中华疾病控制杂志2019年11月第23卷第Ⅱ1期 Chin]Dis Control Prev2019No;2(1) 1409 综 述 带状疱疹疫苗临床研究进展 李娟李靖欣金鹏飞张宏秀朱凤才 21116南京,南京医科大学公共卫生学院(李娟、朱凤才);21000南京,江苏省疾病 预防控制中心疫苗临床评价所(李靖欣、金鹏飞);210029南京,南京医科大学第一附 属医院妇产科(张宏秀);210009南京,江苏省疾病预防控制中心国家卫生健康委员 会肠道病原微生物重点实验室,南京医科大学全球健康中心(朱凤才) 通信作者:朱凤才,E-mal: jszfc@vp.sina.con DOI:10.16462/ j cnki. zhjbkz.2019.11.022 【摘要】带状疱疹( herpes zoster,HZ)好发于中老年人,是由潜伏于感觉神经节的水痘-带 状疱疹病毒( varicella- zoster virus,VV)复发感染所致。近年由于种种原因,尤其是中国人口老龄 化愈发严重使中国HZ发病率急剧上升。虽然HZ具有自限性,但其并发症会降低患者生活质量 并加重患者家庭及社会的经济负担,为减少发病率、提升老年人的晚年生活质量,研发安全有效的 H疫苗可能是一种重要而有效的措施。本文旨在对HZ疫苗临床研究进展作简要综述,为中国 HZ疫苗的使用及带状疱疹疾病的防制工作提供参考。 【关键词】带状疱疹;疫苗;临床试验;保护效力;安全性 【中图分类号】R18 文献标识码】A 【文章编号】1674-3679(2019)11409-06 基金项目:国家科技重大专项(2018ZX09734004) Progress in research of clinical trials of herpes zoster vaccines LI Juan, LI Jing-xin, JIN Peng-fei ZHANG Hong-xin. ZHU Feng-cai School of Public Health, Nanjing Medical Unicersity, Nanjing 211166, China( Li Zhu FC);Depart- Vaccine Clinical Evaluation, Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention, Nan jing 210009, China (Li jx, Jin PF): Department of Obstetrics and Gynecology, The First Afliated Hos- tal of Nanying Medical University, Nanjing 210029, China( zhang HX): NHC Key laboratory of En- teric Pathogenic Microbiology, Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention: Center for Global Health, Nanjing Medical University, Nanying 210009, China( Zhu FC) Corresponding author: Zhu Feng-cai, E-mail: safe@ vip. sina. Abstract) Herpes zoster( HZ )is more common in middle-aged and elderly people, and is lused by varicella-zoster virus (vZv) that is latent in sensory ganglia. In recent years, due to various reasons,especially the aging of Chinas population has become more serious, the incidence of HZ in Chi na has risen sharply. Although HZ is self-limited, its complications will still reduce the quality of life of patients and increase the economic burden of patients families and society. In order to reduce the inci- dence and improve the quality of life of the elderly in their later years, the development of safe and effed tive HZ vaccine may be an important and effective measure. This article aims to make a brief review of the progress in research for clinical trials of HZ vaccines, so as to provide a reference for the use of HZ vac cine and the prevention and control of Hz disease in China Key words] Herpes zoster; Vaccine; Clinical trial; Protective efficacy: Safe Found program: National Scientific and Technology Major Project(2018ZX09734004) Chin J Dis Control Prew 2019, 23(9): 1409-1414) 水痘-带状疱疹病毒( varicella-- zoster virus,Zv)属于疱疹病毒科α疱疹病毒亚科,已知VZV
·综 述· 带状疱疹疫苗临床研究进展 李娟 李靖欣 金鹏飞 张宏秀 朱凤才 ２１１１６６南京，南京医科大学公共卫生学院（李娟、朱凤才）；２１０００９南京，江苏省疾病 预防控制中心疫苗临床评价所（李靖欣、金鹏飞）；２１００２９南京，南京医科大学第一附 属医院妇产科（张宏秀）；２１０００９南京，江苏省疾病预防控制中心国家卫生健康委员 会肠道病原微生物重点实验室，南京医科大学全球健康中心（朱凤才） 通信作者：朱凤才，Ｅｍａｉｌ：ｊｓｚｆｃ＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ ＤＯＩ：１０．１６４６２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｚｈｊｂｋｚ．２０１９．１１．０２２ 【摘要】 带状疱疹（ｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒ，ＨＺ）好发于中老年人，是由潜伏于感觉神经节的水痘 －带 状疱疹病毒（ｖａｒｉｃｅｌｌａｚｏｓｔｅｒｖｉｒｕｓ，ＶＺＶ）复发感染所致。近年由于种种原因，尤其是中国人口老龄 化愈发严重使中国 ＨＺ发病率急剧上升。虽然 ＨＺ具有自限性，但其并发症会降低患者生活质量 并加重患者家庭及社会的经济负担，为减少发病率、提升老年人的晚年生活质量，研发安全有效的 ＨＺ疫苗可能是一种重要而有效的措施。本文旨在对 ＨＺ疫苗临床研究进展作简要综述，为中国 ＨＺ疫苗的使用及带状疱疹疾病的防制工作提供参考。 【关键词】 带状疱疹；疫苗；临床试验；保护效力；安全性 【中图分类号】Ｒ１８１ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７４３６７９（２０１９）１１１４０９０６ 基金项目：国家科技重大专项（２０１８ＺＸ０９７３４００４） Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｏｆｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒｖａｃｃｉｎｅｓ ＬＩＪｕａｎ，ＬＩＪｉｎｇｘｉｎ，ＪＩＮＰｅｎｇｆｅｉ， ＺＨＡＮＧＨｏｎｇｘｉｕ，ＺＨＵＦｅｎｇｃａｉ ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈ，ＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１１１６６，Ｃｈｉｎａ（ＬｉＪ，ＺｈｕＦＣ）；Ｄｅｐａｒｔ ｍｅｎｔｏｆＶａｃｃｉｎｅＣｌｉｎｉｃａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎ，ＪｉａｎｇｓｕＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｎａｎ ｊｉｎｇ ２１０００９，Ｃｈｉｎａ（ＬｉＪＸ，ＪｉｎＰＦ）；ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｌｉａｔｅｄＨｏｓ ｐｉｔａｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１００２９，Ｃｈｉｎａ（ＺｈａｎｇＨＸ）；ＮＨＣＫｅｙｌａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＥｎ ｔｅｒｉｃＰａｔｈｏｇｅｎｉｃＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，ＪｉａｎｇｓｕＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ；Ｃｅｎｔｅｒｆｏｒ ＧｌｏｂａｌＨｅａｌｔｈ，ＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９，Ｃｈｉｎａ（ＺｈｕＦＣ） Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＺｈｕＦｅｎｇｃａｉ，Ｅｍａｉｌ：ｊｓｚｆｃ＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒ（ＨＺ）ｉｓｍｏｒｅｃｏｍｍｏｎｉｎｍｉｄｄｌｅａｇｅｄａｎｄｅｌｄｅｒｌｙｐｅｏｐｌｅ，ａｎｄｉｓ ｃａｕｓｅｄｂｙｖａｒｉｃｅｌｌａｚｏｓｔｅｒｖｉｒｕｓ（ＶＺＶ）ｔｈａｔｉｓｌａｔｅｎｔｉｎｓｅｎｓｏｒｙｇａｎｇｌｉａ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｄｕｅｔｏｖａｒｉｏｕｓ ｒｅａｓｏｎｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｔｈｅａｇｉｎｇｏｆＣｈｉｎａ＇ｓｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｈａｓｂｅｃｏｍｅｍｏｒｅｓｅｒｉｏｕｓ，ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆＨＺｉｎＣｈｉ ｎａｈａｓｒｉｓｅｎｓｈａｒｐｌｙ．ＡｌｔｈｏｕｇｈＨＺｉｓｓｅｌｆｌｉｍｉｔｅｄ，ｉｔｓｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｗｉｌｌｓｔｉｌｌｒｅｄｕｃｅｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓａｎｄｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅｅｃｏｎｏｍｉｃｂｕｒｄｅｎｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ＇ｆａｍｉｌｉｅｓａｎｄｓｏｃｉｅｔｙ．Ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｎｃｉ ｄｅｎｃｅａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅｏｆｔｈｅｅｌｄｅｒｌｙｉｎｔｈｅｉｒｌａｔｅｒｙｅａｒｓ，ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｓａｆｅａｎｄｅｆｆｅｃ ｔｉｖｅＨＺｖａｃｃｉｎｅｍａｙｂｅａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｍｅａｓｕｒｅ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅａｉｍｓｔｏｍａｋｅａｂｒｉｅｆｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｒｅｓｅａｒｃｈｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｏｆＨＺｖａｃｃｉｎｅｓ，ｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｕｓｅｏｆＨＺｖａｃ ｃｉｎｅａｎｄｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｏｆＨＺｄｉｓｅａｓｅｉｎＣｈｉｎａ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 Ｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒ；Ｖａｃｃｉｎｅ；Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｉｃａｃｙ；Ｓａｆｅｔｙ Ｆｏｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ：ＮａｔｉｏｎａｌＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＭａｊｏｒＰｒｏｊｅｃｔ（２０１８ＺＸ０９７３４００４） （ＣｈｉｎＪＤｉｓＣｏｎｔｒｏｌＰｒｅｖ２０１９，２３（９）：１４０９１４１４） 水痘 －带状疱疹病毒 （ｖａｒｉｃｅｌｌａｚｏｓｔｅｒｖｉｒｕｓ， ＶＺＶ）属于疱疹病毒科 α疱疹病毒亚科，已知 ＶＺＶ 中华疾病控制杂志 ２０１９年 １１月第 ２３卷第 １１期 ＣｈｉｎＪＤｉｓＣｏｎｔｒｏｌＰｒｅｖ ２０１９Ｎｏｖ；２３（１１） ·１４０９·
中华疾病控制杂志2019年11月第23卷第11期 Chin j Dis Control Prev2019No;23(11) 仅一种血清型,人是其唯一的宿主。VZV感染人能负担是有限的。因此,H疫苗的开发与应用具 诱发两种不同的临床特征,初次感染时主要临床症有广泛的实用意义。一些跨国制药公司对HZ疫苗 状是水痘,康复后病毒则长期潜伏于脊髓后根神经的硏究相对成熟,且HZ减毒活疫苗已在欧盟、美国 节或脑神经感觉神经节内,而潜在的VZV将会在机等60多个国家和地区上市,重组亚单位疫苗也在加 体免疫力减弱时以带状疱疹( herpes zoster,HZ)的拿大、美国等多个国家上市。但目前国内对HZ疫 形式再次出现。H典型临床特征是沿感觉神经苗研发的投入不足,从病毒角度出发对HZ的整体 在相应节段出现水疱样皮疹,疱疹通常为单侧伴有认识较为迟滞。因此,本文旨在对国内外HZ疫苗 或不伴有疼痛,其好发部位依次为肋间神经、颈神的研发进展及其保护效力、免疫原性和安全性等方 经、三叉神经和腰骶神经支配区域{2。Hz主要并面进行综述,为中国HZ疫苗的研究提供科学依据。 发症是后遗神经痛( post-herpetic neuralgia,PHN) 多见于某些高龄及免疫力低下患者,在这些高危个 1国外疫苗 体中,该症状可持续数月或数年,严重降低患者的生1.1带状疱疹减毒活疫苗HZ减毒活疫苗是由默 活质量。 克制药公司研发的一款疫苗,与水痘减毒活疫苗 虽然H疾病在世界范围内流行,但仅有少数样,均是基于VZⅤ的减毒活病毒Oka株,区别在于 国家对其发病水平开展了调查。研究显示,北美、欧每剂疫苗的病毒噬斑形成单位( plaque forming unit 洲和亚太地区全人群年龄调整的HZ发病率为3/1PFU)数量和注射剂量不同。HZ减毒活疫苗需皮下 000~5/1000人年,且其全人群年龄调整的HZ发注射1剂0.65m,每剂至少包含19400 PFU VZV 病率逐年增长2.5%~5%,并且各个国家的年龄别而水痘减毒活疫苗的注射剂量为0.5ml,每剂应确 发病率相似,50岁以上人群的发病率急剧上升,60保含有1000~17000 PFU VZ。HZ减毒活疫苗主 ~70岁年龄组发病率为6/1000~8/1000人年,80要通过激发机体病毒特异性T细胞介导的细胞免 ~90岁年龄组发病率为8-12/1000人年4。中国疫反应,从而有效防止HZ及PHN的发生 大陆和台湾地区全人群年龄调整的HZ发病率分别 1998-2004年,在美国实施了一项随机、双盲 为3.4/1000~5.8/1000人年和4.89/1000 安慰剂对照Ⅲ期临床试验以评价HZ减毒活疫苗的 5.67/100人年。HZ患者发生PHN的大约为保护效力和安全性。试验将38546名60岁及以上 5%-30%,多数文献报告为10%-20%4,中国的受试者按1:1的比例随机分配至试验组或安慰剂 为8.6%~13.8%,该差异可能是由于研究数据组,皮下接种1针次的试验疫苗或安慰剂。该研 来源不同或研究设计中PHN定义不同造成的。有究表明,H减毒活疫苗预防H的保护效力为 研究{显示,高龄是H疾病最重要的危险因素,51.3%(95%Cl:442-57.6,P<0.001),预防PHN 这可能是由于机体针对VZV特异细胞介导的免疫的保护效力为66.5%(95%C/:47.5~79.2,P< 反应( VZV specific cell-mediated immunity,VZV0.001)。H减毒活疫苗预防HZ的保护效力随受试 CMI)随年龄增长而逐渐降低。此外,免疫力低下也者年龄的增加而降低(60~69岁:64%;70~79岁 是H的一个重要易患因素。自身免疫性疾病患者41%;≥80岁:18%)。在接种该疫苗后42天的随 由于疾病本身或由于免疫抑制剂的使用导致其免疫访过程中,试验组和安慰剂组的死亡率均为4.1%, 力下降,从而使其发生HZ及其并发症的风险远比至少出现1次严重不良反应的发生率均为1.4% 健康人群高。,其H发病率大约是健康人群的1.5全身不良反应发生率也相似(试验组24.7%w安 2.0倍。人类免疫缺陷病毒( human immunode-慰剂组23.6%)。试验组中注射部位不良反应发生 ficiency virus,HIV)感染者HZ发病率高达29.4/1率较安慰剂组高(试验组48.3%vs安慰剂组 000~51.5/1000人年,为非HⅣⅤ感染者的10~3016.6%),常见不良反应有红斑、疼痛和触痛等,均 倍0。血液恶性肿瘤患者HZ发病率高达31/1000为轻、中度。在Ⅲ期临床试验的免疫学亚组研究中, 人年,而造血干细胞移植术后罹患HZ的比例为对1395名60岁及以上的受试者随访3年显示,试 25.6%(H。其他危险因素还包括遗传易感性 验组针对ⅤV特异细胞介导的免疫反应水平持续 力和性别等。 高于安慰剂组:在接种疫苗后第6周,试验组ⅤZV 罹患HZ不仅影响患者本人的身心健康和生活特异细胞介导的免疫反应水平为安慰剂组的1.6 质量,还会加重患者家庭及社会的经济负担。抗病2.0倍,在接种后6周至1年内下降幅度较大,第2 毒药物虽有助于H患者康复,但对于减轻H疾病年又下降了2%~4%,到接种后第三年机体针对
仅一种血清型，人是其唯一的宿主。ＶＺＶ感染人能 诱发两种不同的临床特征，初次感染时主要临床症 状是水痘，康复后病毒则长期潜伏于脊髓后根神经 节或脑神经感觉神经节内，而潜在的 ＶＺＶ将会在机 体免疫力减弱时以带状疱疹（ｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒ，ＨＺ）的 形式再次出现［１］ 。ＨＺ典型临床特征是沿感觉神经 在相应节段出现水疱样皮疹，疱疹通常为单侧伴有 或不伴有疼痛，其好发部位依次为肋间神经、颈神 经、三叉神经和腰骶神经支配区域［２］ 。ＨＺ主要并 发症是后遗神经痛（ｐｏｓｔｈｅｒｐｅｔｉｃｎｅｕｒａｌｇｉａ，ＰＨＮ）， 多见于某些高龄及免疫力低下患者，在这些高危个 体中，该症状可持续数月或数年，严重降低患者的生 活质量［３］ 。 虽然 ＨＺ疾病在世界范围内流行，但仅有少数 国家对其发病水平开展了调查。研究显示，北美、欧 洲和亚太地区全人群年龄调整的 ＨＺ发病率为 ３／１ ０００～５／１０００人年，且其全人群年龄调整的 ＨＺ发 病率逐年增长 ２５％ ～５％，并且各个国家的年龄别 发病率相似，５０岁以上人群的发病率急剧上升，６０ ～７０岁年龄组发病率为 ６／１０００～８／１０００人年，８０ ～９０岁年龄组发病率为 ８～１２／１０００人年［４］ 。中国 大陆和台湾地区全人群年龄调整的 ＨＺ发病率分别 为 ３４／１０００～５８／１０００人 年 和 ４８９／１０００～ ５６７／１０００人年［５］ 。ＨＺ患者发生 ＰＨＮ的大约为 ５％ ～３０％，多数文献报告为 １０％ ～２０％［４，６］ ，中国 为 ８６％ ～１３８％［５］ ，该差异可能是由于研究数据 来源不同或研究设计中 ＰＨＮ定义不同造成的。有 研究［４７］ 显示，高龄是 ＨＺ疾病最重要的危险因素， 这可能是由于机体针对 ＶＺＶ特异细胞介导的免疫 反应 （ＶＺＶ ｓｐｅｃｉｆｉｃｃｅｌｌｍｅｄｉａｔｅｄｉｍｍｕｎｉｔｙ，ＶＺＶ ＣＭＩ）随年龄增长而逐渐降低。此外，免疫力低下也 是 ＨＺ的一个重要易患因素。自身免疫性疾病患者 由于疾病本身或由于免疫抑制剂的使用导致其免疫 力下降，从而使其发生 ＨＺ及其并发症的风险远比 健康人群高［８］ ，其 ＨＺ发病率大约是健康人群的 １５ ～２０倍［９］ 。人类免疫缺陷病毒（ｈｕｍａｎｉｍｍｕｎｏｄｅ ｆｉｃｉｅｎｃｙｖｉｒｕｓ，ＨＩＶ）感染者 ＨＺ发病率高达 ２９４／１ ０００～５１５／１０００人年，为非 ＨＩＶ感染者的 １０～３０ 倍［１０］ 。血液恶性肿瘤患者 ＨＺ发病率高达３１／１０００ 人年，而造血干细胞移植术后罹患 ＨＺ的比例为 ２５６％ ［１１］ 。其他危险因素还包括遗传易感性、压 力和性别等［１２］ 。 罹患 ＨＺ不仅影响患者本人的身心健康和生活 质量，还会加重患者家庭及社会的经济负担。抗病 毒药物虽有助于 ＨＺ患者康复，但对于减轻 ＨＺ疾病 负担是有限的［１３］ 。因此，ＨＺ疫苗的开发与应用具 有广泛的实用意义。一些跨国制药公司对 ＨＺ疫苗 的研究相对成熟，且 ＨＺ减毒活疫苗已在欧盟、美国 等 ６０多个国家和地区上市，重组亚单位疫苗也在加 拿大、美国等多个国家上市。但目前国内对 ＨＺ疫 苗研发的投入不足，从病毒角度出发对 ＨＺ的整体 认识较为迟滞。因此，本文旨在对国内外 ＨＺ疫苗 的研发进展及其保护效力、免疫原性和安全性等方 面进行综述，为中国 ＨＺ疫苗的研究提供科学依据。 １ 国外疫苗 １．１ 带状疱疹减毒活疫苗 ＨＺ减毒活疫苗是由默 克制药公司研发的一款疫苗，与水痘减毒活疫苗一 样，均是基于 ＶＺＶ的减毒活病毒 Ｏｋａ株，区别在于 每剂疫苗的病毒噬斑形成单位（ｐｌａｑｕｅｆｏｒｍｉｎｇｕｎｉｔ， ＰＦＵ）数量和注射剂量不同。ＨＺ减毒活疫苗需皮下 注射 １剂 ０６５ｍｌ，每剂至少包含 １９４００ＰＦＵＶＺＶ， 而水痘减毒活疫苗的注射剂量为 ０５ｍｌ，每剂应确 保含有 １０００～１７０００ＰＦＵＶＺＶ。ＨＺ减毒活疫苗主 要通过激发机体病毒特异性 Ｔ细胞介导的细胞免 疫反应，从而有效防止 ＨＺ及 ＰＨＮ的发生。 １９９８－２００４年，在美国实施了一项随机、双盲、 安慰剂对照Ⅲ期临床试验以评价 ＨＺ减毒活疫苗的 保护效力和安全性。试验将 ３８５４６名 ６０岁及以上 的受试者按 １：１的比例随机分配至试验组或安慰剂 组，皮下接种 １针次的试验疫苗或安慰剂。该研 究［１４］ 表明，ＨＺ减毒活疫苗预防 ＨＺ的保护效力为 ５１３％（９５％ ＣＩ：４４２～５７６，Ｐ＜０００１），预防 ＰＨＮ 的保护效力为 ６６５％ （９５％ ＣＩ：４７５～７９２，Ｐ＜ ０００１）。ＨＺ减毒活疫苗预防 ＨＺ的保护效力随受试 者年龄的增加而降低（６０～６９岁：６４％；７０～７９岁： ４１％；≥８０岁：１８％）。在接种该疫苗后 ４２天的随 访过程中，试验组和安慰剂组的死亡率均为 ４１％， 至少出现 １次严重不良反应的发生率均为 １４％， 全身不良反应发生率也相似（试验组 ２４７％ ｖｓ安 慰剂组 ２３６％）。试验组中注射部位不良反应发生 率较 安 慰 剂 组 高 （试 验 组 ４８３％ ｖｓ安 慰 剂 组 １６６％），常见不良反应有红斑、疼痛和触痛等，均 为轻、中度。在Ⅲ期临床试验的免疫学亚组研究中， 对 １３９５名 ６０岁及以上的受试者随访 ３年显示，试 验组针对 ＶＺＶ特异细胞介导的免疫反应水平持续 高于安慰剂组：在接种疫苗后第 ６周，试验组 ＶＺＶ 特异细胞介导的免疫反应水平为安慰剂组的 １６～ ２０倍，在接种后 ６周至 １年内下降幅度较大，第 ２ 年又下降了 ２％ ～４％，到接种后第三年机体针对 ·１４１０· 中华疾病控制杂志 ２０１９年 １１月第 ２３卷第 １１期 ＣｈｉｎＪＤｉｓＣｏｎｔｒｏｌＰｒｅｖ ２０１９Ｎｏｖ；２３（１１）
中华疾病控制杂志2019年11月第23卷第Ⅱ1期 Chin]Dis Control Prev2019No;2(1) 1411 VZV特异细胞介导的免疫反应水平基本趋于稳97.2%(95%Cl:93.7~99.0,P<0.001),预防 定1 PHN的保护效力为91.2%(95%Cl:75.9~97.7,P 基于该关键性的Ⅲ期临床试验,美国食品药品<0.001)。在针对70岁及以上人群的临床试验中, 管理局( food and drug administration,FDA)于2006对13900名受试者平均随访3.7年得到,H重组 年批准该疫苗上市用于免疫功能正常的60岁及以亚单位疫苗预防HZ的保护效力为89.8%(95% 上人群针对HZ疾病的预防,并指出其禁忌人群为Cl:84.2~93.7,P<0.001),预防PHN的保护效力 对疫苗成分过敏者、免疫功能低下者以及孕妇为888%(95%Cl:68.7~97.1,P<0.001)。在接 t16 种HZ重组亚单位疫苗后7天的随访过程中,试验 2007-2010年,在北美和欧洲50~59岁成人组全身不良反应发生率高于安慰剂组(试验组 中开展了另一项评价HZ减毒活疫苗保护效力和安66.1%ws安慰剂组29.5%),常见的有肌痛、疲劳 全性的多中心Ⅲ期临床试验。共22439名受试以及头痛等。此外,试验组注射部位不良反应发生 者按1:1的比例随机接种1针次的试验疫苗或安率也高于安慰剂组(试验组81.5%Vs安慰剂组 慰剂,研究表明HZ减毒活疫苗预防HZ的保护效力1.9%),最常见的是注射部位疼痛。虽然HZ重组 为69.8%(95%Cl:54.1~80.6)。基于该证据,亚单位疫苗产生的不良反应发生率高于安慰剂,但 FDA于2011年批准将该疫苗使用人群扩大为50岁大多数不良反应是暂时的,且耐受良好。总体来看 及以上成人。目前,包括欧盟、美国等60多个国家与减毒活疫苗相比,HZ重组亚单位疫苗可提供更高 和地区已推荐50岁及以上并且免疫功能正常的人的保护效力 群皮下接种1剂减毒活疫苗用来预防HZ疾病 由于免疫力低下和免疫抑制人群发生HZ疾病 HZ减毒活疫苗已在多个国家被证明具有较高的成的风险要远高于健康人群,且造成的疾病负担更重 本效益,并且长达十年的上市后监测已证实中等程而该人群又禁用HZ减毒活疫苗,于是在这些特殊 度的有效性和较好的安全性。然而,该疫苗的保人群中产生了一系列评估HZ重组亚单位疫苗的免 护效力随接种者年龄增长而逐渐降低,并且免疫功疫原性和安全性的硏究,包括在接受自体造血干细 能低下者和孕妇又是接种的禁忌症。因此,制备更胞移植人群中(NCT00920218)和HⅣV感染者中 加安全有效疫苗的需要尤为迫切。 (NCmU1165203)开展的随机双盲临床试验。研究结 1.2带状疱疹重组亚单位疫苗重组亚单位疫苗果表明:在自体造血干细胞移植后不久给予含 具有免疫原性强、在免疫功能低下个体中使用安全AS0B佐剂系统的gE亚单位疫苗的免疫原性最 以及易于生产等优点,所以HZ重组亚单位疫苗目高,且安全性良好;在HV感染者中,试验组血清抗 前被认为是HZ减毒活疫苗的替代品。由葛兰素史εE抗体浓度和gE特异性CD4+T细胞计数均高于 克公司研发的HZ重组亚单位疫苗每剂含50μg的对照组(P<0.001);并且试验过程中未报告与疫苗 重组糖蛋白E( lycoprotein,gE)和佐剂体系A01B接种相关的严重不良事件。 ( adjuvant system,AS)。g是VZV表面表达最丰富 由于中老年人免疫功能低下,易感染各种类型 的糖蛋白,是ⅤZv特异性抗体和T细胞应答的主要的疾病,因此难免会出现多种疫苗同时接种的情况。 靶点,并且ε在VZⅤ病毒再激活和复制中也发挥因此,有硏究者于2013-2015年开展了一项随机 着重要作用)。A01是一种包含单磷酸酰脂质A开放性、多中心Ⅲ期临床试验以评估50岁及以 和皂素两种免疫刺激剂的脂质体佐剂,能通过激活成人同时接种HZ重组亚单位疫苗和季节性四价 Tol样受体4和增强树突状细胞对抗原的摄取和保流感病毒灭活疫苗的安全性和免疫原性。828名合 留来加强免疫应答叫。 格受试者被随机分配至试验组,结果显示,针对50 2011-2015年,在欧洲、北美、拉丁美洲和亚洲-岁及以上成人中同时接种HZ重组亚单位疫苗和季 澳大利亚的18个国家同时实施了两项(一项针对节性四价流感病毒灭活疫苗不会引起两种疫苗的免 50岁及以上人群,一项针对70岁及以上人群)随疫原性减弱,且安全性良好。2014-2016年,在50 机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验3以评价HZ岁及以上成人对同时接种HZ重组亚单位疫苗和2 重组亚单位疫苗的保护效力和安全性。在针对50价肺炎球菌多糖疫苗(23- valent pneumococcal poly- 岁及以上人群的临床试验中将15411名合格受试 valent vaccine,PPV23)的安全性和免疫原性,有研 者按1:1的比例随机分配至试验组或安慰剂组,平究者开展了一项随机、开放性、多中心Ⅲ期临床试 均随访3.2年观察得到其预防HZ的保护效力为验。试验纳入865名研究对象并随机分至试验
ＶＺＶ特异细胞介导的免疫反应水平基本趋于稳 定［１５］ 。 基于该关键性的Ⅲ期临床试验，美国食品药品 管理局（ｆｏｏｄａｎｄｄｒｕｇａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＦＤＡ）于 ２００６ 年批准该疫苗上市用于免疫功能正常的 ６０岁及以 上人群针对 ＨＺ疾病的预防，并指出其禁忌人群为 对疫苗 成 分 过 敏 者、免 疫 功 能 低 下 者 以 及 孕 妇 等［１６］ 。 ２００７－２０１０年，在北美和欧洲 ５０～５９岁成人 中开展了另一项评价 ＨＺ减毒活疫苗保护效力和安 全性的多中心Ⅲ期临床试验［１７］ 。共 ２２４３９名受试 者按 １∶１的比例随机接种 １针次的试验疫苗或安 慰剂，研究表明 ＨＺ减毒活疫苗预防 ＨＺ的保护效力 为 ６９８％（９５％ ＣＩ：５４１～８０６）。基于该证据， ＦＤＡ于 ２０１１年批准将该疫苗使用人群扩大为 ５０岁 及以上成人。目前，包括欧盟、美国等 ６０多个国家 和地区已推荐 ５０岁及以上并且免疫功能正常的人 群皮下接种 １剂减毒活疫苗用来预防 ＨＺ疾病［１８］ 。 ＨＺ减毒活疫苗已在多个国家被证明具有较高的成 本效益，并且长达十年的上市后监测已证实中等程 度的有效性和较好的安全性［１９］ 。然而，该疫苗的保 护效力随接种者年龄增长而逐渐降低，并且免疫功 能低下者和孕妇又是接种的禁忌症。因此，制备更 加安全有效疫苗的需要尤为迫切。 １．２ 带状疱疹重组亚单位疫苗 重组亚单位疫苗 具有免疫原性强、在免疫功能低下个体中使用安全 以及易于生产等优点，所以 ＨＺ重组亚单位疫苗目 前被认为是 ＨＺ减毒活疫苗的替代品。由葛兰素史 克公司研发的 ＨＺ重组亚单位疫苗每剂含 ５０μｇ的 重组糖蛋白 Ｅ（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，ｇＥ）和佐剂体系 ＡＳ０１Ｂ （ａｄｊｕｖａｎｔｓｙｓｔｅｍ，ＡＳ）。ｇＥ是 ＶＺＶ表面表达最丰富 的糖蛋白，是 ＶＺＶ特异性抗体和 Ｔ细胞应答的主要 靶点，并且 ｇＥ在 ＶＺＶ病毒再激活和复制中也发挥 着重要作用［２０］ 。ＡＳ０１是一种包含单磷酸酰脂质 Ａ 和皂素两种免疫刺激剂的脂质体佐剂，能通过激活 Ｔｏｌｌ样受体 ４和增强树突状细胞对抗原的摄取和保 留来加强免疫应答［２１］ 。 ２０１１－２０１５年，在欧洲、北美、拉丁美洲和亚洲 澳大利亚的 １８个国家同时实施了两项（一项针对 ５０岁及以上人群，一项针对 ７０岁及以上人群）随 机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验［２２２３］以评价 ＨＺ 重组亚单位疫苗的保护效力和安全性。在针对 ５０ 岁及以上人群的临床试验中将 １５４１１名合格受试 者按 １∶１的比例随机分配至试验组或安慰剂组，平 均随访 ３２年观察得到其预防 ＨＺ的保护效力为 ９７２％（９５％ ＣＩ：９３７～９９０，Ｐ＜０００１），预防 ＰＨＮ的保护效力为 ９１２％（９５％ ＣＩ：７５９～９７７，Ｐ ＜０００１）。在针对 ７０岁及以上人群的临床试验中， 对 １３９００名受试者平均随访 ３７年得到，ＨＺ重组 亚单位疫苗预防 ＨＺ的保护效力为 ８９８％（９５％ ＣＩ：８４２～９３７，Ｐ＜０００１），预防 ＰＨＮ的保护效力 为 ８８８％（９５％ ＣＩ：６８７～９７１，Ｐ＜０００１）。在接 种 ＨＺ重组亚单位疫苗后 ７天的随访过程中，试验 组全身不良反应发生率高于安慰剂组 （试验组 ６６１％ ｖｓ安慰剂组 ２９５％），常见的有肌痛、疲劳 以及头痛等。此外，试验组注射部位不良反应发生 率也高于安慰剂组（试验组 ８１５％ ｖｓ安慰剂组 １１９％），最常见的是注射部位疼痛。虽然 ＨＺ重组 亚单位疫苗产生的不良反应发生率高于安慰剂，但 大多数不良反应是暂时的，且耐受良好。总体来看， 与减毒活疫苗相比，ＨＺ重组亚单位疫苗可提供更高 的保护效力。 由于免疫力低下和免疫抑制人群发生 ＨＺ疾病 的风险要远高于健康人群，且造成的疾病负担更重， 而该人群又禁用 ＨＺ减毒活疫苗，于是在这些特殊 人群中产生了一系列评估 ＨＺ重组亚单位疫苗的免 疫原性和安全性的研究，包括在接受自体造血干细 胞移植人群中 （ＮＣＴ００９２０２１８）和 ＨＩＶ感染者中 （ＮＣＴ０１１６５２０３）开展的随机双盲临床试验。研究结 果表明：在 自 体 造 血 干 细 胞 移 植 后 不 久 给 予 含 ＡＳ０１Ｂ佐剂系统的 ｇＥ亚单位疫苗的免疫原性最 高，且安全性良好；在 ＨＩＶ感染者中，试验组血清抗 ｇＥ抗体浓度和 ｇＥ特异性 ＣＤ４＋Ｔ细胞计数均高于 对照组（Ｐ＜０００１）；并且试验过程中未报告与疫苗 接种相关的严重不良事件。 由于中老年人免疫功能低下，易感染各种类型 的疾病，因此难免会出现多种疫苗同时接种的情况。 因此，有研究者于 ２０１３－２０１５年开展了一项随机、 开放性、多中心Ⅲ期临床试验［２４］以评估 ５０岁及以 上成人同时接种 ＨＺ重组亚单位疫苗和季节性四价 流感病毒灭活疫苗的安全性和免疫原性。８２８名合 格受试者被随机分配至试验组，结果显示，针对 ５０ 岁及以上成人中同时接种 ＨＺ重组亚单位疫苗和季 节性四价流感病毒灭活疫苗不会引起两种疫苗的免 疫原性减弱，且安全性良好。２０１４－２０１６年，在 ５０ 岁及以上成人对同时接种 ＨＺ重组亚单位疫苗和 ２３ 价肺炎球菌多糖疫苗（２３ｖａｌｅｎｔｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｐｏｌｙ ｖａｌｅｎｔｖａｃｃｉｎｅ，ＰＰＶ２３）的安全性和免疫原性，有研 究者开展了一项随机、开放性、多中心Ⅲ期临床试 验［２５］ 。试验纳入 ８６５名研究对象并随机分至试验 中华疾病控制杂志 ２０１９年 １１月第 ２３卷第 １１期 ＣｈｉｎＪＤｉｓＣｏｎｔｒｏｌＰｒｅｖ ２０１９Ｎｏｖ；２３（１１） ·１４１１·
中华疾病控制杂志2019年11月第23卷第11期 Chin j Dis Control Prev2019No;23(11) 组或对照组,研究结果表明,同时接种HZ重组亚单灭活疫苗在接受自体造血干细胞移植患者中的Ⅲ期 位疫苗和PSV23具有较好的安全性,并且两者的临床试验。1230名18岁及以上的受试者随机 免疫原性互不影响。 给予4剂VZV灭活疫苗或安慰剂,接种时间为造血 FDA于2017年批准该疫苗上市用于预防50岁干细胞移植前5-60天以及移植后3060和90天 及以上人群(无论是否接种过减毒活疫苗)的结果显示ⅤZV灭活疫苗预防HZ的保护效力为 HZ及其并发症。此外,美国免疫实践咨询委员会63.8%(95%C/:48.4-74.6)。在受试者接种第4 ( the US advisory committee on immunization prac-针次后28天的随访过程中,试验组和安慰剂组中 ices,ACIP)推荐所有50岁及以上健康成人接种重不良事件发生率均为33%,与疫苗相关的严重不 HZ疫苗(最好是HZ重组亚单位疫苗),并对某些特良事件发生率均为1%,且未发生与疫苗接种相关 殊人群接种HZ重组亚单位疫苗提出了几点建议:的死亡病例。试验组注射部位不良反应发生率高于 (1)有H病史的成年人应接种该疫苗,因为HZ疾安慰剂组(试验组29%ws安慰剂组7%,P< 病复发概率很高。(2)患有慢性疾病(慢性肾功能0.0001),常见的有疼痛、皮疹和肿胀,但大多反应 衰竭、糖尿病、类风湿性关节炎和慢性肺病)的成年是轻度的。这是VZV灭活疫苗的首次Ⅲ期临床试 人应接种该疫苗。(3)由于在免疫缺陷人群中接种验结果,虽然观察到了中等程度的疫苗保护效力,但 该疫苗的相关研究不足,所以ACIP尚未对该人群尚不足以证明该疫苗能有效预防免疫功能低下人群 是否接种该疫苗提出明确建议2 的HZ疾病,因此后续还需要进行进一步的试验以 1.3带状疱疹灭活疫苗HZ减毒活疫苗中作为疫验证该疫苗预防ⅤZ感染的保护效力、安全性和免 苗有效成分的VzV属于疱疹病毒,理论上存在潜在疫原性。 致癌性,不适合免疫缺陷者或有禁忌的人群使用,而 VZV灭活疫苗是水痘减毒活疫苗的灭活剂型,从生 2国产疫苗 产工艺方面去除了病毒的脱氧核糖核酸( deoxyribo- 近年来,世界各国都相继进入HZ疫苗的研究 nucleic acid,DNA),规避了上述风险{)。有研行列121。国内研发的重点是HZ减毒活疫苗,截 究发现,VZV灭活疫苗能增强健康人体对ⅤV止目前已有5家企业获得临床批件。其中长春长生 的抵抗力。因此,ⅤZⅤ灭活疫苗很可能成为预防免的HZ减毒活疫苗已经步入了Ⅲ期临床试验的尾 疫缺陷患者发生HZ疾病的最佳疫苗。 声,预计2019年年底完成;长春百克生产的HZ减 2002年,由默克公司生产的ⅤZⅤ灭活疫苗进毒活疫苗也进入了Ⅱ期临床试验阶段;此外,还有北 入Ⅰ期临床试验∞,旨在评估该疫苗对接受自体造京万泰、上海生物制品以及长春祈健研发的HZ减 血干细胞移植的霍奇金淋巴瘤患者的保护效力。研毒活疫苗获得临床批件。2018年12月25日,葛兰 究显示4剂量的免疫程序(造血干细胞移植前30天素史克公司研发的HZ重组亚单位疫苗(受理号: 接种第1剂,移植后30、60和90天分别接种第2、3JXSS1800039)在中国国家药品监督管理局申请上 和4剂)可以降低HZ疾病风险(H发生率:试验组市,现已完成药理毒理和临床专业审评阶段。 13%vs对照组30%,P=0.020)。2007-2010年, Mua团队完成了一项多中心I期临床试验以评3讨论与展望 估ⅤZⅤ灭活疫苗在18岁及以上免疫缺陷患者中的 中国目前尚未将HZ纳入传染病管理范畴,对 免疫原性和安全性。试验纳入了五种类型免疫HZ的研究仅局限在临床观察、施治和护理方面,但 缺陷患者:接受自体造血干细胞移植者、接受异体造考虑到中国人口老龄化趋势,HZ易感人群大大增 血干细胞移植者、HIV感染者、血液恶性肿瘤以及恶加,所以HZ疫苗的研发与应用具有广泛的实用意 性实体瘤患者,之后将其随机分配至试验组(n=义,因此,应该将更多的目光投向这个领域,并深入 262)或安慰剂组(n=79)。研究显示,试验组和安对HZ疫苗的研究 慰剂组总的不良事件发生率相似,表明疫苗具有良 首先是H疫苗在特殊人群(如免疫缺陷病患 好的安全性和耐受性。HIⅤ感染者、血液恶性肿瘤者或免疫功能障碍者、孕妇等)中使用的安全性和 以及恶性实体瘤患者三个亚组的免疫原性均高于安免疫原性。免疫功能低下人群是发生HZ的高危人 慰剂组,而接受异体或自体造血干细胞移植者免疫群{),而该人群又禁用减毒活疫苗6,不过,目前 原性与安慰剂组无差异。然而,2010-2013年在北HZ重组亚单位疫苗和ⅤZⅤ灭活疫苗的出现将为降 美、南美、欧洲和亚洲的135所医疗中心完成了VZV低某些特殊人群发生HZ疾病风险提供新的希望
组或对照组，研究结果表明，同时接种 ＨＺ重组亚单 位疫苗和 ＰＰＳＶ２３具有较好的安全性，并且两者的 免疫原性互不影响。 ＦＤＡ于 ２０１７年批准该疫苗上市用于预防 ５０岁 及以上人群（无论是否接种过 ＨＺ减毒活疫苗）的 ＨＺ及其并发症。此外，美国免疫实践咨询委员会 （ｔｈｅＵＳａｄｖｉｓｏｒｙｃｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎｐｒａｃ ｔｉｃｅｓ，ＡＣＩＰ）推荐所有 ５０岁及以上健康成人接种 ＨＺ疫苗（最好是 ＨＺ重组亚单位疫苗），并对某些特 殊人群接种 ＨＺ重组亚单位疫苗提出了几点建议： （１）有 ＨＺ病史的成年人应接种该疫苗，因为 ＨＺ疾 病复发概率很高。（２）患有慢性疾病（慢性肾功能 衰竭、糖尿病、类风湿性关节炎和慢性肺病）的成年 人应接种该疫苗。（３）由于在免疫缺陷人群中接种 该疫苗的相关研究不足，所以 ＡＣＩＰ尚未对该人群 是否接种该疫苗提出明确建议［２６］ 。 １．３ 带状疱疹灭活疫苗 ＨＺ减毒活疫苗中作为疫 苗有效成分的 ＶＺＶ属于疱疹病毒，理论上存在潜在 致癌性，不适合免疫缺陷者或有禁忌的人群使用，而 ＶＺＶ灭活疫苗是水痘减毒活疫苗的灭活剂型，从生 产工艺方面去除了病毒的脱氧核糖核酸（ｄｅｏｘｙｒｉｂｏ ｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄ，ＤＮＡ），规 避 了 上 述 风 险［２７］ 。有 研 究［２８］ 发现，ＶＺＶ灭活疫苗能增强健康人体对 ＶＺＶ 的抵抗力。因此，ＶＺＶ灭活疫苗很可能成为预防免 疫缺陷患者发生 ＨＺ疾病的最佳疫苗。 ２００２年，由默克公司生产的 ＶＺＶ灭活疫苗进 入Ⅰ期临床试验［２９］ ，旨在评估该疫苗对接受自体造 血干细胞移植的霍奇金淋巴瘤患者的保护效力。研 究显示 ４剂量的免疫程序（造血干细胞移植前 ３０天 接种第 １剂，移植后 ３０、６０和 ９０天分别接种第 ２、３ 和 ４剂）可以降低 ＨＺ疾病风险（ＨＺ发生率：试验组 １３％ ｖｓ对照组 ３０％，Ｐ＝００２０）。２００７－２０１０年， Ｍｕｌｌａｎｅ团队完成了一项多中心Ⅰ期临床试验以评 估 ＶＺＶ灭活疫苗在 １８岁及以上免疫缺陷患者中的 免疫原性和安全性［３０］ 。试验纳入了五种类型免疫 缺陷患者：接受自体造血干细胞移植者、接受异体造 血干细胞移植者、ＨＩＶ感染者、血液恶性肿瘤以及恶 性实体瘤患者，之后将其随机分配至试验组（ｎ＝ ２６２）或安慰剂组（ｎ＝７９）。研究显示，试验组和安 慰剂组总的不良事件发生率相似，表明疫苗具有良 好的安全性和耐受性。ＨＩＶ感染者、血液恶性肿瘤 以及恶性实体瘤患者三个亚组的免疫原性均高于安 慰剂组，而接受异体或自体造血干细胞移植者免疫 原性与安慰剂组无差异。然而，２０１０－２０１３年在北 美、南美、欧洲和亚洲的 １３５所医疗中心完成了 ＶＺＶ 灭活疫苗在接受自体造血干细胞移植患者中的Ⅲ期 临床试验［３１］ 。１２３０名 １８岁及以上的受试者随机 给予 ４剂 ＶＺＶ灭活疫苗或安慰剂，接种时间为造血 干细胞移植前 ５－６０天以及移植后 ３０、６０和 ９０天。 结果显示 ＶＺＶ灭活疫苗预防 ＨＺ的保护效力为 ６３８％（９５％ ＣＩ：４８４～７４６）。在受试者接种第 ４ 针次后 ２８天的随访过程中，试验组和安慰剂组中严 重不良事件发生率均为 ３３％，与疫苗相关的严重不 良事件发生率均为 １％，且未发生与疫苗接种相关 的死亡病例。试验组注射部位不良反应发生率高于 安慰剂 组 （试 验 组 ２９％ ｖｓ安 慰 剂 组 ７％，Ｐ＜ ００００１），常见的有疼痛、皮疹和肿胀，但大多反应 是轻度的。这是 ＶＺＶ灭活疫苗的首次Ⅲ期临床试 验结果，虽然观察到了中等程度的疫苗保护效力，但 尚不足以证明该疫苗能有效预防免疫功能低下人群 的 ＨＺ疾病，因此后续还需要进行进一步的试验以 验证该疫苗预防 ＶＺＶ感染的保护效力、安全性和免 疫原性。 ２ 国产疫苗 近年来，世界各国都相继进入 ＨＺ疫苗的研究 行列［１８，３２］ 。国内研发的重点是 ＨＺ减毒活疫苗，截 止目前已有 ５家企业获得临床批件。其中长春长生 的 ＨＺ减毒活疫苗已经步入了Ⅲ期临床试验的尾 声，预计 ２０１９年年底完成；长春百克生产的 ＨＺ减 毒活疫苗也进入了Ⅱ期临床试验阶段；此外，还有北 京万泰、上海生物制品以及长春祈健研发的 ＨＺ减 毒活疫苗获得临床批件。２０１８年 １２月 ２５日，葛兰 素史克公司研发的 ＨＺ重组亚单位疫苗（受理号： ＪＸＳＳ１８０００３９）在中国国家药品监督管理局申请上 市，现已完成药理毒理和临床专业审评阶段。 ３ 讨论与展望 中国目前尚未将 ＨＺ纳入传染病管理范畴，对 ＨＺ的研究仅局限在临床观察、施治和护理方面，但 考虑到中国人口老龄化趋势，ＨＺ易感人群大大增 加，所以 ＨＺ疫苗的研发与应用具有广泛的实用意 义，因此，应该将更多的目光投向这个领域，并深入 对 ＨＺ疫苗的研究。 首先是 ＨＺ疫苗在特殊人群（如免疫缺陷病患 者或免疫功能障碍者、孕妇等）中使用的安全性和 免疫原性。免疫功能低下人群是发生 ＨＺ的高危人 群［８９］ ，而该人群又禁用减毒活疫苗［１６］ ，不过，目前 ＨＺ重组亚单位疫苗和 ＶＺＶ灭活疫苗的出现将为降 低某些特殊人群发生 ＨＺ疾病风险提供新的希望。 ·１４１２· 中华疾病控制杂志 ２０１９年 １１月第 ２３卷第 １１期 ＣｈｉｎＪＤｉｓＣｏｎｔｒｏｌＰｒｅｖ ２０１９Ｎｏｖ；２３（１１）
中华疾病控制杂志2019年11月第23卷第11期 Chin Dis Control Prev2019Nov;23(11) 1413 其次,H疫苗的长期保护效力也需要进行观察,以[10] Grabar S, Tastevin I, Selinger-Leneman H,eta. Incidence of 防保护性抗体水平随着时间的推移而持续下降,导 herpes zoster in HIV-infected adults in the combined antiretroviral 致保护效力降低。总体来看,HZ重组亚单位疫苗在 herapy era: results from the FHDH-ANRS CO4 cohort [J].Clin Infect Dis,2015,60(8):1269-1277.DO1:10.1093/cid 预防HZ疾病方面优于HZ减毒活疫苗,但HZ重组 ciul161 亚单位疫苗刚上市不久,缺少长期的上市后监测,所[1sm0mM, Kim Ys, Bang Ch,etl. Antiviral prophylaxis for pre- 以应对其长期保护效力进行观察。再次,最优化的 疫苗免疫程序仍有待进一步探索,1针次免疫接种 nts:A systematic review and meta-analysis [J].Antiviral Res 虽然便捷,但并不一定能产生持久的免疫力,而使用 2017, 140( Complete ) 106-115. DOl: 10. 1016/j. antiviral 2017.01.011 初免加强策略或许可以诱发更持久的抗体水平。当 [12] Kawai K, Yawn BP. Risk factors for herpes zoster: a systematic 然,加强免疫的剂型与剂量的问题,同时加强针接种 review and meta-analysis [J]. Mayo Clin Proc, 2017, 92(12 时间点的选择,以及加强免疫的成本效益也有待进 步研究。最后,虽然HZ减毒活疫苗的免疫学替13] Medonald em, De Kock J, Sf Ram h. Antivirals for managem 代终点的建立对于HZ疫苗的评价具有十分重要的 of herpes zoster including ophthalmicus: a systematic 意义,然而目前尚未有获得公认的HZ减毒活疫苗 high-quality randomized controlled trials [J]. Antivir Ther 免疫学替代终点,因此要建立一个理想的疫(410mN,LcmM, Johnson GR, et al. A vaccine to prevent 苗免疫学替代终点,仍有待进一步研究。 herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults [J. N 利益冲突无 Engl j Med,2005,352(22):2271-2284.Do:10.1056/NF 参考文献 [15] Levin M, Oxman MN, Zhang JH, et al. Varicella-zoster virus- [1 Gnann JW, Whitley RJ Zoster [J. N Engl J Med specific immune responses in elderly recipients of a herpes zoster 2002,347(5):340-34 accine [J]. J Infect Dis, 2008, 197(6): 825-835. DOl: 10 [2]Weitzman D, Shavit 0, Stein M, et al. A population based study 1086/52869 of the epidemiology of Herpes Zoster and its complications [J].J [16] Harpaz R, Ortega-Sanchez IR, Seward JF. Prevention of herpes Infect,2013,67(5):463469.DOl:10.1016/j-jinf.2013.06 zoster: recommendations of the Advisory Committee on Immuniza- tion Practices( ACIP)[J]. Mmwr Recomm Rep, 2008, 57(RR [3] Johnson RW, Bouhassira D, Kassianos G, et al. The impact of 5):1-30. erpes zoster and post-herpetic neuralgia on quality-of-life [J] [17] Schmader KE, Levin M, Gnann JW, et al. Effic BMC Med,2010,8(1):3740.DOl:10.1186/1741-70158-37 tolerability of herpes zoster vaccine in persons aged 50-59 years [4 Kawai K, Gebremeskel BG, Acosta CJ. Systematic review of [刀]. Clin Infect Dis,2012,54(7):922928.DOl:10.1093 ive [J]. BM] open, 2014, 4(6): c004833. DO1: 10. 1136/ [18] Katz SL. Varicella and herpes zoster WHO position pa en-2014404833. per, June 2014 [J]. Wkly Epidemiol Rec, 2014, 89(25): 26 [5 Zhu Q, Zheng H, Qu H, et al. Epidemiology of herpes zoster a- 87.PMID:24983077 mong adults aged 50 and above in Guangdong, China [J]. Hum [19] Willis ED, Woodward M, Brown E, et al. Herpes Vaccin Immunother,2015,11(8):2l13-2118.DOl:10.1080 live. a 10 ence [J] 21645515.2015.1016672. Vaccine,2017,35(52):7231-7239.DOl:10.1016/ J- vaccine. [6 Giovanni G, Nicoletta V, Parvane K, et al. Prevention of herpes zoster and its complications: from the clinic to the real-life experi- [20] Lecrenier N, Beukelaers P, Colindres R, et al. Development of ence with the vaccine [J]. J Med Microbiol, 2016, 65(12) adjuvanted recombinant zoster and its implications for 1363-1369.DO1:10.1099/jmm.0.000386 shingles prevention [J]. Expert Rey Vaccines, 2018, 17(7) [7] Weinberg A, Levin MJ. VZV T cell-mediated immunity [J].Curr 619-634.DOl:10.1080/14760584.2018.1495565 Top Microbiol Immunol, 2010, 342(1): 341. DO1: 10.1007/82_ [21] Didierlaurent AM, Laupeze B, Di PA, et al. Adjuvant system 201031 ASOl helping to overcome the challenges of modem [8] Chen SY, Suaya JA, Li Q, et al. Incidence of herpes zoster in pa- []. Expert Rev Vaccines,2017,16(1):55463.DO:10.1080 ients with altered immune function [J] on.2014.42 4760584.2016.1213632 (2):325-334.DOl:10.1007/s15010013405508 [22]Himal L, Cunningham AL, Olivier G, et al. Efficacy of an adju- [9 Yun H, Yang S, Chen L, et al. Risk of herpes zoster in auto-im- wanted herpes zoster subunit vaccine in older adults [J].N Engl ne and inflammatory diseases: implications for vaccination 」Med,2015,372(22):2087-2096.DOl:10.1056/NFJ- J]. Arthritis Rheumatol, 2016, 68(9): 2328-2337. DOl: 10 Moa1501 184 l002/art.39670 [23]Cunningham AL, Lal H, Kovac M, et al. Efficacy of the herpes
其次，ＨＺ疫苗的长期保护效力也需要进行观察，以 防保护性抗体水平随着时间的推移而持续下降，导 致保护效力降低。总体来看，ＨＺ重组亚单位疫苗在 预防 ＨＺ疾病方面优于 ＨＺ减毒活疫苗，但 ＨＺ重组 亚单位疫苗刚上市不久，缺少长期的上市后监测，所 以应对其长期保护效力进行观察。再次，最优化的 疫苗免疫程序仍有待进一步探索，１针次免疫接种 虽然便捷，但并不一定能产生持久的免疫力，而使用 初免加强策略或许可以诱发更持久的抗体水平。当 然，加强免疫的剂型与剂量的问题，同时加强针接种 时间点的选择，以及加强免疫的成本效益也有待进 一步研究。最后，虽然 ＨＺ减毒活疫苗的免疫学替 代终点的建立对于 ＨＺ疫苗的评价具有十分重要的 意义，然而目前尚未有获得公认的 ＨＺ减毒活疫苗 免疫学替代终点［３３］ ，因此要建立一个理想的 ＨＺ疫 苗免疫学替代终点，仍有待进一步研究。 利益冲突 无 参 考 文 献 ［１］ ＧｎａｎｎＪＷ，ＷｈｉｔｌｅｙＲＪ．ＨｅｒｐｅｓＺｏｓｔｅｒ［Ｊ］．Ｎ ＥｎｇｌＪＭｅｄ， ２００２，３４７（５）：３４０３４６．ＤＯＩ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｃｐ０１３２１１． ［２］ ＷｅｉｔｚｍａｎＤ，ＳｈａｖｉｔＯ，ＳｔｅｉｎＭ，ｅｔａｌ．Ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｂａｓｅｄｓｔｕｄｙ ｏｆｔｈｅｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆＨｅｒｐｅｓＺｏｓｔｅｒａｎｄｉｔｓｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ，２０１３，６７（５）：４６３４６９．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｉｎｆ．２０１３．０６． ０１６． ［３］ ＪｏｈｎｓｏｎＲＷ，ＢｏｕｈａｓｓｉｒａＤ，ＫａｓｓｉａｎｏｓＧ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆ ｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒａｎｄｐｏｓｔｈｅｒｐｅｔｉｃｎｅｕｒａｌｇｉａｏｎｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅ［Ｊ］． ＢＭＣＭｅｄ，２０１０，８（１）：３７４０．ＤＯＩ：１０．１１８６／１７４１７０１５８３７． ［４］ ＫａｗａｉＫ，ＧｅｂｒｅｍｅｓｋｅｌＢＧ，ＡｃｏｓｔａＣＪ．Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｏｆｉｎｃｉ ｄｅｎｃｅａｎｄｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒ：ｔｏｗａｒｄｓａｇｌｏｂａｌｐｅｒ ｓｐｅｃｔｉｖｅ［Ｊ］．ＢＭＪｏｐｅｎ，２０１４，４（６）：ｅ００４８３３．ＤＯＩ：１０．１１３６／ ｂｍｊｏｐｅｎ－２０１４００４８３３． ［５］ ＺｈｕＱ，ＺｈｅｎｇＨ，ＱｕＨ，ｅｔａｌ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒａ ｍｏｎｇａｄｕｌｔｓａｇｅｄ５０ａｎｄａｂｏｖｅｉｎＧｕａｎｇｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａ［Ｊ］．Ｈｕｍ ＶａｃｃｉｎＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２０１５，１１（８）：２１１３２１１８．ＤＯＩ：１０．１０８０／ ２１６４５５１５．２０１５．１０１６６７２． ［６］ ＧｉｏｖａｎｎｉＧ，ＮｉｃｏｌｅｔｔａＶ，ＰａｒｖａｎèＫ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒａｎｄｉｔｓｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：ｆｒｏｍｔｈｅｃｌｉｎｉｃｔｏｔｈｅｒｅａｌｌｉｆｅｅｘｐｅｒｉ ｅｎｃｅｗｉｔｈｔｈｅｖａｃｃｉｎｅ［Ｊ］．ＪＭｅｄＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１６，６５（１２）： １３６３１３６９．ＤＯＩ：１０．１０９９／ｊｍｍ．０．０００３８６． ［７］ ＷｅｉｎｂｅｒｇＡ，ＬｅｖｉｎＭＪ．ＶＺＶＴｃｅｌｌｍｅｄｉａｔｅｄｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ ＴｏｐＭｉｃｒｏｂｉｏｌＩｍｍｕｎｏｌ，２０１０，３４２（１）：３４１．ＤＯＩ：１０．１００７／８２＿ ２０１０＿３１． ［８］ ＣｈｅｎＳＹ，ＳｕａｙａＪＡ，ＬｉＱ，ｅｔａｌ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒｉｎｐａ ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｌｔｅｒｅｄｉｍｍｕｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，２０１４，４２ （２）：３２５３３４．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１５０１００１３０５５０８． ［９］ ＹｕｎＨ，ＹａｎｇＳ，ＣｈｅｎＬ，ｅｔａｌ．Ｒｉｓｋｏｆｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒｉｎａｕｔｏｉｍ ｍｕｎｅａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ［Ｊ］．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１６，６８（９）：２３２８２３３７．ＤＯＩ：１０． １００２／ａｒｔ．３９６７０． ［１０］ＧｒａｂａｒＳ，ＴａｔｔｅｖｉｎＰ，ＳｅｌｉｎｇｅｒＬｅｎｅｍａｎＨ，ｅｔａｌ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆ ｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒｉｎＨＩＶｉｎｆｅｃｔｅｄａｄｕｌｔｓｉｎｔｈｅｃｏｍｂｉｎｅｄａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙｅｒａ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｔｈｅＦＨＤＨＡＮＲＳＣＯ４ｃｏｈｏｒｔ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ ＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０１５，６０（８）：１２６９１２７７． ＤＯＩ：１０．１０９３／ｃｉｄ／ ｃｉｕ１１６１． ［１１］ＳｅｏＨＭ，ＫｉｍＹＳ，ＢａｎｇＣＨ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｆｏｒｐｒｅ ｖｅｎｔｉｎｇｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒｉｎｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｃｉｐｉ ｅｎｔｓ：Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ， ２０１７，１４０（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ）：１０６１１５．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ａｎｔｉｖｉｒａｌ． ２０１７．０１．０１１． ［１２］ＫａｗａｉＫ，ＹａｗｎＢＰ．Ｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＭａｙｏＣｌｉｎＰｒｏｃ，２０１７，９２（１２）： １８０６１８２１．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｍａｙｏｃｐ．２０１７．１０．００９． ［１３］ＭｃｄｏｎａｌｄＥＭ，ＤｅＫｏｃｋＪ，ＳｆＲａｍＦ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌｓｆｏｒｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒｉｎｃｌｕｄｉｎｇｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｕｓ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｏｆ ｈｉｇｈｑｕａｌｉｔｙｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｓ［Ｊ］． ＡｎｔｉｖｉｒＴｈｅｒ， ２０１１，１７（２）：２５５２６４．ＤＯＩ：１０．３８５１／ｉｍｐ２０１１． ［１４］ＯｘｍａｎＭＮ，ＬｅｖｉｎＭＪ，ＪｏｈｎｓｏｎＧＲ，ｅｔａｌ．Ａｖａｃｃｉｎｅｔｏｐｒｅｖｅｎｔ ｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒａｎｄｐｏｓｔｈｅｒｐｅｔｉｃｎｅｕｒａｌｇｉａｉｎｏｌｄｅｒａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．Ｎ ＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００５，３５２（２２）：２２７１２２８４．ＤＯＩ：１０．１０５６／ＮＥＪ Ｍｏａ０５１０１６． ［１５］ＬｅｖｉｎＭＪ，ＯｘｍａｎＭＮ，ＺｈａｎｇＪＨ，ｅｔａｌ．Ｖａｒｉｃｅｌｌａｚｏｓｔｅｒｖｉｒｕｓ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｅｌｄｅｒｌｙｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓｏｆａｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒ ｖａｃｃｉｎｅ［Ｊ］．ＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２００８，１９７（６）：８２５８３５．ＤＯＩ：１０． １０８６／５２８６９６． ［１６］ ＨａｒｐａｚＲ，ＯｒｔｅｇａＳａｎｃｈｅｚＩＲ，ＳｅｗａｒｄＪＦ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ：ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＡｄｖｉｓｏｒｙＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＩｍｍｕｎｉｚａ ｔｉｏｎＰｒａｃｔｉｃｅｓ（ＡＣＩＰ）［Ｊ］．ＭｍｗｒＲｅｃｏｍｍＲｅｐ，２００８，５７（ＲＲ ５）：１３０． ［１７］ＳｃｈｍａｄｅｒＫＥ，ＬｅｖｉｎＭＪ，ＧｎａｎｎＪＷ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｓａｆｅｔｙ，ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙｏｆｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒｖａｃｃｉｎｅｉｎｐｅｒｓｏｎｓａｇｅｄ５０－５９ｙｅａｒｓ ［Ｊ］．ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０１２，５４（７）：９２２９２８．ＤＯＩ：１０．１０９３／ ｃｉｄ／ｃｉｒ９７０． ［１８］ＫａｔｚＳＬ．Ｖａｒｉｃｅｌｌａａｎｄｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒｖａｃｃｉｎｅｓ：ＷＨＯｐｏｓｉｔｉｏｎｐａ ｐｅｒ，Ｊｕｎｅ２０１４［Ｊ］．ＷｋｌｙＥｐｉｄｅｍｉｏｌＲｅｃ，２０１４，８９（２５）：２６５ ２８７．ＰＭＩＤ：２４９８３０７７． ［１９］ＷｉｌｌｉｓＥＤ，ＷｏｏｄｗａｒｄＭ，ＢｒｏｗｎＥ，ｅｔａｌ．Ｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒｖａｃｃｉｎｅ ｌｉｖｅ：ａ１０ｙｅａｒｒｅｖｉｅｗｏｆｐｏｓｔｍａｒｋｅｔｉｎｇｓａｆｅｔｙｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ［Ｊ］． Ｖａｃｃｉｎｅ，２０１７，３５（５２）：７２３１７２３９．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｖａｃｃｉｎｅ． ２０１７．１１．０１３． ［２０］ＬｅｃｒｅｎｉｅｒＮ，ＢｅｕｋｅｌａｅｒｓＰ，ＣｏｌｉｎｄｒｅｓＲ，ｅｔａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆ ａｄｊｕｖａｎｔｅｄｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｚｏｓｔｅｒｖａｃｃｉｎｅａｎｄｉｔｓｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒ ｓｈｉｎｇｌｅｓｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＶａｃｃｉｎｅｓ，２０１８，１７（７）： ６１９６３４．ＤＯＩ：１０．１０８０／１４７６０５８４．２０１８．１４９５５６５． ［２１］ ＤｉｄｉｅｒｌａｕｒｅｎｔＡＭ，ＬａｕｐèｚｅＢ，ＤｉＰＡ，ｅｔａｌ．Ａｄｊｕｖａｎｔｓｙｓｔｅｍ ＡＳ０１：ｈｅｌｐｉｎｇｔｏｏｖｅｒｃｏｍｅｔｈｅｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｏｆｍｏｄｅｒｎｖａｃｃｉｎｅｓ ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＶａｃｃｉｎｅｓ，２０１７，１６（１）：５５６３．ＤＯＩ：１０．１０８０／ １４７６０５８４．２０１６．１２１３６３２． ［２２］ＨｉｍａｌＬ，ＣｕｎｎｉｎｇｈａｍＡＬ，ＯｌｉｖｉｅｒＧ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆａｎａｄｊｕ ｖａｎｔｅｄｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒｓｕｂｕｎｉｔｖａｃｃｉｎｅｉｎｏｌｄｅｒａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌ ＪＭｅｄ，２０１５，３７２（２２）：２０８７－２０９６．ＤＯＩ：１０．１０５６／ＮＥＪ Ｍｏａ１５０１１８４． ［２３］ＣｕｎｎｉｎｇｈａｍＡＬ，ＬａｌＨ，ＫｏｖａｃＭ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｔｈｅｈｅｒｐｅｓ 中华疾病控制杂志 ２０１９年 １１月第 ２３卷第 １１期 ＣｈｉｎＪＤｉｓＣｏｎｔｒｏｌＰｒｅｖ ２０１９Ｎｏｖ；２３（１１） ·１４１３·
中华疾病控制杂志2019年11月第23卷第11期 Chin j Dis Control Prev2019No;23(11) zoster subunit vaccine in adults 70 years of age or older [J]. N 992,17(3):213-22.DOl:10.1016/0166-3542(92)900424 Engl J Med,2016,375(l1):1019-1032.DO1:10.1056/NEJ [29]Masahiro K, Song-Wong K, Yoichi T. Varicella vaccine in recipi- [24] Schwarz TF, Aggarwal N, Moeckesch B, et al. Immunogenic 347(20):1624-1625.DOl:10.1056/NEJM200211143472017 and safety of an adjuvanted herpes zoster subunit vaccine coad- [30] Mullane KM, Winston D], Wertheim MS, et al. Safety and in ministered with seasonal influenza vaccine in adults aged 50 years nogenicity of heat-treated zoster vaccine(ZVHT) in immunocom- or older [J]. J Infect Dis, 2017, 216(11): 1352-1361. DOl romised adults [J]. J Infect Dis, 2013, 208(9): 1375-1385 10. 1093/infdis/ jix48 DOl: 10. 1093/infdis/jit344 [25] Marechal C, Lal H, Poder A, et al. Immunogenicity and safety of [31]Winston DJ, Mullane KM, Cornely OA, et al. Inactivated varicel- the adjuvanted recombinant zoster vaccine co-administered with la zoster vaccine in autologous haemopoietic stem-cell transplant the 23-valent pneumococcal polysaccharide in adults recipients: an international, multicentre, randomised, double- 50 years of age: a randomized trial [J]. Vaccine,2018,36 blind, placebo-controlled trial [J]. Lancet, 2018, 391(10135) (29):42784286.DOl:10.1016/j 2018.05.110. 2116-2127.DO1:10.1016/01406736(18)30631-7 [26]Dooling KL, Guo A, Patel M, et al. Recommendations of the Ad- [32]Schmidt-Chanasit J, Sauerbrei A. Evolution and world-wide distri- visory Committee on Immunization Practices for use of herpes zos bution of varicella-zoster virus clades [J]. Infect Genet Evol ter vaccines [J]. Am J Transplant, 2018, 18(3): 756-762 2011,11(1):1-10.DO1:10.1016/j.megd.2010.08.01 DOl: 10. 1111/ajt. 14683 [33] Adriana W, Zhang JH, Oxman MN, et al. Varicella-zoster virus- [27 Levin M. Use of varicella vaccines to prevent herpes zoster in ol- specific immune responses to herpes zoster in elderly participants der individuals [J]. Arch Virol, 2001, 17(17): 151-160. DOl a trial of a clinically effective zoster [刀]. J Infect Dis 10.1007/978-3-709162594016 2009,200(7):1068-1077.DOl:10.1086/60561 [28] Sperber S, Smith BV, Hayden FG. Serologic response and reac- 收稿日期:2019405-15) togenicity to booster immunization althy seropositive adults 修回日期:201907-31) with live or inactivated varicella vaccine [J].Antiviral Res (本文编辑:李清茹) (上接第1408页) Res,2017,184:21-25.DO1:10.1016/ j scares.2016.11.030 [27] Susser E, Neugebauer R, Hoek HW, et al. Schizophrenia after [34] Stein Z, Susser M, Saenger G. Famine and human development: prenatal famine. Further evidence [J]. Arch Gen Psychiatry the Dutch hunger winter of 1944-1945 [M]. New York: Oxford 996,53(1):25-31.DO1:10.1001/ archpsye.1996.018300100 University Press. 1975 [35]徐家伟.精神分裂症关联分析与母亲孕期饥荒致子代易感精 [28] St Clair D, Xu M, Wang P, et al. Rates of adult schizophrenia 神分裂症机制研究[D].上海:复旦大学,2013 following prenatal exposure to the Chinese famine of 1959-1961 [].JAMA,2005,294(5):557-562.DOl:10.1001/jama.294 programed postnatal gene expression in mammals brain [D] Shanghai: Fu Dan University, 2013 [29] Xu MQ, Sun WS, Liu BX, et al. Prenatal malnutrition and adult [36] Franke K, Gaser C, Roseboom TJ. Premature brain aging in hu- schizophrenia: further evidence from the 1959-1961Chinese mans exposed to maternal nutrient restriction during early gestation famine [J]. Schizophr Bull, 2009, 35(3): 568-576.DOl: 10. J]. Neuroimage,2018,173:460471.DOl:10.1016/j 1093/schbul/sbnl68 Inage.2017.10.04 [30] Song S, Wang W, Hu P. Famine, death, and madness: schizo- [37] Khashan AS, Abel KM, Me Namee R, et al. Higher risk of off phrenia in early adulthood after prenatal exposure to the Chinese Great Leap Forward Famine [J]. Soc Sci Med, 2009, 68(7) vere adverse life events [J]. Arch Gen Psychiatry, 2008, 65(2) 1315-1321.DOl:10.1016/j. socscimed.2009.01.027 46-152. DO1: 10. 1001/archgenpsychiatry 2007.20 [31] He P, Chen G, Guo C, et al. Long-term effect of prenatal expo- [38] Udagawa J, Hino K. Impact of maternal stress in pregnancy on sure to malnutrition on risk of schizophrenia in adulthood: I brain function of the offspring [J]. Nihon Eiseigaku Zassh from the Chinese famine of 1959-1961 [J]. Eur Psychiatry 016,71(3):188-194.DOl:10.1265/jh.71.188 2018,51:4247.DOl:10.1016/ J cups.2018.01.003 [39] Cao-Lei L, Elgbeili G, Massart R, et al. Pregnant womens cogni- [32]Huang C, Phillips MR, Zhang Y, et al. Malnutrition in early life tive appraisal of a natural disaster affects DNA methylation in their and adult mental health: evidence from a natural experiment [J children 13 years later: Project lee Storm [J]. Transl Psychiatry Soc Sci Med,2013,97(4):259-266.DOl:10.1016/j.sos 2015,5:e515.DOl:10.1038/p.2015.13 aimed.2012.09.051 收稿日期:20190615) [33] Wang, C, Zhang Y. Schizophrenia in mid-adulthood after prenatal 修回日期:201909-12) exposure to the Chinese Famine of 1959-1961 [J]. Schizo (本文编辑:王雪萍)
ｚｏｓｔｅｒｓｕｂｕｎｉｔｖａｃｃｉｎｅｉｎａｄｕｌｔｓ７０ｙｅａｒｓｏｆａｇｅｏｒｏｌｄｅｒ［Ｊ］．Ｎ ＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１６，３７５（１１）：１０１９１０３２．ＤＯＩ：１０．１０５６／ＮＥＪ Ｍｏａ１６０３８００． ［２４］ＳｃｈｗａｒｚＴＦ，ＡｇｇａｒｗａｌＮ，ＭｏｅｃｋｅｓｃｈＢ，ｅｔａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆａｎａｄｊｕｖａｎｔｅｄｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒｓｕｂｕｎｉｔｖａｃｃｉｎｅｃｏａｄ ｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｗｉｔｈｓｅａｓｏｎａｌｉｎｆｌｕｅｎｚａｖａｃｃｉｎｅｉｎａｄｕｌｔｓａｇｅｄ５０ｙｅａｒｓ ｏｒｏｌｄｅｒ［Ｊ］．ＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０１７，２１６（１１）：１３５２１３６１．ＤＯＩ： １０．１０９３／ｉｎｆｄｉｓ／ｊｉｘ４８１． ［２５］ＭａｒéｃｈａｌＣ，ＬａｌＨ，ＰｏｄｅｒＡ，ｅｔａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆ ｔｈｅａｄｊｕｖａｎｔｅｄｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｚｏｓｔｅｒｖａｃｃｉｎｅｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｗｉｔｈ ｔｈｅ２３ｖａｌｅｎｔｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｖａｃｃｉｎｅｉｎａｄｕｌｔｓ≥ ５０ｙｅａｒｓｏｆａｇｅ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｖａｃｃｉｎｅ，２０１８，３６ （２９）：４２７８４２８６．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｖａｃｃｉｎｅ．２０１８．０５．１１０． ［２６］ＤｏｏｌｉｎｇＫＬ，ＧｕｏＡ，ＰａｔｅｌＭ，ｅｔａｌ．ＲｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＡｄ ｖｉｓｏｒｙＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＩｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎＰｒａｃｔｉｃｅｓｆｏｒｕｓｅｏｆｈｅｒｐｅｓｚｏｓ ｔｅｒｖａｃｃｉｎｅｓ［Ｊ］．Ａｍ ＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１８，１８（３）：７５６７６２． ＤＯＩ：１０．１１１１／ａｊｔ．１４６８３． ［２７］ＬｅｖｉｎＭＪ．Ｕｓｅｏｆｖａｒｉｃｅｌｌａｖａｃｃｉｎｅｓｔｏｐｒｅｖｅｎｔｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒｉｎｏｌ ｄｅｒｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ［Ｊ］．ＡｒｃｈＶｉｒｏｌ，２００１，１７（１７）：１５１１６０．ＤＯＩ： １０．１００７／９７８３７０９１６２５９０＿１６． ［２８］ＳｐｅｒｂｅｒＳＪ，ＳｍｉｔｈＢＶ，ＨａｙｄｅｎＦＧ．Ｓｅｒｏｌｏｇｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｒｅａｃ ｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙｔｏｂｏｏｓｔｅｒｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎｏｆｈｅａｌｔｈｙｓｅｒｏｐｏｓｉｔｉｖｅａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈｌｉｖｅｏｒｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄｖａｒｉｃｅｌｌａｖａｃｃｉｎｅ［Ｊ］．ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ， １９９２，１７（３）：２１３２２２．ＤＯＩ：１０．１０１６／０１６６３５４２（９２）９００４２４． ［２９］ＭａｓａｈｉｒｏＫ，ＳｏｎｇＷｏｎｇＫ，ＹｏｉｃｈｉＴ．Ｖａｒｉｃｅｌｌａｖａｃｃｉｎｅｉｎｒｅｃｉｐｉ ｅｎｔｓｏｆｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００２， ３４７（２０）：１６２４１６２５．ＤＯＩ：１０．１０５６／ＮＥＪＭ２００２１１１４３４７２０１７． ［３０］ＭｕｌｌａｎｅＫＭ，ＷｉｎｓｔｏｎＤＪ，ＷｅｒｔｈｅｉｍＭＳ，ｅｔａｌ．Ｓａｆｅｔｙａｎｄｉｍｍｕ ｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙｏｆｈｅａｔｔｒｅａｔｅｄｚｏｓｔｅｒｖａｃｃｉｎｅ（ＺＶＨＴ）ｉｎｉｍｍｕｎｏｃｏｍ ｐｒｏｍｉｓｅｄａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．ＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０１３，２０８（９）：１３７５１３８５． ＤＯＩ：１０．１０９３／ｉｎｆｄｉｓ／ｊｉｔ３４４． ［３１］ＷｉｎｓｔｏｎＤＪ，ＭｕｌｌａｎｅＫＭ，ＣｏｒｎｅｌｙＯＡ，ｅｔａｌ．Ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄｖａｒｉｃｅｌ ｌａｚｏｓｔｅｒｖａｃｃｉｎｅｉｎａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｈａｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ：ａｎｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１８，３９１（１０１３５）： ２１１６２１２７．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ０１４０６７３６（１８）３０６３１７． ［３２］ＳｃｈｍｉｄｔＣｈａｎａｓｉｔＪ，ＳａｕｅｒｂｒｅｉＡ．Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｎｄｗｏｒｌｄｗｉｄｅｄｉｓｔｒｉ ｂｕｔｉｏｎｏｆｖａｒｉｃｅｌｌａｚｏｓｔｅｒｖｉｒｕｓｃｌａｄｅｓ［Ｊ］．ＩｎｆｅｃｔＧｅｎｅｔＥｖｏｌ， ２０１１，１１（１）：１１０．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｍｅｅｇｉｄ．２０１０．０８．０１４． ［３３］ＡｄｒｉａｎａＷ，ＺｈａｎｇＪＨ，ＯｘｍａｎＭＮ，ｅｔａｌ．Ｖａｒｉｃｅｌｌａｚｏｓｔｅｒｖｉｒｕｓ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｈｅｒｐｅｓｚｏｓｔｅｒｉｎｅｌｄｅｒｌｙｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ ｉｎａｔｒｉａｌｏｆａｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｅｆｆｅｃｔｉｖｅｚｏｓｔｅｒｖａｃｃｉｎｅ［Ｊ］．ＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓ， ２００９，２００（７）：１０６８１０７７．ＤＯＩ：１０．１０８６／６０５６１１． （收稿日期：２０１９０５１５） （修回日期：２０１９０７３１） （本文编辑：李清茹） （上接第 １４０８页） ［２７］ ＳｕｓｓｅｒＥ，ＮｅｕｇｅｂａｕｅｒＲ，ＨｏｅｋＨＷ，ｅｔａｌ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａａｆｔｅｒ ｐｒｅｎａｔａｌｆａｍｉｎｅ．Ｆｕｒｔｈｅｒｅｖｉｄｅｎｃｅ［Ｊ］．ＡｒｃｈＧｅｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ， １９９６，５３（１）：２５３１．ＤＯＩ：１０．１００１／ａｒｃｈｐｓｙｃ．１９９６．０１８３００１００ ２７００５． ［２８］ＳｔＣｌａｉｒＤ，ＸｕＭ，ＷａｎｇＰ，ｅｔａｌ．Ｒａｔｅｓｏｆａｄｕｌｔｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇｐｒｅｎａｔａｌｅｘｐｏｓｕｒｅｔｏｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅｆａｍｉｎｅｏｆ１９５９－１９６１ ［Ｊ］．ＪＡＭＡ，２００５，２９４（５）：５５７５６２．ＤＯＩ：１０．１００１／ｊａｍａ．２９４． ５．５５７． ［２９］ＸｕＭＱ，ＳｕｎＷＳ，ＬｉｕＢＸ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｎａｔａｌｍａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｎｄａｄｕｌｔ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：ｆｕｒｔｈｅｒｅｖｉｄｅｎｃｅｆｒｏｍ ｔｈｅ１９５９－１９６１Ｃｈｉｎｅｓｅ ｆａｍｉｎｅ［Ｊ］．ＳｃｈｉｚｏｐｈｒＢｕｌｌ，２００９，３５（３）：５６８５７６．ＤＯＩ：１０． １０９３／ｓｃｈｂｕｌ／ｓｂｎ１６８． ［３０］ＳｏｎｇＳ，ＷａｎｇＷ，ＨｕＰ．Ｆａｍｉｎｅ，ｄｅａｔｈ，ａｎｄｍａｄｎｅｓｓ：ｓｃｈｉｚｏ ｐｈｒｅｎｉａｉｎｅａｒｌｙａｄｕｌｔｈｏｏｄａｆｔｅｒｐｒｅｎａｔａｌｅｘｐｏｓｕｒｅｔｏｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅ ＧｒｅａｔＬｅａｐＦｏｒｗａｒｄＦａｍｉｎｅ［Ｊ］．ＳｏｃＳｃｉＭｅｄ，２００９，６８（７）： １３１５１３２１．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｓｏｃｓｃｉｍｅｄ．２００９．０１．０２７． ［３１］ＨｅＰ，ＣｈｅｎＧ，ＧｕｏＣ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇｔｅｒｍｅｆｆｅｃｔｏｆｐｒｅｎａｔａｌｅｘｐｏ ｓｕｒｅｔｏｍａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎｏｎｒｉｓｋｏｆｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａｉｎａｄｕｌｔｈｏｏｄ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅｆａｍｉｎｅｏｆ１９５９－１９６１［Ｊ］．ＥｕｒＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ， ２０１８，５１：４２４７．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｅｕｒｐｓｙ．２０１８．０１．００３． ［３２］ＨｕａｎｇＣ，ＰｈｉｌｌｉｐｓＭＲ，ＺｈａｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ｍａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎｉｎｅａｒｌｙｌｉｆｅ ａｎｄａｄｕｌｔｍｅｎｔａｌｈｅａｌｔｈ：ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｒｏｍａｎａｔｕｒａｌｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ［Ｊ］． ＳｏｃＳｃｉＭｅｄ，２０１３，９７（４）：２５９２６６．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｓｏｃｓ ｃｉｍｅｄ．２０１２．０９．０５１． ［３３］Ｗａｎｇ，Ｃ，ＺｈａｎｇＹ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａｉｎｍｉｄａｄｕｌｔｈｏｏｄａｆｔｅｒｐｒｅｎａｔａｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅｔｏｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＦａｍｉｎｅｏｆ１９５９－１９６１［Ｊ］．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｒｅｓ，２０１７，１８４：２１２５．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｓｃｈｒｅｓ．２０１６．１１．０３０ ［３４］ＳｔｅｉｎＺ，ＳｕｓｓｅｒＭ，ＳａｅｎｇｅｒＧ．Ｆａｍｉｎｅａｎｄｈｕｍａｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ： ｔｈｅＤｕｔｃｈｈｕｎｇｅｒｗｉｎｔｅｒｏｆ１９４４１９４５［Ｍ］．ＮｅｗＹｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，１９７５． ［３５］徐家伟．精神分裂症关联分析与母亲孕期饥荒致子代易感精 神分裂症机制研究 ［Ｄ］．上海：复旦大学，２０１３． ＸｕＪＷ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｏｆｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａａｎｄｐｒｅｎａｔａｌｆａｍｉｎｅｒｅ ｐｒｏｇｒａｍｅｄｐｏｓｔｎａｔａｌｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｍａｍｍａｌ’ｓｂｒａｉｎ［Ｄ］． Ｓｈａｎｇｈａｉ：ＦｕＤａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２０１３． ［３６］ＦｒａｎｋｅＫ，ＧａｓｅｒＣ，ＲｏｓｅｂｏｏｍＴＪ．Ｐｒｅｍａｔｕｒｅｂｒａｉｎａｇｉｎｇｉｎｈｕ ｍａｎｓｅｘｐｏｓｅｄｔｏｍａｔｅｒｎａｌｎｕｔｒｉｅｎｔｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｅａｒｌｙｇｅｓｔａｔｉｏｎ ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ，２０１８，１７３：４６０４７１．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏ ｉｍａｇｅ．２０１７．１０．０４７． ［３７］ＫｈａｓｈａｎＡＳ，ＡｂｅｌＫＭ，ＭｃＮａｍｅｅＲ，ｅｔａｌ．Ｈｉｇｈｅｒｒｉｓｋｏｆｏｆｆ ｓｐｒｉｎｇｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａｆｏｌｌｏｗｉｎｇａｎｔｅｎａｔａｌｍａｔｅｒｎａｌｅｘｐｏｓｕｒｅｔｏｓｅ ｖｅｒｅａｄｖｅｒｓｅｌｉｆｅｅｖｅｎｔｓ［Ｊ］．ＡｒｃｈＧｅｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００８，６５（２）： １４６１５２．ＤＯＩ：１０．１００１／ａｒｃｈｇｅｎｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００７．２０． ［３８］ＵｄａｇａｗａＪ，ＨｉｎｏＫ．Ｉｍｐａｃｔｏｆｍａｔｅｒｎａｌｓｔｒｅｓｓｉｎｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｎ ｂｒａｉｎｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｏｆｆｓｐｒｉｎｇ［Ｊ］．ＮｉｈｏｎＥｉｓｅｉｇａｋｕＺａｓｓｈｉ， ２０１６，７１（３）：１８８１９４．ＤＯＩ：１０．１２６５／ｊｊｈ．７１．１８８． ［３９］ＣａｏＬｅｉＬ，ＥｌｇｂｅｉｌｉＧ，ＭａｓｓａｒｔＲ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｇｎａｎｔｗｏｍｅｎ＇ｓｃｏｇｎｉ ｔｉｖｅａｐｐｒａｉｓａｌｏｆａｎａｔｕｒａｌｄｉｓａｓｔｅｒａｆｆｅｃｔｓＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｉｒ ｃｈｉｌｄｒｅｎ１３ｙｅａｒｓｌａｔｅｒ：ＰｒｏｊｅｃｔＩｃｅＳｔｏｒｍ［Ｊ］．ＴｒａｎｓｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ， ２０１５，５：ｅ５１５．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｔｐ．２０１５．１３． （收稿日期：２０１９０６１５） （修回日期：２０１９０９１２） （本文编辑：王雪萍） ·１４１４· 中华疾病控制杂志 ２０１９年 １１月第 ２３卷第 １１期 ＣｈｉｎＪＤｉｓＣｏｎｔｒｏｌＰｒｅｖ ２０１９Ｎｏｖ；２３（１１）
