《中国肿瘤》：甲状腺癌免疫治疗的研究进展（温州医科大学&浙江省肿瘤医院）

甲状腺癌免疫治疗的研究进展 钱杨洋1,葛明华2,潘宗富2 (1温州医科大学,浙江温州325200:2浙江省肿瘤医院,浙江杭州310022) 摘要:甲状腺癌是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤,其组织学类型主要有乳头状癌(PTC、滤 泡状癌(FTC髓样癌(MTC和未分化癌(ATC4种病理类型,其中PTC是最常见的一种类型,约 占85%。近年来,甲状腺癌的发病率呈逐年快速上升趋势。目前,手术、内分泌治疗、核素内放 疗是分化型甲状腺癌的三大治疗手段,总体效果良好。但部分甲状腺癌,如碘抵抗远处转移分 化型甲状腺癌、低分化癌、未分化癌、远处转移髓样癌等难治性甲状腺癌,预后不良且治疗手 段匮乏。免疫治疗近年来逐渐成为研究热点,甲状腺癌的免疫治疗有望成为治疗这部分复杂 病例的一种新方法。目前应用于甲状腺癌的免疫治疗方法主要有肿瘤疫苗治疗,免疫检查点 抑制剂治疗,过继免疫细胞治疗,单克隆抗体治疗和免疫调节细胞靶向治疗等 关键词:甲状腺癌;免疫治疗;内分泌系统 中图分类号:R736.1文献标识码:A文章编号:1004-0242(2018)05-0359-05 doi:10.11735/isn.1004-02422018.05.A008 Research Progress on Immunotherapy for Thyroid Carci noma QIAN Yang-yang, GE Ming-hua, PAN Zong-fu (1. Wenzhou Medical University, Wenzhou 325200, China; 2. Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310022, China) Abstract Thyroid cancer is the most common malignant tumor in the endocrine svstem. There are medullary carcinoma(MTC), undifferentiated carcinoma(ATC); and PTC is the most common type accounting for about 85%. The incidence of thyroid cancer is increasing in recent years. Surgery endocrine therap overall curative effect is favorable. But some thyroid cancers, such as iodide-resistant metastatic differentiated thyroid cancer, poorly differentiated carcinoma, undifferentiated carcinoma have poor prognosis and lack of effective treatment methods. Immunotherapy is a promising, novel therapeutic strategy for malignant tumors; it would be a new solution for the treatment of some types of thyroid carcinoma. Currently, the methods of immunotherapy used for thyroid cancer include tumor vaccine therapy, immune checkpoint inhibitor therapy, adoptive immunotherapy, monoclonal antibody ther- apy and immunoregulatory cell-targeted therapy. Key words: thyroid carcinoma; immunotherapy: endocrine system 甲状腺癌是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤,碘抵抗远处转移分化型甲状腺癌、低分化癌、未分化 近年来,甲状腺癌发病率在全球范围内呈快速增长癌、远处转移髓样癌等通过传统干预措施治疗后预 趋势,已成为某些地区女性发病率最高的恶性肿瘤。后较差。而免疫治疗被誉为继手术、放射治疗、化学 虽然分化型甲状腺癌的5年生存率在90%以上,但治疗三大常规疗法后的第四种肿瘤治疗方法,是一 种个性化医疗的终极形式,其利用患者免疫系统的 收稿日期:2018-02-26;修回日期:2018-04-09 基金项目:国家自然科学基金(81672642);国家卫生计生委科学研究 特异性和高效性来杀灭机体内的肿瘤。甲状腺癌微 基金一浙江省医药卫生重大科技计划(WK--1605):浙环境具有丰富的免疫细胞,免疫治疗是其合理的选 江省科技计划重大科技专项重点社会发展项目(2015C03027) 通讯作者:葛明华,E-mail: geming@163 择口。免疫疗法可增强患者的免疫功能,同时利用其 中国肿瘤2018年第27卷第5期 China caneer2018vol27No.5 39研究进展 21994-2018ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

中国肿瘤 2018 年第 27 卷第 5 期 China Cancer,2018,Vol.27,N o.5 甲状腺癌免疫治疗的研究进展 收稿日期：2018-02-26；修回日期：2018-04-09 基金项目：国家自然科学基金（81672642）；国家卫生计生委科学研究 基金—浙江省医药卫生重大科技计划（WKJ-ZJ-1605）；浙 江省科技计划重大科技专项重点社会发展项目（2015C03027） 通讯作者：葛明华，E-mail：gemingh@163.com 钱杨洋 1 ，葛明华 2 ，潘宗富 2 （1.温州医科大学，浙江 温州 325200；2.浙江省肿瘤医院，浙江 杭州 310022） 摘 要：甲状腺癌是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤，其组织学类型主要有乳头状癌(PTC)、滤 泡状癌(FTC)、髓样癌(MTC)和未分化癌(ATC)4 种病理类型，其中 PTC 是最常见的一种类型，约 占 85%。 近年来，甲状腺癌的发病率呈逐年快速上升趋势。 目前，手术、内分泌治疗、核素内放 疗是分化型甲状腺癌的三大治疗手段，总体效果良好。 但部分甲状腺癌，如碘抵抗远处转移分 化型甲状腺癌、低分化癌、未分化癌、远处转移髓样癌等难治性甲状腺癌，预后不良且治疗手 段匮乏。 免疫治疗近年来逐渐成为研究热点，甲状腺癌的免疫治疗有望成为治疗这部分复杂 病例的一种新方法。 目前应用于甲状腺癌的免疫治疗方法主要有肿瘤疫苗治疗，免疫检查点 抑制剂治疗，过继免疫细胞治疗，单克隆抗体治疗和免疫调节细胞靶向治疗等。 关键词：甲状腺癌；免疫治疗；内分泌系统 中图分类号：R736.1 文献标识码：A 文章编号：1004-0242（2018）05-0359-05 doi：10.11735/j.issn.1004-0242.2018.05.A008 Research Progress on Immunotherapy for Thyroid Carci￾noma QIAN Yang-yang1 ，GE Ming-hua2 ，PAN Zong-fu2 （1. Wenzhou Medical University，Wenzhou 325200，China；2. Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou 310022，China） Abstract：Thyroid cancer is the most common malignant tumor in the endocrine system. There are 4 pathological types of thyroid cancer：papillary carcinoma (PTC)，follicular carcinoma (FTC)， medullary carcinoma(MTC)，undifferentiated carcinoma(ATC); and PTC is the most common type， accounting for about 85%. The incidence of thyroid cancer is increasing in recent years. Surgery， endocrine therapy and radiotherapy are the three therapeutic modalities for thyroid cancer，and the overall curative effect is favorable. But some thyroid cancers，such as iodide-resistant metastatic differentiated thyroid cancer，poorly differentiated carcinoma，undifferentiated carcinoma have poor prognosis and lack of effective treatment methods. Immunotherapy is a promising，novel therapeutic strategy for malignant tumors; it would be a new solution for the treatment of some types of thyroid carcinoma. Currently，the methods of immunotherapy used for thyroid cancer include tumor vaccine therapy，immune checkpoint inhibitor therapy，adoptive immunotherapy，monoclonal antibody ther￾apy and immunoregulatory cell-targeted therapy. Key words：thyroid carcinoma；immunotherapy；endocrine system 甲状腺癌是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤， 近年来，甲状腺癌发病率在全球范围内呈快速增长 趋势，已成为某些地区女性发病率最高的恶性肿瘤。 虽然分化型甲状腺癌的 5 年生存率在 90%以上，但 碘抵抗远处转移分化型甲状腺癌、低分化癌、未分化 癌、 远处转移髓样癌等通过传统干预措施治疗后预 后较差。 而免疫治疗被誉为继手术、放射治疗、化学 治疗三大常规疗法后的第四种肿瘤治疗方法， 是一 种个性化医疗的终极形式， 其利用患者免疫系统的 特异性和高效性来杀灭机体内的肿瘤。 甲状腺癌微 环境具有丰富的免疫细胞， 免疫治疗是其合理的选 择［1］ 。 免疫疗法可增强患者的免疫功能，同时利用其 359 研究进展

固有的特异性,以最小的副作用杀死癌细胞。其发挥12溶瘤病毒疫苗 作用主要通过以下两种形式:一种是增加肿瘤特异 溶瘤病毒( oncolytic viruse,OV)早已作为载体 性免疫反应,另一种是对抗肿瘤的免疫抑制潜能口。免疫疗法应用于临床中。在肿瘤细胞中,OV优先感 本文就目前甲状腺癌领域的主要免疫治疗方案应用染和复制,其通过产生免疫刺激性病毒蛋白、脂类和 作一综述 核酸,作为与病原体相关的分子模式,而被免疫系统 的前哨细胞感知。病毒性肿瘤可直接诱导与损伤相 1肿瘤疫苗治疗 关分子的分泌和肿瘤抗原的释放,而OV可以提供 肿瘤抗原的来源并促进抗原提呈为T细胞所需的 肿瘤疫苗是将自体或异体肿瘤细胞、病毒、细菌危险信号,因此OV能够作为内源性个体化的癌症 等经过特殊处理后使其失去毒性,同时又保持其免疫苗。此外,一些主要的溶瘤病毒具有免疫调节基 疫原性,再单独或者与佐剂一起输注入患者体内,刺因,如GM=CSF,其能够使树突状细胞增殖和成熟而 激机体产生相应的效应细胞以杀灭肿瘤细胞的免疫提高机体的免疫治疗潜力。 Passaro等学者发现 治疗方式。主要包括完整肿瘤细胞、肿瘤细胞裂解的溶瘤腺病毒d922947在小鼠异种移植模型中具有 多肽段、重组病毒载体及溶瘤病毒等,其中,以树突抗甲状腺癌活性,其溶解肿瘤细胞的同时,能够减少 状细胞为基础的肿瘤疫苗具有良好的应用前景2 白介素8,增加干扰素-Y和抗肿瘤的1型巨噬细胞 1.1树突状细胞疫苗 来调节甲状腺肿瘤微环境,起到抑癌作用。此外,牛 树突状细胞( dendritic c,是诱导免疫的关痘病毒和麻疹病毒等其他类型O也已应用于甲状 键因素,其主要参与抗原表达,并通过分泌细胞因子腺癌的治疗。 来调节细胞的免疫功能口。已有研究提出,多种异常 DC和巨噬细胞群能够导致癌症患者的T细胞功能2免疫检查点抑制剂治疗 障碍凹。肿瘤抗原能够有效致敏和活化DC疫苗以 促进其分化成熟,增强其功能,因此负载肿瘤抗原的 已知肿瘤细胞和肿瘤微环境中的某些基质细胞 DC疫苗被认为是最具潜力的肿瘤免疫治疗方法。能导致机体免疫功能障碍,如抑制DC分化成熟以 有学者研究发现,采用异源降钙素多肽(小鼠体内进一步诱导CD4T细胞分化为免疫抑制性的调节 的)和同种异体肿瘤细胞裂解物(人体内的)的DC疫性T细胞(Ireg)。而Teg介导免疫抑制的多种机制 苗对于甲状腺髓样癌(MIC)的治疗有效。同时,自它能表达细胞毒性T淋巴细胞抗原4( cytotoxic T- 体肿瘤裂解物DC疫苗的安全性已得到证实。 lymphocyte antigen4,CTLA-4)和程序性死亡受体-1 Alamino等的学者研究发现,甲状腺素T3可以增强( programmed death1,PD-l),从而抑制机体免疫应 DC在小鼠体内的激活、成熟和抗原提呈能力,这表答效应。这些抑制分子被确认为“免疫检查点”,其 示甲状腺素和DC之间的相互作用值得进一步探中CTLA4和PD-1是目前的研究热点。 索 21CTLA4抑制剂 GⅤAX是目前使用较为广泛的DC疫苗,它是 CTLA4又名CD152,表达于活化的CD4+和 自体移植或同种异体肿瘤细胞经辐射表达出的粒细CD8ˉT细胞。CTLA-4为免疫球蛋白超家族成员,与 胞一巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),已经在联其配体B7分子结合后抑制T细胞激活),因此阻 合治疗中取得了一些成功。 Alessandra和 Schey-断CILA-4可刺激免疫细胞活化增殖,从而诱导或 Cherng等口学者研究发现GⅤAX可以诱导甲状腺球增强抗肿瘤免疫反应。有研究表明,靶向CTLA-4的 蛋白抗体( thyroglobulin antibodie,TgAb)的分泌,从而抗体 Ipilimuma在60%的黑色素瘤治疗中有效 识别出独特的抗原表位。目前,使用MTC的降钙素、已被美国食品和药物管理局( United States Food and 癌胚抗原和肿瘤裂解物来制备DC疫苗策略已初具 Drug administration,FDA)批准为恶性黑色素瘤的 成效,随着DC疫苗治疗方案的不断研究与改进,线治疗药物。但临床证实,CTLA4抑制剂较PD-1抑 其在甲状腺癌的治疗中有望取得成功 制剂更易引起皮肤和胃肠道毒性,包括皮疹、瘙痒 研究进展360 中国肿瘤2018年第27卷第5期 China cancet;2018,vol27Na.5 21994-2018ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

中国肿瘤 2018 年第 27 卷第 5 期 China Cancer,2018,Vol.27,N o.5 固有的特异性，以最小的副作用杀死癌细胞。其发挥 作用主要通过以下两种形式： 一种是增加肿瘤特异 性免疫反应，另一种是对抗肿瘤的免疫抑制潜能［1］ 。 本文就目前甲状腺癌领域的主要免疫治疗方案应用 作一综述。 1 肿瘤疫苗治疗 肿瘤疫苗是将自体或异体肿瘤细胞、病毒、细菌 等经过特殊处理后使其失去毒性， 同时又保持其免 疫原性，再单独或者与佐剂一起输注入患者体内，刺 激机体产生相应的效应细胞以杀灭肿瘤细胞的免疫 治疗方式。主要包括完整肿瘤细胞、肿瘤细胞裂解的 多肽段、重组病毒载体及溶瘤病毒等，其中，以树突 状细胞为基础的肿瘤疫苗具有良好的应用前景［2］ 。 1.1 树突状细胞疫苗 树突状细胞(dendritic cell，DC)是诱导免疫的关 键因素，其主要参与抗原表达，并通过分泌细胞因子 来调节细胞的免疫功能［1］ 。 已有研究提出，多种异常 DC 和巨噬细胞群能够导致癌症患者的 T 细胞功能 障碍［2］ 。 肿瘤抗原能够有效致敏和活化 DC 疫苗以 促进其分化成熟，增强其功能，因此负载肿瘤抗原的 DC 疫苗被认为是最具潜力的肿瘤免疫 治疗方法。 有学者研究发现， 采用异源降钙素多肽 (小鼠体内 的)和同种异体肿瘤细胞裂解物(人体内的)的 DC 疫 苗对于甲状腺髓样癌（MTC）的治疗有效［3］ 。 同时，自 体 肿 瘤 裂 解 物 DC 疫 苗 的 安 全 性 已 得 到 证 实 ［4］ 。 Alamino 等［5］ 学者研究发现，甲状腺素 T3 可 以增强 DC 在小鼠体内的激活、成熟和抗原提呈能力，这表 示 甲 状 腺 素 和 DC 之 间 的 相 互 作 用 值 得 进 一 步 探 索。 GVAX 是目前使用较为广泛的 DC 疫苗， 它是 自体移植或同种异体肿瘤细胞经辐射表达出的粒细 胞—巨噬细 胞集落刺激 因子（GM-CSF），已 经 在 联 合治疗中取得了一些成功 ［6］ 。 Alessandra 和 Schey￾Cherng 等［1］ 学者研究发现 GVAX 可以诱导甲状腺球 蛋白抗体(thyroglobulin antibodie，TgAb)的分泌，从而 识别出独特的抗原表位。目前，使用 MTC 的降钙素、 癌胚抗原和肿瘤裂解物来制备 DC 疫苗策略已初具 成效［7］ ，随着 DC 疫苗治疗方案的不断研究与改进， 其在甲状腺癌的治疗中有望取得成功。 1.2 溶瘤病毒疫苗 溶 瘤 病 毒（oncolytic viruse，OV）早 已 作 为 载 体 免疫疗法应用于临床中。 在肿瘤细胞中，OV 优先感 染和复制，其通过产生免疫刺激性病毒蛋白、脂类和 核酸，作为与病原体相关的分子模式，而被免疫系统 的前哨细胞感知。 病毒性肿瘤可直接诱导与损伤相 关分子的分泌和肿瘤抗原的释放， 而 OV 可以提供 肿瘤抗原的来源并促进抗原提呈为 T 细胞所需的 危险信号， 因此 OV 能够作为内源性个体化的癌症 疫苗［8］ 。 此外，一些主要的溶瘤病毒具有免疫调节基 因，如 GM-CSF，其能够使树突状细胞增殖和成熟而 提高机体的免疫治疗潜力［9］ 。 Passaro 等［10］ 学者发现 溶瘤腺病毒 dl922-947 在小鼠异种移植模型中具有 抗甲状腺癌活性，其溶解肿瘤细胞的同时，能够减少 白介素-8， 增加干扰素-γ 和抗肿瘤的 1 型巨噬细胞 来调节甲状腺肿瘤微环境，起到抑癌作用。 此外，牛 痘病毒和麻疹病毒等其他类型 OV 也已应用于甲状 腺癌的治疗。 2 免疫检查点抑制剂治疗 已知肿瘤细胞和肿瘤微环境中的某些基质细胞 能导致机体免疫功能障碍， 如抑制 DC 分化成熟以 进一步诱导 CD4+ T 细胞分化为免疫抑制 性的调节 性 T 细胞(Treg)。 而 Treg 介导免疫抑制的多种机制， 它能表达细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4 (cytotoxic T￾lymphocyte antigen 4，CTLA-4) 和程序性死亡受体-1 （programmed death 1，PD-1）， 从而抑制机体免疫应 答效应［11］ 。这些抑制分子被确认为“免疫检查点”，其 中 CTLA-4 和 PD-1 是目前的研究热点。 2.1 CTLA-4 抑制剂 CTLA-4 又 名 CD152， 表 达 于 活 化 的 CD4 +和 CD8+ T 细胞。 CTLA-4 为免疫球蛋白超家族成员，与 其配体 B7 分子结合后抑制 T 细胞激活［12］ ，因此阻 断 CTLA-4 可刺激免疫细胞活化增殖， 从而诱导或 增强抗肿瘤免疫反应。 有研究表明，靶向 CTLA-4 的 抗体 Ipilimuma 在 60%的 黑 色 素 瘤 治 疗 中 有 效［13］ ， 已被美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration，FDA)批准为恶性黑色素瘤的一 线治疗药物。但临床证实，CTLA-4 抑制剂较 PD-1 抑 制剂更易引起皮肤和胃肠道毒性，包括皮疹、瘙痒、 研究进展 360

腹泻、结肠炎等副作用叫。 Tremelimumab作为另一大量活化扩增后回输入患者体内,此方法既通过增 种CILA-4阻断抗体应用于黑色素瘤的治疗,但其强自身免疫应答的方式来杀伤肿瘤细胞,也能够提 半衰期较 Ipilimumab长t,现已处于Ⅱ期临床试高患者体内抗原特异性的T细胞数量而促进细胞 验。目前,CTLA-4抑制剂治疗在甲状腺癌中的研究因子释放,达到杀灭肿瘤细胞的目的。研究表明,过 仍然较少,但上述研究均说明其有望用于甲状腺癌继性免疫细胞治疗对晚期血液肿瘤及实体瘤患者有 的免疫治疗。 效,但还需要进一步优化四 22PD-l/PD-L1抑制剂 目前,一种新的过继免疫疗法正处在研究发展 PDl为CD28超蛋白家族成员,表达于活化的的前沿,即嵌合抗原受体( chimeric antigen receptor, T细胞、B细胞及髓系细胞,其有两个配体,即程序CAR)的T细胞免疫治疗。嵌合抗原受体的T细胞 性死亡配体-1( programmed death ligand1,PDL1)和(CAR-T细胞)是免疫学家从患者自身血液收集T PD-L2。PD-1与PDLI的结合介导T细胞活化的抑制细胞,在体外对T细胞进行基因工程处理,从而使 信号,可抑制T细胞的活化增殖,起到类似于C∏LA4其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体, 的负调节作用。PDL1的表达也被标记为慢性病同时在受体的胞内段加上引起T细胞活化的信号 毒感染和癌症中T细胞衰竭的重要因素之一。因传递区域所产生的特异性免疫细胞。有研究表明 此,阻断PD/PDL1可以帮助重建T细胞功能,对将TERT865-873阳性的特异性CAR-T细胞移植到 抑制肿瘤有重要的意义。PD-1PDL1抑制剂治疗在白血病小鼠中能够抑制肿瘤的进展并延长整体生存 某些恶性肿瘤如黑色素瘤、肺癌和肾细胞癌中能加期由于TERT在甲状腺癌中过度表达,因此 强机体免疫反应已经得到验证。 Soomin等学者CAR-T细胞免疫治疗对甲状腺癌也可能是一种有 研究发现,在407例原发性甲状腺癌中,PDL在乳效的治疗方法。 头状癌(PTC)、滤泡状癌(FTC)和未分化癌(ATC)的 表达率分别为61%、7.6%和22,2%,PDL1在甲状4单克隆抗体治疗 腺癌中的阳性表达率超过80%,因此,PD-L1能够应 用于甲状腺癌的免疫治疗 单克隆抗体治疗是将特异性的抗体“携运”至肿 Nivolumab和 Pembrolizumab是两种被FDA批瘤细胞局部,通过激发特异性免疫应答来杀伤肿瘤 准的PD1针对性抗体,其中 Nivolumab有助于细胞。同时,其作为调理剂,能够引导NK细胞和嗜 BRAF V600E基因突变的甲状腺癌靶向治疗。Ate-中性粒细胞应答,达到直接破坏肿瘤的目的。目前, zolizumab是一种全人源性lgG4型抗PDLl单克隆使用肿瘤特异性单克隆抗体靶向治疗肿瘤已得到众 抗体,于2016年10月被FDA批准用于治疗经铂多学者的认可 类药物化疗后进展的转移性非小细胞肺癌。一项Ⅲ 有研究表明,使用抗CD20抗体的放射免疫治 期临床试验证实, Atezolizumab比多西紫杉醇对前疗在非霍奇金淋巴瘤的患者中有效叫。目前针对表 期治疗过的非小细胞肺癌具有更好的疗效,此外,在皮生长因子受体和人表皮生长因子受体2(Her-2) PD-Ll高表达及低表达亚组中,使用 Atezolizumab的抗体治疗与标准的化疗或其他免疫靶向策略相结 后总生存期均得到改善,对鳞状细胞癌和非鳞状细合可能是治疗晚期甲状腺癌的可行疗法。此外,针 胞癌患者的总生存期也都有相似的改善程度。目对甲状腺表面特异性蛋白(TSHR)的治疗性抗体可 前,PD-l/PD-L1仍是最具发展潜力的免疫检查点抑用于治疗分化良好的甲状腺癌。 制剂目标。 5巨噬细胞靶向疗法 3过继性免疫细胞治疗 随着肿瘤相关巨噬细胞( tumor- associated 过继性免疫细胞治疗是利用免疫学方法将患者 macrophages,TAM)研究的开展,消除此类免疫抑制 体内免疫T细胞分离出来,并通过细胞因子诱导其细胞的研究也日益增多。有研究表明,弥漫硬化型甲 中国肿瘤2018年第27卷第5期 China caneer2018vol27No.5 31研究进展 21994-2018ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

中国肿瘤 2018 年第 27 卷第 5 期 China Cancer,2018,Vol.27,N o.5 腹泻、结肠炎等副作用［14］ 。 Tremelimumab 作为另一 种 CTLA-4 阻断抗体应用于黑色素瘤的治疗， 但其 半衰期较 Ipilimumab 长 ［15］ ， 现已处于Ⅱ期临床试 验。 目前，CTLA-4 抑制剂治疗在甲状腺癌中的研究 仍然较少， 但上述研究均说明其有望用于甲状腺癌 的免疫治疗。 2.2 PD-1/PD-L1 抑制剂 PD-1 为 CD28 超蛋白家族成员，表达于活化的 T 细胞、B 细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序 性死亡配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）和 PD-L2。 PD-1 与 PD-L1 的结合介导 T 细胞活化的抑制 信号，可抑制 T 细胞的活化增殖，起到类似于 CTLA-4 的负调节作用［16］ 。 PD-L1 的表达也被标记为慢性病 毒感染和癌症中 T 细胞衰竭的重要因素之一［17］ 。 因 此，阻断 PD-1/ PD-L1 可以帮助重建 T 细胞功能，对 抑制肿瘤有重要的意义。 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗在 某些恶性肿瘤如黑色素瘤、 肺癌和肾细胞癌中能加 强机体免疫反应已经得到验证［18］ 。 Soomin 等［19］ 学者 研究发现，在 407 例原发性甲状腺癌中，PD-L1 在乳 头状癌（PTC）、滤泡状癌（FTC）和未分化癌（ATC）的 表 达 率 分 别 为 6.1%、7.6%和 22.2%，PD-L1 在 甲 状 腺癌中的阳性表达率超过 80%，因此，PD-L1 能够应 用于甲状腺癌的免疫治疗。 Nivolumab 和 Pembrolizumab 是 两 种 被 FDA 批 准 的 PD-1 针 对 性 抗 体 ， 其 中 Nivolumab 有 助 于 BRAF V600E 基因突变的甲状腺癌靶向治疗。 Ate￾zolizumab 是一种全人源性 IgG4 型抗 PD-L1 单克隆 抗体， 于 2016 年 10 月被 FDA 批准用于治疗经铂 类药物化疗后进展的转移性非小细胞肺癌。 一项Ⅲ 期临床试验 证实，Atezolizumab 比多西 紫 杉 醇 对 前 期治疗过的非小细胞肺癌具有更好的疗效，此外，在 PD-L1 高表达及低表达亚组中， 使用 Atezolizumab 后总生存期均得到改善， 对鳞状细胞癌和非鳞状细 胞癌患者的总生存期也都有相似的改善程度［20］ 。 目 前，PD-1/ PD-L1 仍是最具发展潜力的免疫检查点抑 制剂目标。 3 过继性免疫细胞治疗 过继性免疫细胞治疗是利用免疫学方法将患者 体内免疫 T 细胞分离出来，并通过细胞因子诱导其 大量活化扩增后回输入患者体内， 此方法既通过增 强自身免疫应答的方式来杀伤肿瘤细胞， 也能够提 高患者体内抗原特异性的 T 细胞数量而 促进细胞 因子释放，达到杀灭肿瘤细胞的目的。 研究表明，过 继性免疫细胞治疗对晚期血液肿瘤及实体瘤患者有 效，但还需要进一步优化［21］ 。 目前， 一种新的过继免疫疗法正处在研究发展 的前沿，即嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor， CAR） 的 T 细胞免疫治疗。 嵌合抗原受体的 T 细胞 （CAR-T 细胞） 是免疫学家从患者自身血液收集 T 细胞，在体外对 T 细胞进行基因工程处理，从而 使 其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体， 同时在受体的胞内段加上引起 T 细胞活化 的信号 传递区域所产生的特异性免疫细胞［5］ 。 有研究表明， 将 TERT865-873 阳性的特异性 CAR-T 细胞移植到 白血病小鼠中能够抑制肿瘤的进展并延长整体生存 期 ［22］ 。 由于 TERT 在甲状腺癌中过度表达， 因此 CAR-T 细胞免疫治 疗对甲状腺 癌也可能 是一种有 效的治疗方法。 4 单克隆抗体治疗 单克隆抗体治疗是将特异性的抗体“携运”至肿 瘤细胞局部， 通过激发特异性免疫应答来杀伤肿瘤 细胞。 同时，其作为调理剂，能够引导 NK 细胞和嗜 中性粒细胞应答，达到直接破坏肿瘤的目的。 目前， 使用肿瘤特异性单克隆抗体靶向治疗肿瘤已得到众 多学者的认可［23］ 。 有研究表明， 使用抗 CD20 抗体的放射免疫治 疗在非霍奇金淋巴瘤的患者中有效［24］ 。 目前针对表 皮生长因子受体和 人表皮生长 因子受体 2（Her-2） 的抗体治疗与标准的化疗或其他免疫靶向策略相结 合可能是治疗晚期甲状腺癌的可行疗法［25］ 。此外，针 对甲状腺表面特异性蛋白（TSHR）的治疗性抗体可 用于治疗分化良好的甲状腺癌。 5 巨噬细胞靶向疗法 随 着 肿 瘤 相 关 巨 噬 细 胞 （tumor-associated macrophages，TAM）研究的开展，消除此类免疫抑制 细胞的研究也日益增多。有研究表明，弥漫硬化型甲 361 研究进展

状腺乳头状癌(DsV-PIC)中的淋巴栓实际上是由肿研究,以对开展内分泌相关性免疫治疗有所促进 瘤细胞和巨噬细胞组成的异质群体,而甲状腺癌中增 加的2型TAM与淋巴管浸润之间有很强的相关性,参考文献 提示2型TAM在淋巴侵袭过程中起重要作用国。实 [1 Mould RC, Van V, Auyeung A,etl. Immune response in 验表明,经双膦酸盐与氯膦酸二钠脂质体处理的小 the thyroid cancer microenvironment: making immunother- 鼠和犬模型的2型TAM均下降凹。 Carlumab是 apy a possible mission []. Endocr Relat Cancer, 2017, 24 种阻断巨噬细胞迁移的抗CC趋化因子配体2抗 (12):T311-1329 体,对肿瘤血管生成、侵袭和转移有抑制作用,但其2saba, Bhardwaj N. Dendritic cell immunotherapy 临床应用仍处于Ⅰ/Ⅱ期试验阶段。也有研究发现 Annn y acad sci,2013,12841):31-45. 富含组氨酸的糖蛋白(HRG)和Ⅱ12可以促进小鼠[3] Bachleitnerhofmann T, Friedl J,srM,ta. Pilot trial of autologous dendritic cells loaded with tumor lysate(s) 模型中的TAM向M1型转化國。巨噬细胞靶向治疗 from allogeneic tumor cell lines in patients with metastatic 将适用于侵袭性甲状腺癌,特别是在TAM高表达的 medullary thyroid carcinoma [J). Oncol Rep, 2009, 21 (6): ATC中 1585-1592. [4 Kuwabara K, Nishishita T, Morishita M, et al. Results of a 6调节性T细胞靶向疗法 phase I clinical study using dendritic cell vaccinations for thyroid cancer J). Thyroid, 2007, 17(1): 53-58 5 Alamino VA, Mascanfroni ID, Montesinos MM, et al. Anti- 调节性T细胞( regulatory T cells, Tregs)是局部 tumor responses stimulated by dendritic cells are im- 免疫抑制的关键参与者,其具有抑制自体免疫反应 proved by triiodothyronine binding to the thyroid hormone 作用。与结节性甲状腺肿患者相比, Tregs在PTC患 receptor B[]. Cancer Res, 2015, 75(7): 1265-1274 者的甲状腺组织中的浸润更为明显,且其浸润程度阿6DeRA, de Gruijl TI, Uram JN,etal. Development of thy 与晚期疾病阶段呈正相关。因此耗竭 Tregs、抑制 roglobulin antibodies after GVAX immunotherapy is asso- Treg功能及阻断Treg向肿瘤的迁移对甲状腺癌的 ciated with prolonged survival [] Int J Cancer, 2015, 136 治疗具有意义。 (1):127-13 [7 Stift A, Sachet M, Yagubian R, et al. Dendritic cell vacci- 使用抗CD25的抗体或ⅡL-2白喉毒素偶联物 nation in medullary thyroid carcinoma [). Clin Cancer ( ONTAK)耗竭 Tregs效果欠佳。而Treg在CD25 Res,2004,10(9):2944-2953 亚群中表型多样化,如活化的T细胞也能表达8] Chiocca EA, Rabkin SD. Oncolytic viruses and their appli CD25,因此,靶向抑制CD25有可能耗竭Treg和肿 cation to cancer immunotherapy[J]. Cancer Immunol Res 瘤特异性活化的T细胞。目前,许多激酶抑制剂已 2014,2(4):295-300. 被证实可抑制外周血Treg功能,对甲状腺癌免疫疗 Kaufman H, Kohlhapp,amaA. Oncolytic viruses:a 法具有价值。 new class of immunotherapy drugs [J]. Nat Rev Drug Dis- cov,2015,14(9):642-662 7小结与展望 [10 Passaro C, Abagnale A, Libertini S, et al. lonizing radia- tion enhances dI922-947-mediated cell death of anaplastic thyroid carcinoma cells[J]. Endocr Relat Cancer, 2013 肿瘤的发生发展及预后与机体的免疫功能密切 (5):633-647. 相关,而肿瘤疫苗治疗、免疫检查点抑制剂治疗、过继1louW. Regulatory T cell, tumour immunity and im 免疫细胞治疗及免疫调节细胞靶向治疗等免疫治疗 lunotherapy[J]. Nat Rev Immunol, 2006, 6(4): 295-307 方法正是通过增强机体的免疫功能来治疗甲状腺癌。 [ 12] Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy[J]. Nat Rev Cancer, 2012, 12(4): 252-264 随着对甲状腺癌免疫治疗过程中特异性免疫应 [13] Amin A, Lawson DH, Salama AK, et al. Phase II study of 答发生机制的深入研究,免疫疗法在甲状腺癌的预 vemurafenib followed by ipilimumab in patients with pre- 防、诊断及治疗中具有更好的应用前景。但甲状腺相 viously untreated BRAF-mutated metastatic melanoma J] 关激素对甲状腺癌患者免疫反应的影响有待进一步 Immunother Cancer 2016. 4.44 研究进展362 中国肿瘤2018年第27卷第5期 China cancet;2018,vol27Na.5 21994-2018ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

中国肿瘤 2018 年第 27 卷第 5 期 China Cancer,2018,Vol.27,N o.5 状腺乳头状癌（DSV-PTC）中的淋巴栓实际上是由肿 瘤细胞和巨噬细胞组成的异质群体，而甲状腺癌中增 加的 2 型 TAM 与淋巴管浸润之间有很强的相关性， 提示 2 型 TAM 在淋巴侵袭过程中起重要作用［26］ 。 实 验表明， 经双膦酸盐与氯膦酸二钠脂质体处理的小 鼠和犬模型的 2 型 TAM 均下降［27］ 。 Carlumab 是一 种 阻 断 巨 噬 细 胞 迁 移 的 抗 CC 趋 化 因 子 配 体 2 抗 体，对肿瘤血管生成、侵袭和转移有抑制作用，但其 临床应用仍处于Ⅰ/Ⅱ期试验阶段［28］ 。 也有研究发现 富含组氨酸的糖蛋白（HRG）和 IL-12 可以促进小鼠 模型中的 TAM 向 M1 型转化［29］ 。 巨噬细胞靶向治疗 将适用于侵袭性甲状腺癌，特别是在 TAM 高表达的 ATC 中。 6 调节性 T 细胞靶向疗法 调节性 T 细胞（regulatory T cells，Tregs）是局部 免疫抑制的关键参与者， 其具有抑制自体免疫反应 作用。 与结节性甲状腺肿患者相比，Tregs 在 PTC 患 者的甲状腺组织中的浸润更为明显， 且其浸润程度 与晚期疾病阶段呈正相关［30］ 。 因此耗竭 Tregs、抑制 Treg 功能及阻断 Treg 向肿瘤的迁移对甲状腺癌的 治疗具有意义。 使 用 抗 CD25 的 抗 体 或 IL-2 白 喉 毒 素 偶 联 物 （ONTAK）耗竭 Tregs 效果欠佳［31］ 。 而 Treg 在 CD25 亚 群 中 表 型 多 样 化 ， 如 活 化 的 T 细 胞 也 能 表 达 CD25，因此，靶向抑制 CD25 有可能耗竭 Treg 和肿 瘤特异性活化的 T 细胞。 目前，许多激酶抑制剂已 被证实可抑制外周血 Treg 功能，对甲状腺癌免疫疗 法具有价值［32］ 。 7 小结与展望 肿瘤的发生发展及预后与机体的免疫功能密切 相关，而肿瘤疫苗治疗、免疫检查点抑制剂治疗、过继 免疫细胞治疗及免疫调节细胞靶向治疗等免疫治疗 方法正是通过增强机体的免疫功能来治疗甲状腺癌。 随着对甲状腺癌免疫治疗过程中特异性免疫应 答发生机制的深入研究， 免疫疗法在甲状腺癌的预 防、诊断及治疗中具有更好的应用前景。但甲状腺相 关激素对甲状腺癌患者免疫反应的影响有待进一步 研究，以对开展内分泌相关性免疫治疗有所促进。 参考文献： [1] Mould RC，Van JV，Auyeung A，et al. Immune response in the thyroid cancer microenvironment：making immunother￾apy a possible mission [J]. Endocr Relat Cancer，2017，24 (12)：T311-T329. [2] Sabado RL，Bhardwaj N. Dendritic cell immunotherapy[J]. Ann N Y Acad Sci，2013，1284(1)：31-45. [3] Bachleitnerhofmann T，Friedl J，Hassler M，et al. Pilot trial of autologous dendritic cells loaded with tumor lysate (s) from allogeneic tumor cell lines in patients with metastatic medullary thyroid carcinoma [J]. Oncol Rep，2009，21(6)： 1585-1592. [4] Kuwabara K，Nishishita T，Morishita M，et al. Results of a phase Ⅰ clinical study using dendritic cell vaccinations for thyroid cancer[J]. Thyroid，2007，17(1)：53-58. [5] Alamino VA，Mascanfroni ID，Montesinos MM，et al. Anti￾tumor responses stimulated by dendritic cells are im￾proved by triiodothyronine binding to the thyroid hormone receptor β[J]. Cancer Res，2015，75(7)：1265-1274. [6] De RA，de Gruijl TD，Uram JN，et al. Development of thy￾roglobulin antibodies after GVAX immunotherapy is asso￾ciated with prolonged survival [J]. Int J Cancer，2015，136 (1)：127-137. [7] Stift A，Sachet M，Yagubian R，et al. Dendritic cell vacci￾nation in medullary thyroid carcinoma [J]. Clin Cancer Res，2004，10(9)：2944-2953. [8] Chiocca EA，Rabkin SD. Oncolytic viruses and their appli￾cation to cancer immunotherapy[J]. Cancer Immunol Res， 2014，2(4)：295-300. [9] Kaufman HL，Kohlhapp FJ，Zloza A. Oncolytic viruses：a new class of immunotherapy drugs [J]. Nat Rev Drug Dis￾cov，2015，14(9)：642-662. [10] Passaro C，Abagnale A，Libertini S，et al. Ionizing radia￾tion enhances dl922-947-mediated cell death of anaplastic thyroid carcinoma cells[J]. Endocr Relat Cancer，2013，20 (5)：633-647. [11] Zou W. Regulatory T cells，tumour immunity and im￾munotherapy[J]. Nat Rev Immunol，2006，6(4)：295-307. [12] Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy[J]. Nat Rev Cancer，2012，12(4)：252-264. [13] Amin A，Lawson DH，Salama AK，et al. Phase Ⅱ study of vemurafenib followed by ipilimumab in patients with pre￾viously untreated BRAF-mutated metastatic melanoma [J] Immunother Cancer，2016，4：44. 研究进展 362

[14] Topalian SL, Hodi FS, B rahmer JR, et al. Safety, activit Bexxar) vs. 90Y-Ibritumomab (Zevalin) therapy of low and immune correlates of anti- PD-l antiody in cancer[J) grade refractory/relapsed non-Hodgkin lymphoma [J Mol N Engl j Med,2012,366(26):2443-2454 Imaging biol,2010,12(2):198-203 [15 Kirkwood JM, Lorigan P, Hersey P,et al. Phase II trial of [25 Elliott DD, Sherman SI, Busaidy NL, et al. Growth factor tremelimumab(CP-675, 206)in patients with advanced re- receptors expression in anaplastic thyroid carcinoma: po- fractory or relapsed melanoma []. Clin Cancer Res ential markers for therapeutic stratification J]. Hum 2010,16(16):1042-1048. Pathol,2008,39(1):15-20 [16 Francisco LM, Sage PT, Sharpe AH. The PD-l pathwa [26] Chang WC, Chen JY, Lee CH,et al. Expression of decoy tolerance and autoimmunity [J]. Immunol Rev, 2010 ceptor 3 in diffuse sclerosing variant of papillary thyroid (1):219-242. M2 phage differentiation [17 Fourcade J, Sun Z, Pagliano O, et al. CD8(+)T cells spe and lymphatic invasion[J]. Thyroid, 2013, 23(6): 720-726 ific for tumor antigens can be rendered dysfunctional by [27] Guth AM, Hafeman SD, Elmslie RE, et al. Liposomal clo- the tumor microenvironment through upregulation of the donate treatment for tumour macrophage depletion inhibitory receptors BTLA and PD-1 [ J. Cancer Res dogs with soft-tissue sarcoma[J]. Vet Comp Oncol, 2013 2012,72(4):887-896 11(4):296 [18] Kollipara R, Schneider B, Radovich M, et al. Exceptional [28] Qian BZ, Li J, Zhang H,et al. CCL2 recruits inflamma response with immunotherapy in a patient with anaplastic tory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis JI thyroid cancer[J]. Oncologist, 2017, 6(5): 407-414 Nature,2011,4757355):222-225 [19] Ahn S, Kim TH, Kim SW,et al. Comprehensive screening [29 Rolny C, Mazzone M, Tugues S,et al. HRG inhibits tumor for PD-Ll expression in thyroid cancer [J]. Endocr Relat growth and metastasis by inducing macrophage polariza Cancer,2017,24(2):97-106. tion and vessel normalization through downregulation of [20] Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab GF[JI. Cancer Cell, 2011, 19(1): 31-44 versus docetaxel in patients with previously treated [30] Gogali F, Paterakis G, Rassidakis GZ, et al. Phenotypical small-cell lung cancer(OAK): a phase 3, open-label, multi- analysis of lymphocytes with suppressive and regulatory centre randomised controlled trial J]. Lancet, 2016, 389 properties (Tregs)and NK cells in the papillary carcinoma (10066):255-265 of thyroid (J. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(5): 1474 [211 Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive cell transfer as per- sonalized immunotherapy for human cancer [J]. Science, [31] de Vries IJ, Castelli C, Huygens C, et al. Frequency of cir 2015,348(6230):62-68 ulating tregs with demethylated FOXP3 intron I [22 Sandri S, De SF, Lamolinara A, et al. Effective control of melanoma patients receiving tumor vaccines and poten- acute myeloid leukaemia and acute lymphoblastic tially Treg-depleting agents [J). Clin Cancer Res, 2011, 17 (4):841-848. ll therapy[. Oncotarget, 2017, 8(50): 86987-87001 [32] Balachandran VP, Cavnar MJ, Shan Z,et al. Imatinib po- [23] Weiner LM, Murray JC, Shuptrine CW. Antibody-based entiates antitumor T cell responses in gastrointestinal stro- immunotherapy of cancer! J) Cell, 2012, 148(6): 1081-1084. mal tumor through the inhibition of Ido [J]. Nat Med [24] lagaru A, Mittra ES, Ganjoo K, et al. 1311-Tositumomab 011,17(9):1094-1100 中国肿瘤2018年第27卷第5期 China caneer2018vol27No.5 363研究进展 21994-2018ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net

中国肿瘤 2018 年第 27 卷第 5 期 China Cancer,2018,Vol.27,N o.5 [14] Topalian SL，Hodi FS，B rahmer JR，et al.Safety，activity， and immune correlates of anti-PD-1 antiody in cancer[J]. N Engl J Med，2012，366(26)：2443-2454. [15] Kirkwood JM，Lorigan P，Hersey P，et al. Phase Ⅱ trial of tremelimumab(CP-675，206) in patients with advanced re￾fractory or relapsed melanoma [J]. Clin Cancer Res， 2010，16(16)：1042-1048. [16] Francisco LM，Sage PT，Sharpe AH. The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity [J]. Immunol Rev，2010，236 (1)：219-242. [17] Fourcade J，Sun Z，Pagliano O，et al. CD8 (+) T cells spe￾cific for tumor antigens can be rendered dysfunctional by the tumor microenvironment through upregulation of the inhibitory receptors BTLA and PD-1 [J]. Cancer Res， 2012，72(4)：887-896. [18] Kollipara R，Schneider B，Radovich M，et al. Exceptional response with immunotherapy in a patient with anaplastic thyroid cancer[J]. Oncologist，2017，6(5)：407-414. [19] Ahn S，Kim TH，Kim SW，et al. Comprehensive screening for PD-L1 expression in thyroid cancer [J]. Endocr Relat Cancer，2017，24(2)：97-106. [20] Rittmeyer A，Barlesi F，Waterkamp D，et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non￾small-cell lung cancer(OAK)：a phase 3，open-label，multi￾centre randomised controlled trial [J]. Lancet，2016，389 (10066)：255-265. [21] Rosenberg SA，Restifo NP. Adoptive cell transfer as per￾sonalized immunotherapy for human cancer [J]. Science， 2015，348(6230)：62-68. [22] Sandri S，De SF，Lamolinara A，et al. Effective control of acute myeloid leukaemia and acute lymphoblastic leukaemia progression by telomerase specific adoptive T￾cell therapy[J]. Oncotarget，2017，8(50)：86987-87001. [23] Weiner LM，Murray JC，Shuptrine CW. Antibody-based immunotherapy of cancer[J]. Cell，2012，148(6)：1081-1084. [24] Iagaru A，Mittra ES，Ganjoo K，et al. 131I-Tositumomab (Bexxar) vs. 90Y-Ibritumomab (Zevalin) therapy of low￾grade refractory/relapsed non-Hodgkin lymphoma [J]. Mol Imaging Biol，2010，12(2)：198-203. [25] Elliott DD，Sherman SI，Busaidy NL，et al. Growth factor receptors expression in anaplastic thyroid carcinoma：po￾tential markers for therapeutic stratification [J]. Hum Pathol，2008，39(1)：15-20. [26] Chang WC，Chen JY，Lee CH，et al. Expression of decoy receptor 3 in diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma：correlation with M2 macrophage differentiation and lymphatic invasion[J]. Thyroid，2013，23(6)：720-726. [27] Guth AM，Hafeman SD，Elmslie RE，et al. Liposomal clo￾dronate treatment for tumour macrophage depletion in dogs with soft-tissue sarcoma[J]. Vet Comp Oncol，2013， 11(4)：296. [28] Qian BZ，Li J，Zhang H，et al. CCL2 recruit’s inflamma￾tory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis [J]. Nature，2011，475(7355)：222-225. [29] Rolny C，Mazzone M，Tugues S，et al. HRG inhibits tumor growth and metastasis by inducing macrophage polariza￾tion and vessel normalization through downregulation of PlGF[J]. Cancer Cell，2011，19(1)：31-44. [30] Gogali F，Paterakis G，Rassidakis GZ，et al. Phenotypical analysis of lymphocytes with suppressive and regulatory properties (Tregs) and NK cells in the papillary carcinoma of thyroid[J]. J Clin Endocrinol Metab，2012，97(5)：1474- 1482. [31] de Vries IJ，Castelli C，Huygens C，et al. Frequency of cir￾culating tregs with demethylated FOXP3 intron 1 in melanoma patients receiving tumor vaccines and poten￾tially Treg-depleting agents [J]. Clin Cancer Res，2011，17 (4)：841-848. [32] Balachandran VP，Cavnar MJ，Shan Z，et al. Imatinib po￾tentiates antitumor T cell responses in gastrointestinal stro￾mal tumor through the inhibition of Ido [J]. Nat Med， 2011，17(9)：1094-1100. 363 研究进展