片剂 Edarbyclor, 用于降低很可能需予多种抗高血压药物 治疗才能达到血压控制目标的高血压患者的血压。 阿齐沙坦、氯噻酮合剂的降压效果显著高于单用氯 噻酮 [22]。另外一项研究表明 , 阿齐沙坦氯噻酮合剂 较奥美沙坦 + 氢氯噻嗪能更好地平稳降低 2 型高血 压患者的 24 h 收缩压 [23]。 5 第三代 β 受体阻滞剂 虽然 , 目前 β-blocker 在指南中的一线地位有 所动摇 , 但其仍是降压药中的重要组成部分。奈比 洛尔是一种强效、选择性的第三代 β 受体阻滞剂 , 阻滞 β1 受体的强度为 β2 受体的 290 倍 , 其 β1 选 择性是目前最强的 , 大约是比索洛尔的 3.5 倍。奈 比洛尔不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩 , 亦无内源性拟交感活性。奈必洛尔无明显负性肌力 作用 , 相反 , 他对心功能有一定的保护作用 , 可降 低心脏前负荷 , 而心脏后负荷无变化或略有下降。 许多 β 受体阻滞剂可影响运动耐量 , 而奈必洛尔 对运动耐量影响较小。奈必洛尔增加运动时心输出 量 , 并显著降低总外周血管阻力。奈必洛尔对代谢 无明显不利影响 , 对高血压患者血糖及血脂无明显 影响。 Soanker 等 [24] 研究表明 , 奈必洛尔 (5 mg/d) 除 降低肱动脉压外还能显著降低高血压患者的中 心 动 脉 压 ( 收 缩 压 , 131.5~111.6 mmHg, P<0.01; 舒 张 压 , 96.3~81.7mmHg, P<0.01; 平 均 动 脉 压 , 111.3~94.0 mmHg, P<0.01; 脉 压 , 35.2~29.7 mmHg, P<0.01)。同时 , 奈必洛尔还能降低患者的脉搏波传 导速度 (PWV)。 美国高血压学会年会 (ASH2014) 公布的一项研
Chinese Journal of Practical Internal Medicine Apr. 2015 Vol 35 No. 4 究表明,与氨氯地平加美托洛尔(AM相比,氨氯 systolic heart failure and mild symptoms[J]. N Engl J Med, 2011, 地平加奈必洛尔(A/N)在降低24h动态血压(ABPM 364(1):11-21. 方面具有优势,并且致患者足踝部水肿程度较轻。 [4] Pitt B, Reichek N, Willenbrock R, et al. Effects of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension 6内皮素受体A拮抗剂 and left ventricular hypertrophy: the 4E-left ventricular hypertrophy study[]. Circulation, 2003, 108(15):1831-1838. 内皮素ET)是一类具有强力血管收缩作用的S] Edelmann F, Wachter R, Schmidt Ag, et al. Effect of spironolactone on 肽类物质,同时可刺激多种细胞有丝分裂,增强血 diastolic function and exercise capacity in patients with heart failure 管紧张素和醛固酮分泌,降低抗利尿激素分泌。此 with preserved ejection fraction: the Aldo-DHF randomized controlled trial[]. JAMA,2013,309(8):781791 外ET也可加强中枢及外周交感神经活性,能刺激(6]PtB, Pfeffer MA,, Assmann SF, et al. Spironolactone for heart failure 肾素、醛固酮等的分泌。内皮素主要通过作用于G with preserved ejection fraction [J]. N Engl J Med, 2014, 370(15) 蛋白偶联的内皮素受体(ETR,启动下游多种信号 1383-1392 通路而发挥作用,在高血压发生发展的病理生理中 [7 Heshka J, Ruzicka M, Hiremath S, et al Spironolactone for difficult to control hypertension in chronic kidney disease: an analysis of safety 起重要作用。已知哺乳动物中有A和B两种亚型 and efficacy[]. J Am Soc Hypertens, 2010, 4(6): 295-301. 的ETR,其中A型ETR主要分布于血管平滑肌细胞,s] Muller dn, Luft fc. Direct renin inhibition with aliskiren in 在血管张力和血压调节中起重要作用。达卢生坦是 hypertension and target organ damage [J]. Clin J Am Soc NephroL, 种选择性的内皮素受体A拮抗剂,对A型ETR 有高选择性、口服有效且作用时间长,因此可用于 [9 Barrios V, Escobar C. Aliskiren: a new drug for an old problem []. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem, 2010, 8(1): 1-10 长期降压治疗。达卢生坦对顽固性高血压表现出了00 Gradman AH, Weir Mw, Arora V, et al. Aliskiren provides highl 很高的治疗效果和良好的安全性。 effective blood pressure reduction independent of age in patients with Weber等对达卢生坦降压作用进行了一项多中 hypertension. Poster P-38 presented at the 23rd Annual Scientific 心随机双盲试验研究。共入选了来自北美、南美 Meeting of the American Society of Hypertension, 14-17 May 2008 欧洲、新西兰及澳大利亚的117个中心的379例难(1 White WB. Anderson DR, Arora V, et al. Antihypertensive effectiveness 治性高血压患者(至少3种以上足量降压药,其中 of the direct renin inhibitor aliskiren in patients with metaboli 包括一种利尿剂),随机分为对照组和达卢生坦组 yndrome: a comparative analysis of 7219 patients from 10 randomized 两组患者在原有降压策略基础上分别给予安慰剂 trials[. Eur Heart ], 2007, 28(Suppl 1):868 [12] Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, et aL. Aliskiren, a novel orally (132例)和达卢生坦50mg(81例)、100mg(81例) effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive 300mg(85例),每日1次。随访14周,结果显示对 efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients[J] 照组患者的血压下降9/5mmHg,而达卢生坦50mg Circulation,2005,111(8):1012-1018. 100mg、300mg组的血压分别下降17/0mmH [13 Oparil S, Yarows SA, Patel S, et al. Efficacy and safety of combined use 18/10mmHg、18/1 I mmhg(P<0.01),因此表明达卢生 of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised double-blind trial[J]. Lancet, 2007, 370(9583): 221-229. 坦能进一步降低顽固性高血压的血压。 [14] Weir MR, Bush C, Anderson DR, et al. Antihypertensive efficacy, 综上所述,新型降压药的出现有利于更好的降 safety, and tolerability of the oral direct renin inhibitor aliskiren in 压血压,提高高血压患者的控制率,实现持续平稳 patients with hypertension: a pooled analysis[]. J Am Soc Hypertens, 2007,1(4):264277 降压,加强靶器官保护作用,减少高血压并发狂,[151 Parving HH, Brenner BM, McMurray Il, et al. Cardiorenal end points 达到高质量降压目的。 a trial of aliskiren for type 2 diabetes [J]. N Engl J Med, 2012, 参考文献 367(23):22042213 [16] Gheorghiade M, Bohm M, Greene SJ, et al. Effect of aliskiren on [1] Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Age-specific relevance of postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized triallyl data for one million adults in 6l prospective studies [] Lancet, 2002, JAMA,2013,309(111125-1135 360(9349):1903-191 [17] Ruilope LM, Dukat A, Bohm M, et al. Blood-pressure reduction witl 2]Suzuki H, Shuto H, Shuto C, et al. Eplerenone, an aldosterone blocker, LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor is more effective in reducing blood pressure in patients with, than and neprilysin: a randomised, double-blind, Placebo-controlled, active without, metabolic syndrome[]. Ther Adv Cardiovasc Dis, 2012, comparator study[). Lancet, 2010, 375(9722):1255-1266 6(4):141-147 [3] Zannad F, McMurray J], Krum H, et al. Eplerenone in patients with 下转第298页) ?1994-2015ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
294 Chinese Journal of Practical Internal Medicine Apr. 2015 Vol. 35 No. 4 究表明 , 与氨氯地平加美托洛尔 (A/M) 相比 , 氨氯 地平加奈必洛尔 (A/N) 在降低 24 h 动态血压 (ABPM) 方面具有优势 , 并且致患者足踝部水肿程度较轻。 6 内皮素受体 A 拮抗剂 内皮素 (ET) 是一类具有强力血管收缩作用的 肽类物质 , 同时可刺激多种细胞有丝分裂 , 增强血 管紧张素和醛固酮分泌 , 降低抗利尿激素分泌。此 外 ,ET 也可加强中枢及外周交感神经活性 , 能刺激 肾素、醛固酮等的分泌。内皮素主要通过作用于 G 蛋白偶联的内皮素受体 (ETR), 启动下游多种信号 通路而发挥作用 , 在高血压发生发展的病理生理中 起重要作用。已知哺乳动物中有 A 和 B 两种亚型 的 ETR, 其中 A 型 ETR 主要分布于血管平滑肌细胞 , 在血管张力和血压调节中起重要作用。达卢生坦是 一种选择性的内皮素受体 A 拮抗剂 , 对 A 型 ETR 有高选择性、口服有效且作用时间长 , 因此可用于 长期降压治疗。达卢生坦对顽固性高血压表现出了 很高的治疗效果和良好的安全性 [25]。 Weber 等对达卢生坦降压作用进行了一项多中 心随机双盲试验研究 [26]。共入选了来自北美、南美、 欧洲、新西兰及澳大利亚的 117 个中心的 379 例难 治性高血压患者 ( 至少 3 种以上足量降压药 , 其中 包括一种利尿剂 ), 随机分为对照组和达卢生坦组 , 两组患者在原有降压策略基础上分别给予安慰剂 (132 例 ) 和达卢生坦 50 mg(81 例 )、100 mg(81 例 )、 300 mg(85 例 ), 每日 1 次。随访 14 周 , 结果显示对 照组患者的血压下降 9/5 mmHg, 而达卢生坦 50 mg、 100 mg、300 mg 组 的 血 压 分 别 下 降 17/10 mmHg、 18/10 mmHg、18/11 mmHg(P<0.01), 因此表明达卢生 坦能进一步降低顽固性高血压的血压。 综上所述 , 新型降压药的出现有利于更好的降 压血压 , 提高高血压患者的控制率 , 实现持续平稳 降压 , 加强靶器官保护作用 , 减少高血压并发症 , 达到高质量降压目的。 参考文献 [1] Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies[ J]. Lancet, 2002, 360(9349): 1903-1913. [2] Suzuki H, Shuto H, Shuto C, et al. Eplerenone, an aldosterone blocker, is more effective in reducing blood pressure in patients with, than without, metabolic syndrome[ J]. Ther Adv Cardiovasc Dis, 2012, 6(4): 141-147. [3] Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms[ J]. N Engl J Med, 2011, 364(1): 11-21. [4] Pitt B, Reichek N, Willenbrock R, et al. Effects of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy: the 4E-left ventricular hypertrophy study[ J]. Circulation, 2003, 108(15): 1831-1838. [5] Edelmann F, Wachter R, Schmidt AG, et al. Effect of spironolactone on diastolic function and exercise capacity in patients with heart failure with preserved ejection fraction: the Aldo-DHF randomized controlled trial[ J]. JAMA, 2013, 309(8): 781-791. [6] Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction[ J]. N Engl J Med, 2014, 370(15): 1383-1392. [7] Heshka J, Ruzicka M, Hiremath S, et al. Spironolactone for difficult to control hypertension in chronic kidney disease: an analysis of safety and efficacy[ J]. J Am Soc Hypertens, 2010, 4(6): 295-301. [8] Müller DN, Luft FC. Direct renin inhibition with aliskiren in hypertension and target organ damage[ J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2006, 1(2): 221-228. [9] Barrios V, Escobar C. Aliskiren: a new drug for an old problem[ J]. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem, 2010, 8(1):1-10. [10] Gradman AH, Weir MW, Arora V, et al. Aliskiren provides highly effective blood pressure reduction independent of age in patients with hypertension. Poster P-38 presented at the 23rd Annual Scientific Meeting of the American Society of Hypertension, 14-17 May 2008, New Orleans, LA, USA. [11] White WB, Anderson DR, Arora V, et al. Antihypertensive effectiveness of the direct renin inhibitor aliskiren in patients with metabolic syndrome: a comparative analysis of 7219 patients from 10 randomized trials[ J]. Eur Heart J, 2007, 28(Suppl 1):868. [12] Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, et al. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients[ J]. Circulation, 2005, 111(8):1012-1018. [13] Oparil S, Yarows SA, Patel S, et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial[ J]. Lancet, 2007, 370(9583): 221-229. [14] Weir MR, Bush C, Anderson DR, et al. Antihypertensive efficacy, safety, and tolerability of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with hypertension: a pooled analysis[ J]. J Am Soc Hypertens, 2007, 1(4):264-277. [15] Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes[ J]. N Engl J Med, 2012, 367(23): 2204-2213. [16] Gheorghiade M, Böhm M, Greene SJ, et al. Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized trial[ J]. JAMA, 2013, 309(11): 1125-1135. [17] Ruilope LM, Dukat A, Böhm M, et al. Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study[ J]. Lancet, 2010, 375(9722): 1255-1266. ( 下转第 298 页 )
Chinese journal of Practical Internal Medicine Apr. 2015 Vol. 35 No. 4 Hypertens2011,25:271-277 (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial[]. Circulation, [6]Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Effects of a fixed combination 2002,106:24222427 of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular [15] Black HR, Elliott wJ, Grandits G, et al. Principal results of the outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus(the ADVANCE Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End trial): a randomised controlled trial[].Lancet, 2007, 370: 829-840. Points(CONVINCE)trial[).JAMA, 2003, 289: 2073-2082 [7] Liu L, Zhang Y, Liu G, et al. The Felodipine Event Reduction( FEVER) [16 ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative tudy: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients hypertensive patients[] J Hypertens, 2005,23: 2157-2172. randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium [8] Zhang Y, Zhang X, Liu L, et al Effects of individual risk factors on the channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering residual risk of cardiovascular events in a population of treated Chinese Treatment to Prevent Heart Attack Trial(ALLHAT)].JAMA, 2002 patients with hypertension: data from the Felodipine Event Reduction 288:2981-2997 (FEVER)study[]. J Hypertens, 2010, 28: 2016-2025 [17] Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et aL. Cardiovascular morbidity [9 Matsui Y, Eguchi K, O'Rourke ME, et al. Differential effects between and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction a calcium channel blocker and a diuretic when used in combination in hypertension study(LIFE): a randomised trial against atenolol[j] with angiotensin II receptor blocker on central aortic pressure in Lancet,2002,359:995-1003. hypertensive patients [] Hypertension,2009, 54: 716-723 [18 Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular [10] Parving HH, Brenner BM, McMurray I, et al. Cardiorenal end points events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding in a trial of aliskiren for type 2 diabetes[J]. N EnglJ Med, 2012, 367: perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as 22042213. quired, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood [11] Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. 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Lancet, plus hydrochlorothiazide in stage 2 systolic hypertension[J] 012,380(9851):1387-1395 Hypertension,2012,60(2):310-318 [19) Jhund PS, Claggett B, Packer M, et al. Independence of the blood [24] Soanker R, Naidu MU, Raju SB, et al. Effect of beta-1-blocker pressure lowering effect and efficacy of the angiotensin receptor nebivolol, on central aortic pressure and arterial stiffness in patients neprilysin inhibitor, LCZ696, in patients with heart failure with with essential hypertension [] Indian J Pharmacol, 2012, 44(3):407 preserved ejection fraction: an analysis of the PARAMOUNT trial[] EurJ Heart Fail, 2014, 16(6): 671-6 [25 akris GL, Weber MA, et al. Efficacy and safety of [20] McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin darusentan in Patients with resistant hypertension: results from a inhibition versus enalapril in heart failure [J]. 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