第39卷第3期 中国海洋药物 ol. 39 No. 3 2020年6月 CHINESE JOURNAL OF MARINE DRUGS June. 2020 虾青素生理活性的研究进展 赵英源ˆ,刘俊霞,陈姝彤,张聪聪,王建辉,何锋,裴亚婷 (河南工业大学生物工程学院,河南郑州45000 摘要:虾青素是1种天然的萜烯类不饱和化合物,具有许多种对人类健康有益的生理活性。虾青素分子结构 中有2个β-紫罗酮环和Ⅱ1个共轭双键,具有极强的抗氧化性和良好的生理活性,能够有效淬灭单线态氧、清 除氧自由基、防紫外线辐射等,因而在食品、药品、化妆品等行业都有重要的应用。本论文介绍了虾青素的主要 来源和结构特征,并对虾青素的一系列生理活性及其作用机制进行了综述,详细整理汇总了近年来虾青素在抗 氧化、抗肿瘤、防癌症、光保护、视力保护、中枢神经的保护、抗爽症、预防心血管疾病等多方面新的研究成罘 为虾青素未来的研究开发和综合利用提供依据。 关键词:虾青素;抗氧化;生理活性;增强免疫 中图分类号:R931.77文献标识码:A 文章编号:1002-3461(2020)03-080-09 Advances in physiological activities of astaxanthin ZHAO Ying-yuan, LIU Jun-xia, CHEN Shu-tong, ZHANG Cong-cong, WANG Jian-hui HE Feng. PEl Ya-ting ( College of Biological Engineering, Henan University of Technology, Zhengzhou 450001, China) Abstract: Astaxanthin is a natural terpene unsaturated compound, which has numerous biological activities beneficial for human health. Astaxanthin has two B-ionone ring and eleven conjugated double bonds in the molecular structure, and strong antioxidant capacity and promising biological activities which can effectively quench singlet oxygen, remove oxygen free radicals, and prevent ultraviolet radiation, so it has important applications in food, medicine, cosmetics and other industries. This paper introduced the main source and structure characteristic of astaxanthin, and a series of physiological activity of astaxanthin and its mechanism were reviewed, detailed arrangement summarized recent years astaxanthin in antioxidation, antitumor,cancer prevention, light protection, eye protection, the protection of the central nervous, anti-inflammatory, prevention of cardiovascular disease aspects of the new research results, for astaxanthin provided the basis for future research and development and comprehensive utilization. Key words: astaxanthin; antioxidant; physiological effect; enhanced immunity 虾青素是1种含氧类非维生素A源的类胡萝活性和其作用机制方面的研究成果进行了详细阐 卜素,其广泛存在于自然界(特别是在虾、蟹、鱼、述,并针对虾青素今后的应用方向提出了展望 藻类、酵母等)中。虾青素具有极强的抗氧 化性,有防癌变、抗衰老、光保护、维护视力、1虾青素的来源与结构 维护中枢神经、增强免疫、抗炎症等多种对人类1.1虾青素的来源 有益的生理效用。本文对虾青素近10年的生理 虾青素( Astaxanthin)主要是从藻类、酵母 基金项目:国家自然科学基金青年科学基金项目(31901677);河南工业大学高层次人才科研启动基金项目(2019BS021)资助 作者简介:赵英源,女(1991-),讲师。 E-mail: xiaoying2010a163com 收稿日期:2019-12-07
中 国 海 洋 药 物 CHINESE JOURNAL OF MARINE DRUGS 第 39 卷第 3 期 2020 年 6 月 Vol. 39 No. 3 June, 2020 赵英源* ，刘俊霞，陈姝彤，张聪聪，王建辉，何锋，裴亚婷 ( 河南工业大学 生物工程学院，河南 郑州 450001) 摘 要：虾青素是 1 种天然的萜烯类不饱和化合物，具有许多种对人类健康有益的生理活性。虾青素分子结构 中有 2 个 β- 紫罗酮环和 11 个共轭双键，具有极强的抗氧化性和良好的生理活性，能够有效淬灭单线态氧、清 除氧自由基、防紫外线辐射等，因而在食品、药品、化妆品等行业都有重要的应用。本论文介绍了虾青素的主要 来源和结构特征，并对虾青素的一系列生理活性及其作用机制进行了综述，详细整理汇总了近年来虾青素在抗 氧化、抗肿瘤、防癌症、光保护、视力保护、中枢神经的保护、抗炎症、预防心血管疾病等多方面新的研究成果， 为虾青素未来的研究开发和综合利用提供依据。 关键词：虾青素；抗氧化；生理活性；增强免疫 中图分类号：R931.77 文献标识码：A 文章编号：1002-3461(2020)03-080-09 Advances in physiological activities of astaxanthin ZHAO Ying-yuan* ，LIU Jun-xia，CHEN Shu-tong，ZHANG Cong-cong，WANG Jian-hui， HE Feng，PEI Ya-ting (College of Biological Engineering, Henan University of Technology, Zhengzhou 450001, China) 基金项目：国家自然科学基金 - 青年科学基金项目（31901677）；河南工业大学高层次人才科研启动基金项目（2019BS021）资助 * 作者简介：赵英源，女（1991-），讲师。E-mail:anxiaoying2010@163.com 收稿日期：2019-12-07 虾青素生理活性的研究进展 Abstract: Astaxanthin is a natural terpene unsaturated compound, which has numerous biological activities beneficial for human health. Astaxanthin has two β-ionone ring and eleven conjugated double bonds in the molecular structure, and strong antioxidant capacity and promising biological activities which can effectively quench singlet oxygen, remove oxygen free radicals, and prevent ultraviolet radiation, so it has important applications in food, medicine, cosmetics and other industries. This paper introduced the main source and structure characteristic of astaxanthin, and a series of physiological activity of astaxanthin and its mechanism were reviewed, detailed arrangement summarized recent years astaxanthin in antioxidation, antitumor, cancer prevention, light protection, eye protection, the protection of the central nervous, anti-inflammatory, prevention of cardiovascular disease aspects of the new research results, for astaxanthin provided the basis for future research and development and comprehensive utilization. Key words: astaxanthin; antioxidant; physiological effect; enhanced immunity 活性和其作用机制方面的研究成果进行了详细阐 述，并针对虾青素今后的应用方向提出了展望。 1 虾青素的来源与结构 1.1 虾青素的来源 虾青素（Astaxanthin）主要是从藻类、酵母 虾青素是 1 种含氧类非维生素 A 源的类胡萝 卜素，其广泛存在于自然界（特别是在虾、蟹、鱼、 藻类、酵母等）中 [1]。虾青素具有极强的抗氧 化性，有防癌变、抗衰老、光保护、维护视力、 维护中枢神经、增强免疫、抗炎症等多种对人类 有益的生理效用。本文对虾青素近 10 年的生理
期 赵英源,等:虾青素生理活性的研究进展 以及水产品加工废弃物中提取。雨生红球藻因培 虾青素,3,3-二羟基-4,4-二酮基-B 养简单、易于提取、成本低、节约水资源等特胡萝卜素,分子式为CH32O4,相对分子量为 点,被认为是自然界中生产天然虾青素最好的来59686,是1种酮式萜烯类不饱和结构的类胡萝 源。天然的红发夫酵母( Phaffia rhodozyma)卜素(见图1)向。虾青素的分子结构为4个异 因对生长环境要求简单,只需要合适的碳氮比就戊二烯单位以共轭双键形式连接,两端各有1个 能快速生长并实现高密度培养凹。通过酶解法和异戊二烯单位组成的紫罗酮环。虾青素有(3R 酸碱法从废虾壳中提取的虾青素既能增加经济效3R)、(3R,3'S)、(3S,3S)3种旋光异构 益又可以减少环境污染向。虾青素是类胡萝卜素体,虾青素的化学结构中存在许多共轭双键,且 合成的终点,人工化学合成较困难,并且人工合碳碳双键结合的原子的排列方式可以是完全不同 成的虾青素不仅价格昂贵,而且在结构、功能、的,故虾青素存在多个几何异构体。如果2个 应用及安全性等方面都与天然虾青素有着显著基团位于双键的同侧,则称为z(顺式)结构; 差别。 如果2个基团位于双键的不同侧,则称为E(反式) 12虾青素的结构 结构。 OH 图1虾青素的结构 Fig 1 Structure of astaxanthin 2虾青素的生理活性 由基的清除效果较好,并且其清除能力与剂量有 虾青素的生理活性汇总见表1 关。 Chintong等对ABTS自由基清除实验的 21虾青素的抗氧化性 结果显示,虾壳中的虾青素对ABTS的清除活性 氧化损伤是由自由基和活性氧( Reactive ox-具有浓度依赖性,其ECs值为77±06μg/mL, ygen species,ROS)引起的,这些分子具有很高而且虾青素对ABTS的清除活性明显高于抗坏血 的反应活性,是由生物体正常的有氧代谢产生的,酸和二丁基羟基甲苯( Butylated hydroxytoluene, 它们可能会与蛋白质、脂类和DNA等生物体中BHT)(ECs0分别为208±1.1pgmL和151± 重要的化合物发生连锁反应,导致与各种疾病有07ug/mnL)。这一结果证实虾青素对ABTS自 关的蛋白质和脂类的氧化以及DNA损伤。 由基具有明显的清除作用 类胡萝卜素是1种抗氧化剂,而虾青素是2.1.2防止脂质过氧化 活性最强的类胡萝卜素,其抗氧化活性是玉米黄 Brambilla等喂食含有虾青素源饲料的虹 质、叶黄素、角黄素和β胡萝卜素的10倍,是∝-鳟,发现在喂食50d后,其鱼肉中虾青素的平 生育酚的100倍。 均浓度达到(576+0.18)×103mgg。对照组鳟 21.1清除自由基 鱼的丙二醛平均水平在131×103~1.73×103ng/g Dong等采用盐酸预处理-丙酮萃取的方之间,而虾青素源饲料鳟鱼的丙二醛平均浓度从 法从雨生红球藻中提取虾青素,其对DPPH自由1.56×103ngg下降到045×10°ngg。丙二醛与 基清除率为73.2%1.0%,可以看出虾青素具有虾青素浓度的相关性表明,丙二醛水平随鱼肉中 很强的抗氧化性。Dose等凹将虾青素溶解于四虾青素浓度的增加呈线性下降。这些结果证实虾 氢呋喃-乙醇中,进行DPPH自由基清除实验、青素是1种非常有效的抗氧化剂。Goto等叫研 加尔万氧基自由基清除实验和超氧化物自由基清究了P胡萝卜素和虾青素对ADP和Fe诱导的 除实验,观察到虾青素对DPPH和加尔万氧基自脂质体过氧化的影响。这两种化合物都能抑制脂
3 期 赵英源, 等：虾青素生理活性的研究进展 81 图 1 虾青素的结构 Fig.1 Structure of astaxanthin 2 虾青素的生理活性 虾青素的生理活性汇总见表 1。 2.1 虾青素的抗氧化性 氧化损伤是由自由基和活性氧（Reactive oxygen species，ROS）引起的，这些分子具有很高 的反应活性，是由生物体正常的有氧代谢产生的， 它们可能会与蛋白质、脂类和 DNA 等生物体中 重要的化合物发生连锁反应，导致与各种疾病有 关的蛋白质和脂类的氧化以及 DNA 损伤 [8]。 类胡萝卜素是 1 种抗氧化剂，而虾青素是 活性最强的类胡萝卜素，其抗氧化活性是玉米黄 质、叶黄素、角黄素和 β- 胡萝卜素的 10 倍，是 α- 生育酚的 100 倍 [9]。 2.1.1 清除自由基 Dong 等 [10] 采用盐酸预处理 - 丙酮萃取的方 法从雨生红球藻中提取虾青素，其对 DPPH 自由 基清除率为 73.2%±1.0%，可以看出虾青素具有 很强的抗氧化性。Dose 等 [11] 将虾青素溶解于四 氢呋喃 - 乙醇中，进行 DPPH 自由基清除实验、 加尔万氧基自由基清除实验和超氧化物自由基清 除实验，观察到虾青素对 DPPH 和加尔万氧基自 由基的清除效果较好，并且其清除能力与剂量有 关。Chintong 等 [12] 对 ABTS 自由基清除实验的 结果显示，虾壳中的虾青素对 ABTS 的清除活性 具有浓度依赖性，其 EC50 值为 7.7±0.6 µg/mL， 而且虾青素对 ABTS 的清除活性明显高于抗坏血 酸和二丁基羟基甲苯（Butylated hydroxytoluene， BHT）（EC50 分别为 20.8±1.1 µg/mL 和 15.1± 0.7 µg/mL）。这一结果证实虾青素对 ABTS 自 由基具有明显的清除作用。 2.1.2 防止脂质过氧化 Brambilla 等 [13] 喂食含有虾青素源饲料的虹 鳟，发现在喂食 50 d 后，其鱼肉中虾青素的平 均浓度达到（5.76±0.18）×103 mg/g。对照组鳟 鱼的丙二醛平均水平在 1.31×103 ~1.73×103 ng/g 之间，而虾青素源饲料鳟鱼的丙二醛平均浓度从 1.56×103 ng/g 下降到 0.45×103 ng/g。丙二醛与 虾青素浓度的相关性表明，丙二醛水平随鱼肉中 虾青素浓度的增加呈线性下降。这些结果证实虾 青素是 1 种非常有效的抗氧化剂。Goto 等 [14] 研 究了 β- 胡萝卜素和虾青素对 ADP 和 Fe2+ 诱导的 脂质体过氧化的影响。这两种化合物都能抑制脂 以及水产品加工废弃物中提取。雨生红球藻因培 养简单、易于提取、成本低、节约水资源等特 点，被认为是自然界中生产天然虾青素最好的来 源 [2]。天然的红发夫酵母（Phaffia rhodozyma） 因对生长环境要求简单，只需要合适的碳氮比就 能快速生长并实现高密度培养 [3]。通过酶解法和 酸碱法从废虾壳中提取的虾青素既能增加经济效 益又可以减少环境污染 [4]。虾青素是类胡萝卜素 合成的终点，人工化学合成较困难，并且人工合 成的虾青素不仅价格昂贵，而且在结构、功能、 应用及安全性等方面都与天然虾青素有着显著 差别 [5]。 1.2 虾青素的结构 虾青素，3，3’- 二羟基 -4，4’- 二酮基 -β， β- 胡萝卜素，分子式为 C40H52O4，相对分子量为 596.86，是 1 种酮式萜烯类不饱和结构的类胡萝 卜素（见图 1）[6]。虾青素的分子结构为 4 个异 戊二烯单位以共轭双键形式连接，两端各有 1 个 异戊二烯单位组成的紫罗酮环。虾青素有（3R， 3’R）、（3R，3’S）、（3S，3’S）3 种旋光异构 体，虾青素的化学结构中存在许多共轭双键，且 碳碳双键结合的原子的排列方式可以是完全不同 的，故虾青素存在多个几何异构体 [7]。如果 2 个 基团位于双键的同侧，则称为 Z（顺式）结构； 如果2个基团位于双键的不同侧，则称为E（反式） 结构
中国海洋药物 39卷 质过氧化物的产生,但虾青素的作用是β-胡萝卜和膜表面捕获自由基,而B-胡萝卜素的共轭多烯 素的2倍。两者对共轭多烯链破坏模式的差异表链在膜表面和膜内捕获自由基。研究表明了虾青 明,虾青素的共轭多烯基和末端环基分别在膜内素具有独特的端环结构,具有良好的抗氧化活性。 表1虾青素的生理活性 Table 1 Physiological activity of astaxanthin 生理活性 作用方式或机制 参考文献 清除DPPH自由基 清除ABTS自由基 抗氧化作用 抑制脂质过氧化物的产生 [4 淬灭单线态氧 [15] 能使GSTP病灶面积和数量显著减少 抑制NFKB在内的细胞因子的表达 有效触发肝癌细胞凋亡 [l8] 抗肿瘤作用 减少癌细胞转移和诱导癌细胞凋亡来抑制人黑素瘤的发展 [9 诱导内源性细胞凋亡 通过细胞核内的细胞凋亡信号通路诱导细胞凋亡 [23] 光保护作用 可以保护皮肤组织胶原蛋白免受UVA导致的损伤和降解 降低了顺铂药物给药后MDA、8OHdG、eNOS的水平,并增加了G-SH表达水平27 对视力的保护作用 减少视网膜神经节细胞的细胞凋亡,改善氧化应激标志物的水平 抑制细胞内氧化应激,减少有毒的外源性AGEs 对中枢神经的保护作用虾青素在一定范围内可以减弱HO2诱导的细胞活力损失,对缺血再灌注引起的脑 损伤具有明显的神经保护作用 [33] 虾青素通过抑制NF-kB抑制蛋白的降解,进而抑制NF-KB的活化,从而抑制了炎 性细胞因子 增强免疫作用 虾青素联合ConA或单独的虾青素能够促进LPS诱导INF-y的产生,LPS会诱导37 的淋巴细胞体外增殖 抑制脂多糖诱导的氧化活性、神经炎症反应和淀粉样变生 缓解脂多糖诱导的乌鳢体内外炎症反应 抗炎作用 增强巨噬细胞活性 [40] 抑制核因子κB/p65的和炎症细胞因子(-6、TNF-α)水平促进细胞增殖 保护心血管作用 缺血事件诱导中保护心肌 43] 调节脂质代谢和肠道微生物群,防止高脂饮食引起的肥胖 [44] 抗肥胖作用 提高肝脏功能,改善脂质代谢的功能 47 改善高脂所致肝代谢紊乱的节律性调节 48]
82 中 国 海 洋 药 物 39 卷 质过氧化物的产生，但虾青素的作用是 β- 胡萝卜 素的 2 倍。两者对共轭多烯链破坏模式的差异表 明，虾青素的共轭多烯基和末端环基分别在膜内 和膜表面捕获自由基，而 β- 胡萝卜素的共轭多烯 链在膜表面和膜内捕获自由基。研究表明了虾青 素具有独特的端环结构，具有良好的抗氧化活性。 表 1 虾青素的生理活性 Table 1 Physiological activity of astaxanthin 生理活性 作用方式或机制 参考文献 抗氧化作用 清除 DPPH 自由基 [10] 清除 ABTS 自由基 [12] 抑制脂质过氧化物的产生 [14] 淬灭单线态氧 [15] 抗肿瘤作用 能使 GST-P 病灶面积和数量显著减少 [16] 抑制 NF-κB 在内的细胞因子的表达 [17] 有效触发肝癌细胞凋亡 [18] 减少癌细胞转移和诱导癌细胞凋亡来抑制人黑素瘤的发展 [19] 诱导内源性细胞凋亡 [22] 通过细胞核内的细胞凋亡信号通路诱导细胞凋亡 [23] 光保护作用 可以保护皮肤组织胶原蛋白免受 UVA 导致的损伤和降解 [24] 对视力的保护作用 降低了顺铂药物给药后 MDA、8-OHdG、eNOS 的水平，并增加了 G-SH 表达水平 [27] 减少视网膜神经节细胞的细胞凋亡，改善氧化应激标志物的水平 [28] 抑制细胞内氧化应激，减少有毒的外源性 AGEs [29] 对中枢神经的保护作用 虾青素在一定范围内可以减弱 H2O2 诱导的细胞活力损失，对缺血再灌注引起的脑 损伤具有明显的神经保护作用 [33] 增强免疫作用 虾青素通过抑制 NF-κB 抑制蛋白的降解，进而抑制 NF-κB 的活化，从而抑制了炎 性细胞因子 [36] 虾青素联合 Con-A 或单独的虾青素能够促进 LPS 诱导 INF-γ 的产生，LPS 会诱导 的淋巴细胞体外增殖 [37] 抗炎作用 抑制脂多糖诱导的氧化活性、神经炎症反应和淀粉样变生成 [38] 缓解脂多糖诱导的乌鳢体内外炎症反应 [39] 增强巨噬细胞活性 [40] 抑制核因子 κB/p65 的和炎症细胞因子（IL-6、TNF-α）水平促进细胞增殖 [41] 保护心血管作用 缺血事件诱导中保护心肌 [43] 抗肥胖作用 调节脂质代谢和肠道微生物群，防止高脂饮食引起的肥胖 [44] 提高肝脏功能，改善脂质代谢的功能 [47] 改善高脂所致肝代谢紊乱的节律性调节 [48]
期 赵英源,等:虾青素生理活性的研究进展 2.13淬灭单线态氧 凋亡的影响,通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5- 类胡萝卜素(包括虾青素)的单峰氧猝灭是二苯基四氮唑溴(MIT)测定法测试藻类虾青素 由亲电单峰氧和聚烯骨架之间的能量转移介导的的细胞毒性作用,研究发现虾青素可有效触发肝 m。虾青素淬灭单线态氧的能力强于叶黄素、B-癌细胞凋亡,此研究表明雨生红球藻虾青素可用 胡萝卜素和其他类胡萝卜素,甚至比维生素E强于防治肝癌。 500倍。而且随着虾青素共轭双键数目的增加, 3种皮肤癌类型(基底细胞癌、鳞状细胞癌 其淬灭活性氧的能力也随之加强。Moi等吗和黑素瘤)具有不同的前体细胞。基底细胞癌和 提出了1种定量测定O2抗氧化性能的方法:鳞状细胞癌被归类为非黑色素瘤皮肤癌。黑色 对O2的抗氧化性能定义为双分子O2猝灭速率素瘤是最具侵袭性的皮肤癌。Chen等叫通过膜 常数与降解前单分子抗氧化分子猝灭累积量的乘联蛋白染色测定评估细胞凋亡,来探究虾青素对 积,而结果显示虾青素和番茄红素的抗氧化性能黑色素瘤肿瘤抑制作用,发现虾青素通过减少转 很高。 移和诱导细胞凋亡来抑制人黑素瘤的发展,因此 22虾青素的抗肿瘤作用 虾青素具有抑制黑素瘤肿瘤生长的潜在临床应用 221虾青素的抗肿瘤机制 价值。 虾青素能抑制肿瘤生长、诱导细胞凋亡、抑 癌症标志性能力(细胞增殖、细胞凋亡逃避、 制癌细胞转移、增强机体免疫力,其作用机制与侵袭、转移和血管生成)是通过几种转录因子 其抗氧化作用有关,还可能是通过活化过氧化物的异常激活而发生的,其中作用最突出的是NF 酶体增殖物激活受体γ( Peroxisome prolifesd rat-kB和β-连环蛋白(β catenin)四转录因子。 sor activated receptor-y,PPAR-y),抑制核因子- KB Kavitha等凹研究发现虾青素通过协同阻断上游 ( Nuclear factor-kappaB,NF-KB)激活等调控多激酶- Erk/MAPK和Pl-3K/Akt及其下游信号通 种信号分子来实现抑癌作用 路-NF-KB和Wntβ- catenin诱导内源性细胞凋亡 222虾青素对肿瘤发生具有预防和抑制作用从而抑制仓鼠颊囊( Hamster buccal pouch,HBP) Jena等使用环磷酰胺( Cyclophosphamide,癌的发生(见图2)。 CP)诱导大鼠谷胱甘肽S-转移酶(GST-P)病灶 纳米乳剂是由2种不相溶液体混合而成, 形成,使其存在肝癌发生的风险。通过饲喂大鼠作为水包油分散体,液滴尺寸范围10-600mm。 虾青素进行研究,发现虾青素可使GST-P病灶的纳米乳剂有特定的性质,如透明或不透明、无毒 数量和面积显著减少并恢复肝细胞结构,说明虾的流体、极易脆弱的系统以及长的保质期,故纳 青素对肝癌有一定的预防作用。 米乳剂可以用作抗癌和抗肿瘤活性应用的药物 Yasui等使用氧化偶氮甲烷( Azoxymeth-载体。 ane,AOM)/葡聚糖硫酸钠( Dextran sodium Karuppusamy等时研究采用自发乳化和超 sulpate,υs)小鼠模型硏究虾青素对结肠炎相声波分析制备虾青素和α-生育酚与酪蛋白酸钠 关结肠癌发生的可能抑制作用,发现膳食虾青素的纳米乳液配方,用于分析细胞内ROS水平变 通过抑制包括NFB在内的细胞因子的表达,抑化对细胞凋亡的影响。研究发现纳米乳液有良 制 AOM/DSS诱导的结肠炎相关结肠癌的发生。好的热力学稳定性,液滴尺寸小,在极低浓度 实验说明虾青素是炎症结肠中癌症化学预防剂的下无毒,并且它还诱导ROS的产生并破坏线粒 候选药物之 体膜电位,通过细胞核内的细胞凋亡信号通路 2.23虾青素促进肿瘤细胞凋亡 诱导细胞凋亡,实验表明虾青素-α←-生育酚/酪 虾青素可抑制多种癌细胞如结肠、口腔、纤蛋白酸钠纳米乳剂( Astaxanthin-a- tocopherol 维组织、胸腺等癌细胞生长增殖。 Nagaraj等 sodium caseinate nanoemulsion,AS- AT/SC NE) 研究了虾青素对人类肝癌细胞(HepG2)增殖和诱导细胞凋亡可能是消除癌细胞的潜在途径
3 期 赵英源, 等：虾青素生理活性的研究进展 83 2.1.3 淬灭单线态氧 类胡萝卜素（包括虾青素）的单峰氧猝灭是 由亲电单峰氧和聚烯骨架之间的能量转移介导的 [11]。虾青素淬灭单线态氧的能力强于叶黄素、β- 胡萝卜素和其他类胡萝卜素，甚至比维生素 E 强 500 倍。而且随着虾青素共轭双键数目的增加， 其淬灭活性氧的能力也随之加强 [14]。Mori 等 [15] 提出了 1 种定量测定 1 O2 抗氧化性能的方法： 对 1 O2 的抗氧化性能定义为双分子 1 O2 猝灭速率 常数与降解前单分子抗氧化分子猝灭累积量的乘 积，而结果显示虾青素和番茄红素的抗氧化性能 很高。 2.2 虾青素的抗肿瘤作用 2.2.1 虾青素的抗肿瘤机制 虾青素能抑制肿瘤生长、诱导细胞凋亡、抑 制癌细胞转移、增强机体免疫力，其作用机制与 其抗氧化作用有关，还可能是通过活化过氧化物 酶体增殖物激活受体 γ（Peroxisome prolifesd ratsor activated receptor-γ，PPAR-γ），抑制核因子 -κB （Nuclear factor-kappaB，NF-κB）激活等调控多 种信号分子来实现抑癌作用。 2.2.2 虾青素对肿瘤发生具有预防和抑制作用 Jena 等 [16] 使用环磷酰胺（Cyclophosphamide， CP）诱导大鼠谷胱甘肽 S- 转移酶（GST-P）病灶 形成，使其存在肝癌发生的风险。通过饲喂大鼠 虾青素进行研究，发现虾青素可使 GST-P 病灶的 数量和面积显著减少并恢复肝细胞结构，说明虾 青素对肝癌有一定的预防作用。 Yasui 等 [17] 使用氧化偶氮甲烷（Azoxymethane，AOM）/ 葡 聚 糖 硫 酸 钠（Dextran sodium sulpate，DSS）小鼠模型研究虾青素对结肠炎相 关结肠癌发生的可能抑制作用，发现膳食虾青素 通过抑制包括 NF-κB 在内的细胞因子的表达，抑 制 AOM/DSS 诱导的结肠炎相关结肠癌的发生。 实验说明虾青素是炎症结肠中癌症化学预防剂的 候选药物之一。 2.2.3 虾青素促进肿瘤细胞凋亡 虾青素可抑制多种癌细胞如结肠、口腔、纤 维组织、胸腺等癌细胞生长增殖。Nagaraj 等 [18] 研究了虾青素对人类肝癌细胞（HepG2）增殖和 凋亡的影响，通过 3-（4,5- 二甲基噻唑 -2- 基）-2,5- 二苯基四氮唑溴（MTT）测定法测试藻类虾青素 的细胞毒性作用，研究发现虾青素可有效触发肝 癌细胞凋亡，此研究表明雨生红球藻虾青素可用 于防治肝癌。 3 种皮肤癌类型（基底细胞癌、鳞状细胞癌 和黑素瘤）具有不同的前体细胞。基底细胞癌和 鳞状细胞癌被归类为非黑色素瘤皮肤癌。黑色 素瘤是最具侵袭性的皮肤癌。Chen 等 [19] 通过膜 联蛋白染色测定评估细胞凋亡，来探究虾青素对 黑色素瘤肿瘤抑制作用，发现虾青素通过减少转 移和诱导细胞凋亡来抑制人黑素瘤的发展，因此 虾青素具有抑制黑素瘤肿瘤生长的潜在临床应用 价值。 癌症标志性能力（细胞增殖、细胞凋亡逃避、 侵袭、转移和血管生成）是通过几种转录因子 的异常激活而发生的，其中作用最突出的是 NF- κB[20] 和 β- 连环蛋白（β-catenin）[21] 转录因子。 Kavitha 等 [22] 研究发现虾青素通过协同阻断上游 激酶 -Erk/MAPK 和 PI-3K/Akt 及其下游信号通 路-NF-κB和Wnt/β-catenin诱导内源性细胞凋亡， 从而抑制仓鼠颊囊 (Hamster buccal pouch，HBP) 癌的发生（见图2）。 纳米乳剂是由 2 种不相溶液体混合而成， 作为水包油分散体，液滴尺寸范围 10~600 nm。 纳米乳剂有特定的性质，如透明或不透明、无毒 的流体、极易脆弱的系统以及长的保质期，故纳 米乳剂可以用作抗癌和抗肿瘤活性应用的药物 载体。 Karuppusamy 等 [23] 研究采用自发乳化和超 声波分析制备虾青素和 α- 生育酚与酪蛋白酸钠 的纳米乳液配方，用于分析细胞内 ROS 水平变 化对细胞凋亡的影响。研究发现纳米乳液有良 好的热力学稳定性，液滴尺寸小，在极低浓度 下无毒，并且它还诱导 ROS 的产生并破坏线粒 体膜电位，通过细胞核内的细胞凋亡信号通路 诱导细胞凋亡，实验表明虾青素 -α- 生育酚 / 酪 蛋白酸钠纳米乳剂（Astaxanthin-α-tocopherol/ sodium caseinate nanoemulsion，AS-AT/SC NE） 诱导细胞凋亡可能是消除癌细胞的潜在途径
中国海洋药物 卷 Astaxanthin ERK1/2,p-AKT 6GSK-3p Case(p65 p-catenin IB <TBIREC-D H Inhibition by Astax Stimulation Astaxanthin 图2虾青素在仓鼠口腔袋癌变模型中作用机制的示意图 Fig 2 Schematic representation of the mechanism of action of astaxanthin in the hamster buccal pouch carcinogenesis model 23虾青素的保护作用 虾青素就可以吸收大量的UVA、高效防紫外线辐 231虾青素的光保护作用 射、淬灭紫外线引起的自由基,减少紫外线对皮 胶原蛋白通常广泛存在于动物的皮肤、牙齿、肤的伤害。 韧带肌键及骨骼等部位,一般为白色透明状,其2.3.2虾青素对视力的保护作用 作用是保护和支撑各种结缔组织。但人体在紫外 随着年龄的升高,人体的抗氧化能力会逐渐 线的照射下会产生ROS和基质金属蛋白酶(Ma-地减弱。一些眼类疾病如:白内障、年龄相关性 trix metalloproteinase,MMP),这些因子会摧毁黄斑变性等,经研究证明都是与人眼内的晶状体 真皮层的胶原蛋白基质,这是皱纹产生的根源。或视网膜色素上皮细胞的氧化损伤有关。膳食中 徐健研究表明虾青素可以保护皮肤组织胶原的类胡萝卜素可将这些损伤性的活性氧淬灭,帮 蛋白免受长波紫外线(UⅥA)照射导致的损伤和助视网膜抵抗氧化损伤。而虾青素是现阶段所知 降解,减轻UVA诱导的光老化症状。 的唯一能通过血脑屏障的酮式类胡萝卜素,能够 紫外线是由UVA和短波紫外线(UVB)组有效防止视网膜的氧化和感光器细胞的损伤。 成,因为UVB波长较短,90%会被皮肤的角质 Findik等发现虾青素对顺铂诱导的视网 层阻档住,所以UVB主要作用在表皮,导致晒膜毒性有保护作用,采用虾青素治疗降低了顺铂 伤或黑色素的沉积,形成斑点或皮肤变黑。但是药物给药后丙二醛( Malonaldehyde,MDA)、8- UⅥA因为其波长较长,对皮肤的穿透能力较强,羟基-2-脱氧鸟苷(8- hydroxy2- deoxyguanosine, 超过50%的UⅥA能够穿透至皮肤真皮层甚至皮8-OHdG)和内皮型一氧化氮合酶( Endothelial 下组织,从而对表皮和真皮层起作用,损伤胶原 nitric oxide synthase,eNOS)水平的升高,并增 蛋白和弹性蛋白,进而引起皮肤的光老化和其他加了还原型谷胱甘肽( Glutathione,G-SH)的表 的疾病,甚至可能诱发皮肤癌等。而虾青素有达水平。这些结果表明,虾青素分子是1个预防 其独特的分子结构,其吸收峰值为470mm左右,使用顺铂治疗恶性肿瘤患者所引起视网膜毒性的 跟UⅥA波长(380-420nm)相近,因此微量的潜在选择。虾青素还可以减少视网膜神经节细胞
84 中 国 海 洋 药 物 39 卷 图 2 虾青素在仓鼠口腔袋癌变模型中作用机制的示意图 [22] Fig.2 Schematic representation of the mechanism of action of astaxanthin in the hamster buccal pouch carcinogenesis model 2.3 虾青素的保护作用 2.3.1 虾青素的光保护作用 胶原蛋白通常广泛存在于动物的皮肤、牙齿、 韧带肌键及骨骼等部位，一般为白色透明状，其 作用是保护和支撑各种结缔组织。但人体在紫外 线的照射下会产生 ROS 和基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP），这些因子会摧毁 真皮层的胶原蛋白基质 [24]，这是皱纹产生的根源。 徐健 [25] 研究表明虾青素可以保护皮肤组织胶原 蛋白免受长波紫外线（UVA）照射导致的损伤和 降解，减轻 UVA 诱导的光老化症状。 紫外线是由 UVA 和短波紫外线（UVB）组 成，因为 UVB 波长较短，90% 会被皮肤的角质 层阻档住，所以 UVB 主要作用在表皮，导致晒 伤或黑色素的沉积，形成斑点或皮肤变黑。但是 UVA 因为其波长较长，对皮肤的穿透能力较强， 超过 50% 的 UVA 能够穿透至皮肤真皮层甚至皮 下组织，从而对表皮和真皮层起作用，损伤胶原 蛋白和弹性蛋白，进而引起皮肤的光老化和其他 的疾病，甚至可能诱发皮肤癌等 [26]。而虾青素有 其独特的分子结构，其吸收峰值为 470 nm 左右， 跟 UVA 波长（380~420 nm）相近，因此微量的 虾青素就可以吸收大量的 UVA、高效防紫外线辐 射、淬灭紫外线引起的自由基，减少紫外线对皮 肤的伤害。 2.3.2 虾青素对视力的保护作用 随着年龄的升高，人体的抗氧化能力会逐渐 地减弱。一些眼类疾病如：白内障、年龄相关性 黄斑变性等，经研究证明都是与人眼内的晶状体 或视网膜色素上皮细胞的氧化损伤有关。膳食中 的类胡萝卜素可将这些损伤性的活性氧淬灭，帮 助视网膜抵抗氧化损伤。而虾青素是现阶段所知 的唯一能通过血脑屏障的酮式类胡萝卜素，能够 有效防止视网膜的氧化和感光器细胞的损伤。 Findik 等 [27] 发现虾青素对顺铂诱导的视网 膜毒性有保护作用，采用虾青素治疗降低了顺铂 药物给药后丙二醛（Malonaldehyde，MDA）、8- 羟基 -2- 脱氧鸟苷（8-hydroxy2-deoxyguanosine， 8-OHdG）和内皮型一氧化氮合酶（Endothelial nitric oxide synthase，eNOS）水平的升高，并增 加了还原型谷胱甘肽（Glutathione，G-SH）的表 达水平。这些结果表明，虾青素分子是 1 个预防 使用顺铂治疗恶性肿瘤患者所引起视网膜毒性的 潜在选择。虾青素还可以减少视网膜神经节细胞
期 赵英源,等:虾青素生理活性的研究进展 ( Retinal ganlion cells,RGCs)的细胞凋亡,改路减轻Aβ诱导的细胞毒作用从而发挥神经保护 善氧化应激标志物例如超氧化物阴离子、MDA、的作用。 8-OHdG和锰超氧化物歧化酶( Manganese super 虾青素改善神经系统的炎症反应、氧化应激 oxide dismutase, MnSOD)的水平。此外,虾青损伤和改善线粒体功能的特点为防治帕金森综合 素还能抑制过氧化氢诱导的转化大鼠视网膜神经征提供了理论依据 节细胞RGC-5凋亡。因此,虾青素可作为治疗2.4虾青素的增强免疫作用 糖尿病视网膜病变的抗氧化药物。Sun等两 免疫细胞对自由基损伤非常敏感,自由基会 硏究微藻中的虾青素对人视网膜色素上皮细胞内促进巨噬细胞细胞膜的降解,而损害其昋噬功能, 源性和外源性糖基化终产物( Advanced glycation抗氧化物尤其是虾青素可以保护免疫系统免受自 endproducts,AGEs)的作用时,在人工培养的视由基的损害。 网膜色素上皮细胞中,发现小球藻提取物及其营 有研究表明,虾青素能减少巨噬细胞中ROS 养成分虾青素通过抑制细胞内氧化应激,对具有的积累,抑制NFKB诱导的炎性介质的产生 重要年龄代表性的内源性n羧甲基赖氨酸的形从而提高机体的免疫功能。Park等发现虾青 成具有明显的抑制作用。另一方面,细胞增殖和素通过抑制NF-KB抑制蛋白的降解,进而抑制 mRNA上调等因素引起血管内皮生长因子和基质NF-kB的活化,从而抑制了炎性细胞因子如前 金属蛋白酶升高,是造成糖尿病视网膜病变的发列腺素E2( Prostaglandin E2,PGE2)、TNF 病机理的重要的一步,而虾青素、叶黄素和二十Ⅱ-1β、诱导性一氧化氮合酶( Inducible nitric 碳五烯酸能减少有毒的外源性AGEs,从而达到 oxide synthase,iOS)、环氧合酶2( Cycloox 延缓糖尿病视网膜病变的目的。 ygenase2,COX2)的表达,以及减少一氧化氮 233虾青素对中枢神经的保护作用 的产生。Lin等国发现虾青素联合伴刀豆球蛋白 虾青素可穿过血脑屏障,进而在中枢神经系( Concanavalin-A,Con-A)或单独的虾青素能 统发挥抗氧化、抗炎症、抗凋亡作用,对中枢神够促进脂多糖( Lipopolysaccharide,LPS)诱导 经系统损伤具有潜在的治疗作用。 干扰素-y( Interferon-y,INF-y)的产生。此外, Zhang等研究发现虾青素可通过调节蛛网虾青素治疗可显著增加LPS诱导的淋巴细胞体外 膜下腔岀血生物体内的内源性谷胱甘肽抗氧化酶增殖,白细胞介素-2( interferon-2,Ⅱ-2)也在 和超氧化物歧化酶来发挥其神经保护作用。还有Con-A刺激下增加产量,这表明虾青素可以在体 研究发现虾青素可以下调基质金属蛋白酶9,降外调节淋巴细胞免疫反应,并在不引起细胞毒性 低白细胞介素-1β( Interleukin-1B,I-1β)、肿的情况下,通过增加INFy和I-2的产生,在 瘤坏死因子( Tumor necrosis factorα,TNF-α)定程度上发挥其体外免疫调节作用,因此,虾青 的表达,小胶质细胞活化以及中性粒细胞浸润从素可以提高人体免疫球蛋白的产生、增强小鼠释 而发挥神经保护作用。 Zhang等发现虾青放和TNF的能力,其作用比B胡萝卜素和角 素可以通过下调神经系统尤其是星形细胞表面分黄素更强。 布的水通道蛋白4的表达以及钠钾离子转运蛋白25虾青素的抗炎作用 1的表达水平来改善脑水肿的程度。 2.5.1虾青素通过激发免疫抵抗炎症 Ya等町研究了虾青素对大鼠局灶性脑缺血 虾青素可以抑制由细菌的LPS引起的氧化应 的再灌注损伤诱导的氧化应激的神经保护作用。激所激发的炎症蛋白因子的表达。而通过以往的 硏究发现虾青素在250~-1000nmoL浓度范围内,实验证明,虾青素可以直接结合阻断信号转导子 减弱了50μmoLH2O2诱导的细胞活力损失,对和转录激活子( START3)的DNA结合活性,抑 缺血再灌注引起的脑损伤具有明显的神经保护作制LPS诱导的氧化活性、神经炎症反应和淀粉样 用。Kko等发现虾青素通过激活ERK信号通变生成时
3 期 赵英源, 等：虾青素生理活性的研究进展 85 （Retinal ganlion cells，RGCs）的细胞凋亡，改 善氧化应激标志物例如超氧化物阴离子、MDA、 8-OHdG 和锰超氧化物歧化酶（Manganese superoxide dismutase，MnSOD）的水平。此外，虾青 素还能抑制过氧化氢诱导的转化大鼠视网膜神经 节细胞 RGC-5 凋亡。因此，虾青素可作为治疗 糖尿病视网膜病变的抗氧化药物 [28]。Sun 等 [29] 研究微藻中的虾青素对人视网膜色素上皮细胞内 源性和外源性糖基化终产物（Advanced glycation endproducts，AGEs）的作用时，在人工培养的视 网膜色素上皮细胞中，发现小球藻提取物及其营 养成分虾青素通过抑制细胞内氧化应激，对具有 重要年龄代表性的内源性 n-ε- 羧甲基赖氨酸的形 成具有明显的抑制作用。另一方面，细胞增殖和 mRNA 上调等因素引起血管内皮生长因子和基质 金属蛋白酶升高，是造成糖尿病视网膜病变的发 病机理的重要的一步，而虾青素、叶黄素和二十 碳五烯酸能减少有毒的外源性 AGEs，从而达到 延缓糖尿病视网膜病变的目的。 2.3.3 虾青素对中枢神经的保护作用 虾青素可穿过血脑屏障，进而在中枢神经系 统发挥抗氧化、抗炎症、抗凋亡作用，对中枢神 经系统损伤具有潜在的治疗作用。 Zhang 等 [30] 研究发现虾青素可通过调节蛛网 膜下腔出血生物体内的内源性谷胱甘肽抗氧化酶 和超氧化物歧化酶来发挥其神经保护作用。还有 研究发现虾青素可以下调基质金属蛋白酶 9，降 低白细胞介素 -1β（Interleukin-1β，IL-1β）、肿 瘤 坏 死 因 子（Tumor necrosis factor-α，TNF-α） 的表达，小胶质细胞活化以及中性粒细胞浸润从 而发挥神经保护作用 [31]。Zhang 等 [32] 发现虾青 素可以通过下调神经系统尤其是星形细胞表面分 布的水通道蛋白 4 的表达以及钠钾离子转运蛋白 1 的表达水平来改善脑水肿的程度。 Ya 等 [33] 研究了虾青素对大鼠局灶性脑缺血 的再灌注损伤诱导的氧化应激的神经保护作用。 研究发现虾青素在 250~1000 nmol/L 浓度范围内， 减弱了 50 μmol/L H2O2 诱导的细胞活力损失，对 缺血再灌注引起的脑损伤具有明显的神经保护作 用。Kiko 等 [34] 发现虾青素通过激活 ERK 信号通 路减轻 Aβ 诱导的细胞毒作用从而发挥神经保护 的作用。 虾青素改善神经系统的炎症反应、氧化应激 损伤和改善线粒体功能的特点为防治帕金森综合 征提供了理论依据 [35]。 2.4 虾青素的增强免疫作用 免疫细胞对自由基损伤非常敏感，自由基会 促进巨噬细胞细胞膜的降解，而损害其吞噬功能， 抗氧化物尤其是虾青素可以保护免疫系统免受自 由基的损害。 有研究表明，虾青素能减少巨噬细胞中 ROS 的积累，抑制 NF-κB 诱导的炎性介质的产生， 从而提高机体的免疫功能。Park 等 [36] 发现虾青 素通过抑制 NF-κB 抑制蛋白的降解，进而抑制 NF-κB 的活化，从而抑制了炎性细胞因子如前 列腺素 E2（Prostaglandin E2，PGE2）、TNF、 IL-1β、 诱 导 性 一 氧 化 氮 合 酶（Inducible nitric oxide synthase，iNOS）、环氧合酶 2（Cyclooxygenase2，COX2）的表达，以及减少一氧化氮 的产生。Lin 等 [37] 发现虾青素联合伴刀豆球蛋白 （Concanavalin-A，Con-A）或单独的虾青素能 够促进脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）诱导 干扰素 -γ（Interferon-γ，INF-γ）的产生。此外， 虾青素治疗可显著增加 LPS 诱导的淋巴细胞体外 增殖，白细胞介素 -2（interferon-2，IL-2）也在 Con-A 刺激下增加产量，这表明虾青素可以在体 外调节淋巴细胞免疫反应，并在不引起细胞毒性 的情况下，通过增加 INF-γ 和 IL-2 的产生，在一 定程度上发挥其体外免疫调节作用，因此，虾青 素可以提高人体免疫球蛋白的产生、增强小鼠释 放 IL 和 TNF 的能力，其作用比 β- 胡萝卜素和角 黄素更强。 2.5 虾青素的抗炎作用 2.5.1 虾青素通过激发免疫抵抗炎症 虾青素可以抑制由细菌的 LPS 引起的氧化应 激所激发的炎症蛋白因子的表达。而通过以往的 实验证明，虾青素可以直接结合阻断信号转导子 和转录激活子（START3）的 DNA 结合活性，抑 制 LPS 诱导的氧化活性、神经炎症反应和淀粉样 变生成 [38]
中国海洋药物 卷 虾青素通过在乌鳢体内调节To样受体4肪的生成。 ( Toll-like receptor4,TLR4)、NF-KB和丝裂原 氧化应激是由抗氧化剂和活性氧之间的不 激活蛋白激酶( Mitogen-activated protein kinase,平衡引起的,从而导致细胞或组织损伤,而且氧 MAPK)信号通路发挥抗炎作用剛。脊椎动物的化应激与肥胖有关。Choi等发现在补充3周 炎症反应大多与免疫过程有关,在脊椎动物体内虾青素后,人体通过抑制脂质过氧化和刺激抗氧 参与非特异性防卫和特异性防卫的巨噬细胞,以化防御系统的活性,来改善氧化应激的标志物水 固定细胞或游离细胞的形式对细胞残片及病原体平。其中超氧化物歧化酶(SOD)和总抗氧化能 进行噬菌作用,并激活淋巴球或其他免疫细胞,力(TAC)作为氧化应激的标志物水平得到增强, 对病原体作出反应。炎症大多是由于细菌的外来由肥胖引起的氧化应激可以在虾青素的作用下得 入侵引起的,巨噬细胞在抗炎症的过程中的吞噬到改善。 和诱导激活作用是非常重要的。虾青素可以增强 肥胖也可能引起其他器官的问题,肝功能可 巨噬细胞对脂多糖的敏感性,从而增强机体的预能受到限制,虾青素在提高肥胖者的肝功能方面 防和抵抗炎症的能力。 也有很大的潜力。而且,虾青素对非酒精脂肪 252虾青素对人体抗炎的作用 肝疾病的干预作用,以及代与谢相关的昼夜节律 口腔扁平苔藓是1种影响口腔黏膜的慢性紊乱的缓解作用同样是显著的幽。 炎症性疾病,可导致其他疾病的产生和恶化。虾 青素可以通过减轻炎症来改善口腔扁平苔藓的产3总结 生。经过虾青素治疗后,核因子KBp65和炎症虾青素的来源广泛,具有很多的生理活性, 细胞因子(IL-6、TNF-a)的水平有下降趋势,在抗氧化方面有显著效果,具有促进人体健康 且体外细胞显著增殖。 预防各种疾病的作用,如癌症、慢性炎症疾病 2.6虾青素在肥胖与代谢方面的影响 糖尿病、心血管疾病、肝脏疾病、神经退行性疾 目前已证实虾青素对肥胖、高甘油三酯血症、病、眼科疾病和眼疲劳、皮肤疾病、运动疲劳等。 高胆固醇血症、心血管、胃肠道、肝脏等疾病有目前对虾青素生理活性的研究已取得很大进展, 潜在影响凹,对虾青素在这方面的研究与应用将但同时,虾青素的应用还面临着很大的问题,如 会造福人类,降低相关疾病的发生率。 难溶于水、易氧化分解、生物利用率低等,因 26.1对心血管疾病的影响 此如何提升虾青素的应用能力将成为今后研究的 动脉粥样硬化是心血管疾病的主要常见类趋势。 型。虾青素是1种有效的抗氧化剂,可以防止氧 化应激和炎症,并保护心血管健康。基于其理化参考文献 性质,心血管疾病缺血再灌注模型的初步实验研 MISAWAN, SATOMI Y, KONDO K, et al. Structure and functional 究达到预期结果,有很大潜力在后期进行临床 analysis of a marine bacterial carotenoid biosynthesis gene cluster and astaxanthin biosynthetic pathway proposed at the gene level] 研究倒。 262对肥胖的影响 2]巩风英,雨生红球藻中虾青素合成及几何异构体的分析研究 虾青素可以抑制高脂肪饮食导致的体质量和 学,2017 脂肪组织的增加,具有调节脂质代谢和肠道微生13]谢虹,王福强,邱彦国,等,天然虾青素生产方法研究进展 物群的功能,防止高脂饮食引起的肥胖向。虾青 粮食与饲料工业,2018(12)50-51,56 4]徐文刚,谷庆舟,陈怀新,以虾壳为原料提取虾青素和壳聚糖的 素会降低肥胖和代谢综合征问题的出现,且有可 研究食品研究与开发,2016,37(3):65-67 能刺激日常生活中机体对脂肪酸利用的增加。在s张晓丽,刘建国,虾青素的抗氧化性及其在营养和医药应用方 分子水平上,虾青素显著降低了作为主要脂肪转 面的研究食品科学,2006(1):258-262 录因子的PARy的mRNA表达水平,抑制了脂潘雪珊,戴凌玫,卢英华,等溶氧及植物激素对红发夫酵母生
86 中 国 海 洋 药 物 39 卷 虾青素通过在乌鳢体内调节 Toll 样受体 4 （Toll-like receptor 4，TLR4）、NF-κB 和丝裂原 激活蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase， MAPK）信号通路发挥抗炎作用 [39]。脊椎动物的 炎症反应大多与免疫过程有关，在脊椎动物体内 参与非特异性防卫和特异性防卫的巨噬细胞，以 固定细胞或游离细胞的形式对细胞残片及病原体 进行噬菌作用，并激活淋巴球或其他免疫细胞， 对病原体作出反应。炎症大多是由于细菌的外来 入侵引起的，巨噬细胞在抗炎症的过程中的吞噬 和诱导激活作用是非常重要的。虾青素可以增强 巨噬细胞对脂多糖的敏感性，从而增强机体的预 防和抵抗炎症的能力 [40]。 2.5.2 虾青素对人体抗炎的作用 口腔扁平苔藓是 1 种影响口腔黏膜的慢性 炎症性疾病，可导致其他疾病的产生和恶化。虾 青素可以通过减轻炎症来改善口腔扁平苔藓的产 生。经过虾青素治疗后，核因子 κB/p65 和炎症 细胞因子（IL-6、TNF-α）的水平有下降趋势， 且体外细胞显著增殖 [41]。 2.6 虾青素在肥胖与代谢方面的影响 目前已证实虾青素对肥胖、高甘油三酯血症、 高胆固醇血症、心血管、胃肠道、肝脏等疾病有 潜在影响 [42]，对虾青素在这方面的研究与应用将 会造福人类，降低相关疾病的发生率。 2.6.1 对心血管疾病的影响 动脉粥样硬化是心血管疾病的主要常见类 型。虾青素是 1 种有效的抗氧化剂，可以防止氧 化应激和炎症，并保护心血管健康。基于其理化 性质，心血管疾病缺血再灌注模型的初步实验研 究达到预期结果，有很大潜力在后期进行临床 研究 [43]。 2.6.2 对肥胖的影响 虾青素可以抑制高脂肪饮食导致的体质量和 脂肪组织的增加，具有调节脂质代谢和肠道微生 物群的功能，防止高脂饮食引起的肥胖 [44]。虾青 素会降低肥胖和代谢综合征问题的出现，且有可 能刺激日常生活中机体对脂肪酸利用的增加。在 分子水平上，虾青素显著降低了作为主要脂肪转 录因子的 PPAR-γ 的 mRNA 表达水平，抑制了脂 肪的生成 [45]。 氧化应激是由抗氧化剂和活性氧之间的不 平衡引起的，从而导致细胞或组织损伤，而且氧 化应激与肥胖有关。Choi 等 [46] 发现在补充 3 周 虾青素后，人体通过抑制脂质过氧化和刺激抗氧 化防御系统的活性，来改善氧化应激的标志物水 平。其中超氧化物歧化酶（SOD）和总抗氧化能 力（TAC）作为氧化应激的标志物水平得到增强， 由肥胖引起的氧化应激可以在虾青素的作用下得 到改善。 肥胖也可能引起其他器官的问题，肝功能可 能受到限制，虾青素在提高肥胖者的肝功能方面 也有很大的潜力 [47]。而且，虾青素对非酒精脂肪 肝疾病的干预作用，以及代与谢相关的昼夜节律 紊乱的缓解作用同样是显著的 [48]。 3 总结 虾青素的来源广泛，具有很多的生理活性， 在抗氧化方面有显著效果，具有促进人体健康、 预防各种疾病的作用，如癌症、慢性炎症疾病、 糖尿病、心血管疾病、肝脏疾病、神经退行性疾 病、眼科疾病和眼疲劳、皮肤疾病、运动疲劳等。 目前对虾青素生理活性的研究已取得很大进展， 但同时，虾青素的应用还面临着很大的问题，如 难溶于水、易氧化分解、生物利用率低等，因 此如何提升虾青素的应用能力将成为今后研究的 趋势。 参考文献 [1] MISAWA N, SATOMI Y, KONDO K, et al. Structure and functional analysis of a marine bacterial carotenoid biosynthesis gene cluster and astaxanthin biosynthetic pathway proposed at the gene level[J]. J Bacteriol, 1995, 177(22): 6575-6584. [2] 巩风英 . 雨生红球藻中虾青素合成及几何异构体的分析研究 [D]. 青岛 : 中国科学院大学 , 2017. [3] 谢虹 , 王福强 , 邱彦国 , 等 . 天然虾青素生产方法研究进展 [J]. 粮食与饲料工业 , 2018(12): 50-51, 56. [4] 徐文刚 , 谷庆舟 , 陈怀新 . 以虾壳为原料提取虾青素和壳聚糖的 研究 [J]. 食品研究与开发 , 2016, 37(3): 65-67. [5] 张晓丽 , 刘建国 . 虾青素的抗氧化性及其在营养和医药应用方 面的研究 [J]. 食品科学 , 2006(1): 258-262. [6] 潘雪珊 , 戴凌玫 , 卢英华 , 等 . 溶氧及植物激素对红发夫酵母生
期 赵英源,等:虾青素生理活性的研究进展 长与虾青素合成的影响厦门大学学报(自然科学版)2017 from membrane to nucleus: B-catenin caught in a loop[J]. Int J Bio- chem Cell biol,2012,4(6):847-850. 7]胡金金,靳远祥,傅正伟.虾青素结构修饰的研究进展食品 KAVITHA K. KOWSHIK J. KISHORE T KK. et al. Astaxanthin 科学,2007,28(12)531-534 inhibits NF-KB and Wnt/B-catenin signaling pathways via inacti- [8 RANGA A, SIEW M P, SARADA R, et al. Astaxanthin: sources, vation of Erk/MAPK and PI3K/Akt to induce intrinsic apoptosis extraction, stability, biological activities and its commercial applica in a hamster model of oral cancerJJ]. Biochim Biophys Acta, 2013, tions-A Review]. Mar Drugs, 2014, 12(1): 128-152. 19 MIKI W. Biological functions and activities of animal carot- [23 KARUPPUSAMY S, HYEJIN K, HYUN W K In vitro antitumor enoids[J). Pure Appl Chem, 2013, 63(1): 141-146 potential of astaxanthin nanoemulsion against cancer cells via mi [10] DONG S Z, HUANG Y, ZHANG R, et al. Four different method ochondrial mediated apoptosis[J]. Int J Pharm, 2019, 560(5): 334- comparison for extraction of astaxanthin from green alga haemato- coccus pluvialis[J]. Sci World J, 2014, 2014(9): 1-7 [24] WENTK J, BTEN P, MEEW C, et al. UVinduced oxidative stress lIl] DOSE J, MATSUGO S, YOKOKAWA H, et al. Free radical scav and photoaging[J]. Curr Probl Dermatol, 2001, 29: 83-94 enging and cellular antioxidant properties of astaxanthinJJ]. Int J[25]徐健.雨生红球藻中虾青素的提取及虾青素对皮肤细胞损伤的 ScL2015,17(1):103 保护作用[D]浙江:浙江大学,2015. 2] CHINTONG S, PHATVEJ W. RERK-AM U,etal. In ritro antiox-|26]王丽娟.维生素E对UVA诱导人皮肤成纤维细胞光损伤的防护 idant, antityrosinase, and cytotoxicactivities of astaxanthin from 作用[D]重庆:重庆大学,2013 shrimp waste[J]. Antioxidants, 2019, 8(5): 128-138 [27] FINDIK H, TUMKAYA L, YILMAZ A, et al. The protective effects [13] BRAMBILLA F, FORCHINO A, ANTONINI R, et al. Effect of di- of astaxanthin against cisplatin-induced retinal toxicity!]. Cutan tary astaxanthin sources supplementation on muscle pigmentation Ocul Toxicol,2019,38(1):59-65 and lipid peroxidation in rainbow trout(oncorhynchus mykiss)J]. [28 LIN WN, WEN Y T, TSAI R K Neuroprotective effect of astaxan- Ital J Anim Sci, 2009, 8(sup2): 845-847. thin in a rat model of anterior ischemic optic neuropathyIC. Invest [14] GOTO S, KOGURE K, ABE K, et al. Efficient radical trapping at Ophthalmol Vis Sci, 2018, 59(9): 2498-2499. the surface and inside the phospholipid membrane is responsible for [29 SUN Z, LIU J, ZENG XH, et al. Protective actions of microalgae highly potent antiperoxidative activity of the carotenoid astaxan- against endogenous and exogenous advanced glycation endproducts thinJ). BBA-Bioenergelics, 2001, 1512(2): 251-258 (AGEs)in human retinal pigment epithelial cells[]. Food Func, [15] MORI J, YOKOYAMA H, SAWADA T, et al. Anti-oxidative prop- 2011,2(5):251-258 erties of astaxanthin and related compounds[J]. Mol Cryst Liq Cryst, [30] ZHANG X S, ZHANG X, ZHOU M L, et al. Amelioration of oxi- 2013,580(1):52-57 dative stress and protection against early brain injury by astaxanthin [16] JENA D G, TRIPATHI R D. Astaxanthin intervention ameliorates after experimental subarachnoid hemorrhage[J]. J Neurosurg, 2014. cyclophosphamide-induced oxidative stress, DNA damage and early 12l(1):42-54. hepatocarcinogenesis in rat: role of Nrf2, p53, p38 and phase-lI en- [31] ZHANG X S, ZHANG X, ZHANG Q R, et al. Astaxanthin reduces zymes]. Mutat Res,2010.696(1):69-80 matrix metalloproteinase-9 expression and activity in the brain after [17 YASUI Y, HOSOKAWA M, MIKAMI N, et al. Dietary astaxanthin experimental subarachnoid hemorrhage in rats[J]. Brain Res, 2015, inhibits colitis and colitis-associated colon carcinogenesis in mice 1624(22):113-124 via modulation of the inflammatory cytokines[J]. Chem Biol Inter- [32] ZHANG M K, CUIZ W, CUI H, et al. Astaxanthin alleviates cere- act,201l,193(1):79-8 bral edema by modulating NKCCI and AQP4 expression after trau- [18 NAGARAJ S, RAJARAM M G, ARULMURUGAN P, et al. Anti- atic brain injury in mice[J]. BMC Neurosci, 2016, 17(1): 60-68. vialis flotow on human hepatic cancer(HepG2)cell line]. Biomed on H, O,-induced neurotoxicity in vitro and on focal cerebral isch- revent nutr,2012,2(3):149-153 emia in vivo). Brain Res, 2010, 1360: 40-48 [19 CHEN Y T, KAO C J, HUANG H Y, et al. Astaxanthin reduces [34] KIKO T, NAKAGAWA K, SATOH A, et al. amyloid B levels in hu- MMP expressions, suppresses cancer cell migrations, and triggers an red blood cells[J]. PLoS One, 2012, 7(11): e49620 apoptotic caspases of in ritro and in vivo models in melanomaJJ] J [35] GRIMMIG B, MORGANTI J, NASH K, et al. Immunomodulators Funct Foods. 2017. 31: 20-31 as therapeutic agents in mitigating the progression of parkinsons [20) CHATURVEDI MM, SUNG B, YADAV VR, et al. NF-KB addic- disease[J]. Brain Sci, 2016, 6(4): 41-52 tion and its role in cancer: one size does not fit allU). Oncogene, [36 PARK J H, YEO I J, HAN J H, et al. Anti-inflammatory effect of 010,3014)1615-1630. astaxanthin in phthalic anhydride-induced atopic dermatitis animal [21] JAMIESON C, SHARMA M, HENDERSON B R Wnt signaling model[J]. Exp Dermatol, 2018, 27(4): 378-385
3 期 赵英源, 等：虾青素生理活性的研究进展 87 长与虾青素合成的影响 [J]. 厦门大学学报 ( 自然科学版 ), 2017, 56(5): 679-685. [7] 胡金金 , 靳远祥 , 傅正伟 . 虾青素结构修饰的研究进展 [J]. 食品 科学 , 2007, 28(12): 531-534. [8] RANGA R A, SIEW M P, SARADA R, et al. Astaxanthin: sources, extraction, stability, biological activities and its commercial applications—A Review[J]. Mar Drugs, 2014, 12(1): 128-152. [9] MIKI W. Biological functions and activities of animal carotenoids[J]. Pure Appl Chem, 2013, 63(1): 141-146. [10] DONG S Z, HUANG Y, ZHANG R, et al. Four different methods comparison for extraction of astaxanthin from green alga haematococcus pluvialis[J]. Sci World J, 2014, 2014(9): 1-7. [11] DOSE J, MATSUGO S, YOKOKAWA H, et al. Free radical scavenging and cellular antioxidant properties of astaxanthin[J]. Int J Sci, 2015, 17(1): 103. [12] CHINTONG S, PHATVEJ W, RERK-AM U, et al. In vitro antioxidant, antityrosinase, and cytotoxicactivities of astaxanthin from shrimp waste[J]. Antioxidants, 2019, 8(5)：128-138. [13] BRAMBILLA F, FORCHINO A, ANTONINI R, et al. Effect of dietary astaxanthin sources supplementation on muscle pigmentation and lipid peroxidation in rainbow trout (oncorhynchus mykiss)[J]. Ital J Anim Sci, 2009, 8(sup2): 845-847. [14] GOTO S, KOGURE K, ABE K, et al. Efficient radical trapping at the surface and inside the phospholipid membrane is responsible for highly potent antiperoxidative activity of the carotenoid astaxanthin[J]. BBA-Bioenergelics, 2001, 1512(2): 251-258. [15] MORI J, YOKOYAMA H, SAWADA T, et al. Anti-oxidative properties of astaxanthin and related compounds[J]. Mol Cryst Liq Cryst, 2013, 580(1): 52-57. [16] JENA D G, TRIPATHI R D. Astaxanthin intervention ameliorates cyclophosphamide-induced oxidative stress, DNA damage and early hepatocarcinogenesis in rat: role of Nrf2, p53, p38 and phase-II enzymes[J]. Mutat Res, 2010, 696(1): 69-80. [17] YASUI Y, HOSOKAWA M, MIKAMI N, et al. Dietary astaxanthin inhibits colitis and colitis-associated colon carcinogenesis in mice via modulation of the inflammatory cytokines[J]. Chem Biol Interact, 2011, 193(1): 79-87. [18] NAGARAJ S, RAJARAM M G, ARULMURUGAN P, et al. Antiproliferative potential of astaxanthin-rich alga haematococc-us pluvialis flotow on human hepatic cancer (HepG2) cell line[J]. Biomed Prevent Nutr, 2012, 2(3): 149-153. [19] CHEN Y T, KAO C J, HUANG H Y, et al. Astaxanthin reduces MMP expressions, suppresses cancer cell migrations, and triggers apoptotic caspases of in vitro and in vivo models in melanoma[J]. J Funct Foods, 2017, 31: 20-31. [20] CHATURVEDI M M, SUNG B, YADAV V R, et al. NF-κB addiction and its role in cancer: ‘one size does not fit all’[J]. Oncogene, 2010, 30(14): 1615-1630. [21] JAMIESON C, SHARMA M, HENDERSON B R. Wnt signaling from membrane to nucleus: β-catenin caught in a loop[J]. Int J Biochem Cell Biol, 2012, 44(6): 847-850. [22] KAVITHA K, KOWSHIK J, KISHORE T K K, et al. Astaxanthin inhibits NF-κB and Wnt/β-catenin signaling pathways via inactivation of Erk/MAPK and PI3K/Akt to induce intrinsic apoptosis in a hamster model of oral cancer[J]. Biochim Biophys Acta, 2013, 1830(10): 4433-4444. [23] KARUPPUSAMY S, HYEJIN K, HYUN W K. In vitro antitumor potential of astaxanthin nanoemulsion against cancer cells via mitochondrial mediated apoptosis[J]. Int J Pharm, 2019, 560(5): 334- 346. [24] WENTK J, BTEN P, MEEW C, et al. UVinduced oxidative stress and photoaging[J]. Curr Probl Dermatol, 2001, 29: 83-94. [25] 徐健 . 雨生红球藻中虾青素的提取及虾青素对皮肤细胞损伤的 保护作用 [D]. 浙江 : 浙江大学 , 2015. [26] 王丽娟 . 维生素 E 对 UVA 诱导人皮肤成纤维细胞光损伤的防护 作用 [D]. 重庆 : 重庆大学 , 2013. [27] FINDIK H, TUMKAYA L, YILMAZ A, et al. The protective effects of astaxanthin against cisplatin-induced retinal toxicity[J]. Cutan Ocul Toxicol, 2019, 38(1): 59-65. [28] LIN W N, WEN Y T, TSAI R K. Neuroprotective effect of astaxanthin in a rat model of anterior ischemic optic neuropathy[C]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2018, 59(9): 2498-2499. [29] SUN Z, LIU J, ZENG XH, et al. Protective actions of microalgae against endogenous and exogenous advanced glycation endproducts (AGEs) in human retinal pigment epithelial cells[J]. Food Func, 2011, 2(5): 251-258. [30] ZHANG X S, ZHANG X, ZHOU M L, et al. Amelioration of oxidative stress and protection against early brain injury by astaxanthin after experimental subarachnoid hemorrhage[J]. J Neurosurg, 2014, 121(1): 42-54. [31] ZHANG X S, ZHANG X, ZHANG Q R, et al. Astaxanthin reduces matrix metalloproteinase-9 expression and activity in the brain after experimental subarachnoid hemorrhage in rats[J]. Brain Res, 2015, 1624(22): 113-124. [32] ZHANG M K, CUI Z W, CUI H, et al. Astaxanthin alleviates cerebral edema by modulating NKCC1 and AQP4 expression after traumatic brain injury in mice[J]. BMC Neurosci, 2016, 17(1): 60-68. [33] YA P L, SI Y L, HUA S, et al. Neuroprotective effect of astaxanthin on H2 O2 -induced neurotoxicity in vitro and on focal cerebral ischemia in vivo[J]. Brain Res, 2010, 1360: 40-48. [34] KIKO T, NAKAGAWA K, SATOH A, et al. Amyloid β levels in human red blood cells[J]. PLoS One, 2012, 7(11): e49620. [35] GRIMMIG B, MORGANTI J, NASH K, et al. Immunomodulators as therapeutic agents in mitigating the progression of parkinson’s disease[J]. Brain Sci, 2016, 6(4): 41-52. [36] PARK J H, YEO I J, HAN J H, et al. Anti-inflammatory effect of astaxanthin in phthalic anhydride-induced atopic dermatitis animal model[J]. Exp Dermatol, 2018, 27(4): 378-385．
中国海洋药物 39卷 [37] LIN K H, LIN K C, LU W J, et al. Astaxanthin, a carotenoid, stim- [42] FAKHRI S, ABBASZADEH F, DARGAHI L, et al. Astaxanthin: a ulates immune responses by enhancing IFN-gamma and IL-2 secre mechanistic review on its biological activities and health benefits n in primary cultured lymphocytes in vitro and ex vio J. Int J Pharmacol Res, 2018. 136: 1 Mol Sci,2016,17(1):4452 [43 FASSETTRG, COOMBES JS Astaxanthin: a potential therapeutic [38] HAN J H, LEE Y S, IM J H, et al. Astaxanthin ameliorates lipopoly eent in cardiovascular disease J]. Mar Drugs, 2011, 93): 447-463 accharide-induced neuroinflammation, oxidative stress and memory [44] WANG J H, LIU S W, WANG H, et al. Xanthophyllomyces der dysfunction through inactivation of the signal transducer and activa- drorhous-derived astaxanthin regulates lipid metabolism and gut tor of transcription 3 pathway[J]. Mar Drugs, 2019, 17(2): 123-140 microbiota in obese mice induced by a high-fat diet[J]. Mar Drugs, [39] LI M Y, SUN L, NIU X T, et al. Astaxanthin protects lipopolys charide-induced inflammatory response in Channa argus through [45 KIM S J, CHANG H I Astaxanthin represses adipogenesis in 3T3- inhibiting NF-KB and MAPKs signaling pathways[J]. Fish Shellfish LI cells[J]. J Biotechnol, 2010, 150: 308-308 Immunol,2019,86:280-286 [46] CHOI H D, KIM J H, CHANG M J, et al. Effects of astaxanthin on [40] FARRUGGIA C, KIM M B, BAE M, et al. Astaxanthin exerts an- oxidative stress in overweight and obese adults). Phytother Res, inflammatory and antioxidant effects in macrophag pendent and independent manners[J]. J Nutr Biochem, 2018, 62: 147 MURAI T, KAWASUMI K, TOMINAGA K M. Effects of astaxan- 202-209. thin supplementation in healthy and obese dogs). vet Med(Auckl) [41] MIYACHI M, MATSUNO T, ASANO K, et al. Anti-inflammato- 2019,10:.29-35 ry effects of astaxanthin in the human gingival keratinocyte line48]左正宇,邵阳,刘杨,等.虾青素调节肝脂代谢与昼夜节律基因 NDUSD-lJJ. J Clin Biochem Nutr, 2015, 56(3): 171-178 表达食品科学,2019,403)165-172
88 中 国 海 洋 药 物 39 卷 [37] LIN K H, LIN K C, LU W J, et al. Astaxanthin, a carotenoid, stimulates immune responses by enhancing IFN-gamma and IL-2 secretion in primary cultured lymphocytes in vitro and ex vivo[J]. Int J Mol Sci, 2016, 17(1): 44-52. [38] HAN J H, LEE Y S, IM J H, et al. Astaxanthin ameliorates lipopolysaccharide-induced neuroinflammation, oxidative stress and memory dysfunction through inactivation of the signal transducer and activator of transcription 3 pathway[J]. Mar Drugs, 2019, 17(2): 123-140. [39] LI M Y, SUN L, NIU X T, et al. Astaxanthin protects lipopolysaccharide-induced inflammatory response in Channa argus through inhibiting NF-κB and MAPKs signaling pathways[J]. Fish Shellfish Immunol, 2019, 86: 280-286. [40] FARRUGGIA C, KIM M B, BAE M, et al. Astaxanthin exerts anti-inflammatory and antioxidant effects in macrophages in NRF2-dependent and independent manners[J]. J Nutr Biochem, 2018, 62: 202-209. [41] MIYACHI M, MATSUNO T, ASANO K, et al. Anti-inflammatory effects of astaxanthin in the human gingival keratinocyte line NDUSD-1[J]. J Clin Biochem Nutr, 2015, 56(3): 171-178. [42] FAKHRI S, ABBASZADEH F, DARGAHI L, et al. Astaxanthin: a mechanistic review on its biological activities and health benefits[J]. Pharmacol Res, 2018, 136: 1-20. [43] FASSETT R G, COOMBES J S. Astaxanthin: a potential therapeutic agent in cardiovascular disease[J]. Mar Drugs, 2011, 9(3): 447-465. [44] WANG J H, LIU S W, WANG H, et al. Xanthophyllomyces dendrorhous-derived astaxanthin regulates lipid metabolism and gut microbiota in obese mice induced by a high-fat diet[J]. Mar Drugs, 2019, 17(6): 337-346. [45] KIM S J, CHANG H I. Astaxanthin represses adipogenesis in 3T3- L1 cells[J]. J Biotechnol, 2010, 150:308-308. [46] CHOI H D, KIM J H, CHANG M J, et al. Effects of astaxanthin on oxidative stress in overweight and obese adults[J]. Phytother Res, 2011, 25(12): 1813-1818. [47] MURAI T, KAWASUMI K, TOMINAGA K M. Effects of astaxanthin supplementation in healthy and obese dogs[J]. Vet Med (Auckl), 2019, 10: 29-35. [48] 左正宇 , 邵阳 , 刘杨 , 等 . 虾青素调节肝脂代谢与昼夜节律基因 表达 [J]. 食品科学 , 2019, 40(3): 165-172
