附型胃滞留给药系统研究中的新型载体材料,它考察处方中硬脂酸镁和甲基纤维素以及微丸表面 是利用二硫键的形成,以共价的方式黏附于胃肠壳聚糖处理对微丸的载药量、人工胃液中的漂浮 等黏膜表面,延长药物在黏膜上滞留时间,而且百分率和释放度的影响,实验结果表明,硬脂酸 能提高药物对细胞膜的透过性,有利于药物分子镁用量对微丸漂浮百分率影响显著,含量为2%时 吸收。 Dhaliwal等采用乳化交联法,分别以壳漂浮率高,且微丸的载药量随甲基纤维素用量的 聚糖、巯基化壳聚糖、卡波姆和甲基纤维素作为増加有降低的趋势,甲基纤维素和壳聚糖均可増 载体材料作考察,制备阿昔洛韦胃黏附微球,软加葛根素胃漂浮微丸在人工胃液中的释放度,该 胶囊里药物溶出度为(90.5±36)%,胃黏附微球在制剂对葛根素生物利用度的影响有待于进一步研 12h内释放了(788±3,9)%,阿昔洛韦生物利用度究。 Sahasathian等采用壳聚糖一海藻酸盐作为 低的原因在于其吸收部位在十二指肠,但滞留时载体材料,研究阿莫西林胃漂浮黏附协同剂型, 间太短,研究结果表明,巯基化壳聚糖微球在十包封率高达90%以上,90%以上颗粒其黏附力以及 二指肠和空肠中的滞留效果较好,滞留时间为(80100%颗粒具漂浮力,并可达到长达6h的缓释效 ±0.8)h,胃肠道药物定性定量硏究表明,所制得果。体外释放硏究显示,该制剂在人工胃液介质 制剂滞留效果显著提高,药动学研究结果显示,(pH1.2,盐酸溶液)中比在人工肠液介质中(pH74, 与壳聚糖、卡波姆和甲基纤维素制得的微球相比,PBS缓冲液)释放得更快。 巯基化壳聚糖载药微球具有更高的生物利用度,3.2胃滞留膨胀型给药系统 体内AUCa24值为(1090±5) nghmL-,比其他三 胃滞留膨胀型给药系统能在服用后立即发生 种载体材料高出4倍,且药物溶出情况为(281±膨胀,膨胀程度足以阻止其经过幽门从胃部直接 28) )ng h. mL-,因此,以巯基化壳聚糖为载体材料排出,使制剂在胃中的停留时间得到延长,而待 所制得的阿昔洛韦胃黏附微球具有良好的定位释药物完全释放后体积缩小,可顺利排入肠道。而 放,有效改善药物口服吸收。随着高分子材料的该制剂制备关键就在于辅料的选用、先进的制剂 相关理论和技术不断发展,越来越多的高分子材。技术以及科学的体内评价指标 料应用于生物黏附型胃内滞留给药系统,对辅料 目前,膨胀型胃内滞留给药系统还处于初步 的研究也进一步深入,如 Mahalingam等28对水溶研究,大多将其与胃漂浮技术相结合制成协同制 性和难溶性药物所需生物黏附材料、填充剂和黏剂美国加利福尼亚州洛帕克市的德泊美制药公 合剂的比例进行了考察,以聚维酮(PVP)和聚氧乙司,研制出的环丙沙星胃滞留剂一普罗秦已获得 烯(PEO)不同质量比0:40,75:2560:40)制一美国FDA的上市许可,并占据20%的市场份额 备胃黏附制剂,评价该制剂的膨账程度、溶解度、然而,由于国内膨胀辅料的短缺、制剂工艺相对 黏附力和胃内滞留性能;实验结果表明,PEO所落后,使得胃膨胀制剂在研究上有着很大的困难, 占比例越大,制剂膨胀程度和生物黏附性能则越目前国内还未见该剂型的报道。 好[膨胀度和黏附力分别为11.13% Badhan等2采用干法制粒压片,将聚维酮 062+003Ncm2],体外评价试验表明,该制剂能K30加入异丙醇中溶解,混合均匀,制备阿莫西 黏附于胃黏膜上长达9h,且保持形态完整,体内林胃漂浮缓释骨架片,所得制剂漂浮时滞为7min, 评价试验表明,58%PVP和40%PEO所制得制剂且在1h内释放了325%,在9.39h内释放了95% 有良好的胃黏附和胃滞留性能。因此,PEO和PVP具较短时滞,有较强的黏附力,体外试验表明 的联合应用适合于非崩解型胃黏附型释药系统。该制剂具有良好的缓释性能和胃滞留效果,该系 3其他胃滞留给药系统 统对幽门螺杆菌感染有良好的疗效。目前,有研 3.1胃漂浮黏附协同型给药系统 究将膨胀型和漂浮型释药系统相结合,从而加强 胃内漂浮黏附协同型给药系统是一类将胃漂胃滞留效果,如Arza等采用羟丙基甲纤维素 浮原理和胃黏附原理相结合而形成的协同给药系以交联聚维酮、羟甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素 统,该给药系统兼具漂浮和黏附的特性,从而改钠作为膨胀剂,以 NaHCO3作为泡腾剂,制备了 善药物的滞留效果和缓控释性能。 盐酸环丙沙星膨胀型胃漂浮缓释片,并分别考察 钱颖等制备了一种葛根素海藻酸钙微丸,制剂的膨胀率、体外释放度、漂浮时滞、起漂时 Chin JMAP 201 1 November. Vol 28 No 11 中国现代应用药学2011年11月第28卷第11期·992· Chin JMAP, 2011 November, Vol.28 No.11 中国现代应用药学 2011 年 11 月第 28 卷第 11 期 附型胃滞留给药系统研究中的新型载体材料，它 是利用二硫键的形成，以共价的方式黏附于胃肠 等黏膜表面，延长药物在黏膜上滞留时间，而且 能提高药物对细胞膜的透过性，有利于药物分子 吸收。Dhaliwal 等[27]采用乳化交联法，分别以壳 聚糖、巯基化壳聚糖、卡波姆和甲基纤维素作为 载体材料作考察，制备阿昔洛韦胃黏附微球，软 胶囊里药物溶出度为(90.5±3.6)%，胃黏附微球在 12 h 内释放了(78.8±3.9)%，阿昔洛韦生物利用度 低的原因在于其吸收部位在十二指肠，但滞留时 间太短，研究结果表明，巯基化壳聚糖微球在十 二指肠和空肠中的滞留效果较好，滞留时间为(8.0 ±0.8)h，胃肠道药物定性定量研究表明，所制得 制剂滞留效果显著提高，药动学研究结果显示， 与壳聚糖、卡波姆和甲基纤维素制得的微球相比， 巯基化壳聚糖载药微球具有更高的生物利用度， 体内 AUC0-24 值为(1 090±51)ng·h·mL1 ，比其他三 种载体材料高出 4 倍，且药物溶出情况为(281± 28)ng·h·mL1 ，因此，以巯基化壳聚糖为载体材料 所制得的阿昔洛韦胃黏附微球具有良好的定位释 放，有效改善药物口服吸收。随着高分子材料的 相关理论和技术不断发展，越来越多的高分子材 料应用于生物黏附型胃内滞留给药系统，对辅料 的研究也进一步深入，如 Mahalingam 等[28]对水溶 性和难溶性药物所需生物黏附材料、填充剂和黏 合剂的比例进行了考察，以聚维酮(PVP)和聚氧乙 烯(PEO)不同质量比(90︰10，75︰25，60︰40)制 备胃黏附制剂，评价该制剂的膨胀程度、溶解度、 黏附力和胃内滞留性能；实验结果表明，PEO 所 占比例越大，制剂膨胀程度和生物黏附性能则越 好 [ 膨胀度和黏附力分别为 111.13% 、 (0.62±0.03)N·cm-2]，体外评价试验表明，该制剂能 黏附于胃黏膜上长达 9 h，且保持形态完整，体内 评价试验表明，58% PVP 和 40% PEO 所制得制剂 有良好的胃黏附和胃滞留性能。因此，PEO 和 PVP 的联合应用适合于非崩解型胃黏附型释药系统。 3 其他胃滞留给药系统 3.1 胃漂浮黏附协同型给药系统 胃内漂浮黏附协同型给药系统是一类将胃漂 浮原理和胃黏附原理相结合而形成的协同给药系 统，该给药系统兼具漂浮和黏附的特性，从而改 善药物的滞留效果和缓控释性能。 钱颖等[29]制备了一种葛根素海藻酸钙微丸， 考察处方中硬脂酸镁和甲基纤维素以及微丸表面 壳聚糖处理对微丸的载药量、人工胃液中的漂浮 百分率和释放度的影响，实验结果表明，硬脂酸 镁用量对微丸漂浮百分率影响显著，含量为 2%时 漂浮率高，且微丸的载药量随甲基纤维素用量的 增加有降低的趋势，甲基纤维素和壳聚糖均可增 加葛根素胃漂浮微丸在人工胃液中的释放度，该 制剂对葛根素生物利用度的影响有待于进一步研 究。Sahasathian 等[30]采用壳聚糖—海藻酸盐作为 载体材料，研究阿莫西林胃漂浮黏附协同剂型， 包封率高达 90%以上，90%以上颗粒其黏附力以及 100%颗粒具漂浮力，并可达到长达 6 h 的缓释效 果。体外释放研究显示，该制剂在人工胃液介质 (pH1.2，盐酸溶液)中比在人工肠液介质中(pH7.4， PBS 缓冲液)释放得更快。 3.2 胃滞留膨胀型给药系统 胃滞留膨胀型给药系统能在服用后立即发生 膨胀，膨胀程度足以阻止其经过幽门从胃部直接 排出，使制剂在胃中的停留时间得到延长，而待 药物完全释放后体积缩小，可顺利排入肠道。而 该制剂制备关键就在于辅料的选用、先进的制剂 技术以及科学的体内评价指标。 目前，膨胀型胃内滞留给药系统还处于初步 研究，大多将其与胃漂浮技术相结合制成协同制 剂。美国加利福尼亚州洛帕克市的德泊美制药公 司，研制出的环丙沙星胃滞留剂－普罗秦已获得 美国 FDA 的上市许可，并占据 20%的市场份额[31]。 然而，由于国内膨胀辅料的短缺、制剂工艺相对 落后，使得胃膨胀制剂在研究上有着很大的困难， 目前国内还未见该剂型的报道。 Badhan 等[32]采用干法制粒压片，将聚维酮 K30 加入异丙醇中溶解，混合均匀，制备阿莫西 林胃漂浮缓释骨架片，所得制剂漂浮时滞为7 min， 且在 1 h 内释放了 32.5%，在 9.39 h 内释放了 95%， 具较短时滞，有较强的黏附力，体外试验表明， 该制剂具有良好的缓释性能和胃滞留效果，该系 统对幽门螺杆菌感染有良好的疗效。目前，有研 究将膨胀型和漂浮型释药系统相结合，从而加强 胃滞留效果，如 Arza 等[33]采用羟丙基甲纤维素， 以交联聚维酮、羟甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素 钠作为膨胀剂，以 NaHCO3 作为泡腾剂，制备了 盐酸环丙沙星膨胀型胃漂浮缓释片，并分别考察 制剂的膨胀率、体外释放度、漂浮时滞、起漂时