综述 新型胃滞留给药系统的研究进展 熊雪丰1,何三民2,石森林1(1浙江中医药大学,杭州31005:2金华市中心医院,浙江金华3100 摘要:目的介绍新型胃滞留给药系统近年来的研究进展,为研究开发胃滞留制剂提供参考。方法通过查阅近年国内 外相关文献,进行分析、整理和归纳。结果胃滞留给药系统能改善药物吸收,有效提高生物利用度,其中,以漂浮型、 生物黏附型、膨胀型等三类胃滞留给药系统的硏究较多。结论随着对胃滞留给药系统的深λ研究,以及新型药用高分 子材料的开发和制剂新技术的发展,胃滞留制剂具有广阔的应用前景。 关键词:胃滞留;新剂型;缓控释;滞留时间 中图分类号:R943.4 文献标志码:A 文章编号:1007-7693(2011)110988-0 Progress in the Study of the Novel Gastroretentive Drug Delivery System KIONG Xuefeng,, HE Sanmin, SHI Senlin(1. Zhejiang Chinese Medical University, Hang=hou 310053, China 2. Jinhua Center Hospital, Jinhua 321000, China) reference for study on gastroretentive dosage form. METHODS Look up the related references published in home and abroad in recent years, then analyze, arrange and sum up them. rESULtS The novel gastroretentive drug delivery system can increase the absorption and bioavailability of drugs, and the researches on floating drug delivery system, mucoadhesive drug delivery system and expandable drug delivery system are widely studied. CONCLUSION With the further study on gastroretentive drug delivery systems and the development of novel high poly mer materials and new technology, this formulation will has wider KEY WORDS: gastroretentive; novel dosage form; sustained-controlled release, residence time 随着医药学行业的发展和人类健康模式的转部位吸收的药物,如核黄素等;④在胃部吸收的 变,人们逐渐认识到开发出适合药物特点的新制许多酸性药物,加诺氟沙星等:⑤不受胃酸和胃 剂有利于保证和增加药物安全性和有效性。如口、酶破坏的药物:⑥其他半衰期短、制成缓控释制 服定位制剂,能在特定的部位释放,从而提高生剂尚不能满足临床要求的药物 物利用度并降低毒副作用。胃排空是一个极其易 胃滞留给药系统的性能受诸多因素的影响 变的过程,它是影响胃肠道转运的主要因素,并主要有生理因素和制剂因素。其中,生理因素又 成为缓控释制剂开发的主要障碍。~因此,如何能包括体位、年龄、性别、食物或合并用药的服用 延长或控制胃排空时间,是口服制剂技术的关键等,可以通过调节体位、控制服药时食物的摄入 状态来改善药物胃滞留性能;制剂因素又包括辅 胃滞留给药系统是一类能滞留于胃液中,延长料的选择及制剂的密度、形状和规格,在硏制该 药物释放时间,改善药物在胃或十二指肠的吸收,给药系统时,应充分考虑药物与辅料的理化性质 减少不良反应,稳定血药浓度,减少服药次数,和用量,必要时可加入适量附加剂,如助漂剂、 提高临床疗效的新型给药系统,该研究领域在国发泡剂或膨胀成分、增黏成分,近年来已有研究 内外已成为研究热点。该类给药系统主要适用于者将不同的制剂技术相结合,从而提高药物在胃 以下几类药物:①因肠道pH升高而溶解度降低的内的滞留时间,改善胃滞留性能3。 药物,如多潘立酮、呋喃苯胺酸等;②主要在胃 目前,胃滞留给药系统的类型主要有:漂浮 中发挥作用的药物,如雷尼替丁等;③仅在特殊型胃滞留给药系统、生物黏附型胃滞留给药系统、 基金项目:浙江省中医药科技计划项目(2009CA 作者简介:熊雪丰,女,硕士生e:(0571)86613524E-mail: xuefengxiong9@l63c0m通信作者:石森林,男,教授,博导 Tel:(0571)86613524 E-mail:pjstone(@163.com Chin JMAP 201 1 November. Vol 28 No 11 中国现代应用药学2011年11月第28卷第11期
·988· Chin JMAP, 2011 November, Vol.28 No.11 中国现代应用药学 2011 年 11 月第 28 卷第 11 期 ·综 述· 新型胃滞留给药系统的研究进展 熊雪丰 1 ，何三民 2 ，石森林 1*(1.浙江中医药大学，杭州 310053；2 金华市中心医院，浙江 金华 321000) 摘要：目的 介绍新型胃滞留给药系统近年来的研究进展，为研究开发胃滞留制剂提供参考。方法 通过查阅近年国内 外相关文献，进行分析、整理和归纳。结果 胃滞留给药系统能改善药物吸收，有效提高生物利用度，其中，以漂浮型、 生物黏附型、膨胀型等三类胃滞留给药系统的研究较多。结论 随着对胃滞留给药系统的深入研究，以及新型药用高分 子材料的开发和制剂新技术的发展，胃滞留制剂具有广阔的应用前景。 关键词：胃滞留；新剂型；缓控释；滞留时间 中图分类号：R943.4 文献标志码：A 文章编号：1007-7693(2011)11-0988-07 Progress in the Study of the Novel Gastroretentive Drug Delivery System XIONG Xuefeng1 , HE Sanmin2 , SHI Senlin1*(1.Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, China; 2.Jinhua Center Hospital, Jinhua 321000, China) ABSTRACT: OBJECTIVE To introduce the progress of the novel gastroretentive drug delivery system, and provide the reference for study on gastroretentive dosage form. METHODS Look up the related references published in home and abroad in recent years, then analyze, arrange and sum up them. RESULTS The novel gastroretentive drug delivery system can increase the absorption and bioavailability of drugs, and the researches on floating drug delivery system, mucoadhesive drug delivery system and expandable drug delivery system are widely studied. CONCLUSION With the further study on gastroretentive drug delivery systems and the development of novel high polymer materials and new technology, this formulation will has wider application prospects. KEY WORDS: gastroretentive; novel dosage form; sustained-controlled release; residence time 随着医药学行业的发展和人类健康模式的转 变，人们逐渐认识到开发出适合药物特点的新制 剂有利于保证和增加药物安全性和有效性。如口 服定位制剂，能在特定的部位释放，从而提高生 物利用度并降低毒副作用。胃排空是一个极其易 变的过程，它是影响胃肠道转运的主要因素，并 成为缓控释制剂开发的主要障碍。因此，如何能 延长或控制胃排空时间，是口服制剂技术的关键 之一。 胃滞留给药系统是一类能滞留于胃液中，延长 药物释放时间，改善药物在胃或十二指肠的吸收， 减少不良反应，稳定血药浓度，减少服药次数， 提高临床疗效的新型给药系统，该研究领域在国 内外已成为研究热点。该类给药系统主要适用于 以下几类药物：①因肠道 pH 升高而溶解度降低的 药物，如多潘立酮、呋喃苯胺酸等；②主要在胃 中发挥作用的药物，如雷尼替丁等；③仅在特殊 部位吸收的药物，如核黄素等；④在胃部吸收的 许多酸性药物，加诺氟沙星等；⑤不受胃酸和胃 酶破坏的药物；⑥其他半衰期短、制成缓控释制 剂尚不能满足临床要求的药物[1]。 胃滞留给药系统的性能受诸多因素的影响， 主要有生理因素和制剂因素。其中，生理因素又 包括体位、年龄、性别、食物或合并用药的服用 等，可以通过调节体位、控制服药时食物的摄入 状态来改善药物胃滞留性能；制剂因素又包括辅 料的选择及制剂的密度、形状和规格，在研制该 给药系统时，应充分考虑药物与辅料的理化性质 和用量，必要时可加入适量附加剂，如助漂剂、 发泡剂或膨胀成分、增黏成分，近年来已有研究 者将不同的制剂技术相结合，从而提高药物在胃 内的滞留时间，改善胃滞留性能[2-3]。 目前，胃滞留给药系统的类型主要有：漂浮 型胃滞留给药系统、生物黏附型胃滞留给药系统、 基金项目：浙江省中医药科技计划项目(2009CA103) 作者简介：熊雪丰，女，硕士生 Tel: (0571) 86613524 E-mail: xuefengxiong99@163.com * 通信作者：石森林，男，教授，博导 Tel: (0571)86613524 E-mail: pjstone@163.com
膨胀型胃滞留给药系统、沉降型胃滞留给药系统由无机或有机材料构成的粒径10~300μm、壁厚 和磁性胃滞留给药系统等。其中,漂浮型、生物1~4μm的中空薄壁小球。根据材质不同,可分为 黏附型、膨胀型这三种给药系统较为多见。本文无机质微球和有机质微球两大类。由于有机质微 将对这三种新型胃滞留给药系统的近期研究进展球较无机质微球具有密度低、抗冲击性好等优点 作一综述。 更适合于制成胃内漂浮微粒,其制备方法多采用 1漂浮型胃滞留给药系统 溶剂扩散法、溶剂挥发法或冷冻干燥法等。而最 漂浮型胃滞留给药系统是一类由药物、一种常用的制备方法为乳化溶剂挥发法,该法简便易 或多种亲水凝胶滞留材料及附加剂制成的给药系行,首先将适宜的高分子材料溶解单一或复合的 统,它是根据流体动力学平衡系统有机溶剂中,再将药物溶解或分散在所得溶液中 ( hydrodynamically balanced system,HBS)原理而设将此含药的溶液在含有表面活性剂或乳化剂的水 计制备的。传统的漂浮机制是控制该制剂的堆密相中乳化,形成水包油(O∧W)型乳状液。该制剂的 度小于胃液密度,使其在胃内保持漂浮状态以降制备原理是通过减压升温或者连续搅拌使有机溶 低或消除胃排空影响,从而提高胃内滞留时间。剂蒸发,有机溶剂从初始微球中迅速流失导致聚 随着与泡腾技术的结合,漂浮机制有了新的发展,合物沉积于油水界面,从而在微球中形成空腔 制剂的堆密度大于胃内容物密度也可达到漂浮效使微球中空而达到漂浮效果,这种漂浮微球被认 果。在漂浮型胃滞留给药系统中,主要可分为一为是一种极具开发潜力的新型胃漂浮制剂6。 单元给药系统( single-unit system)和多单元给药系 魏郁梦等6以乙基纤维素(EC)为载体材料 multiple-unit system,其中一单元给药系统是乙醉醚为混合净剂,果用溶剂扩散挥发法制备 漂浮型胃滞留给药系统研究初期的主要研究对盐酸雷尼替(RH中空微球,所得中空微球的产 象。该剂型在胃排空过程中,药物不是全部滞留率和载药量分别为(8321±028%、(2071± 于胃中,就是全部排空,使得药物在吸收过程中。032y,包封率为5586%,粒径分布均匀,平均 个体差异较大,而多单元制剂在胃中的分布均匀、径6321m:电镜描显示RH微球外观圆整光 致,可以避免药物剂量的“全或无”现象, 滑,内部为中空结构;体外释药研究表明随着EC 服因一单元给药系统局部药物浓度过高引起的 黏度的增加释药速率降低,RHC比例和反应搅 部刺激和药物突释等缺点。 拌速度的增加释药速率增加,最终所得到的中空 目前,国内对胃漂浮缓释制剂的硏究以胃漂微球缓释时间可达24h,体外漂浮实验表明在人 浮片等一单元给药系统的研究居多在多单元漂工胃液中可持续漂浮时间48h以上:药动学分析 给药系统方面也有相关报道,特别是传统中药表明,RH中空微球的生物利用度是RH普通软胶 它的 胃漂浮制剂的开发。同时国外则已进行了十定 囊的3倍左右,是RH普通微球的2.8倍左右。实 研究,并取得了初步成果。近年来,在此硏究基验表明,该法制得的RH胃漂浮中空微球的漂浮效 础上将其他新技术结合在漂浮型胃滞留给药系统果较好,可显著延缓药物的释放,生物利用度也 中的应用尤为引人注目,已不仅仅局限于延长制得到提高。 剂在胃中的滞留时间,例如脉冲技术、自乳化技 zhao等悶以硝苯地平为模型药物,采用溶剂 术等。这些新型胃漂浮新技术的研究将进一步推扩散-挥发法,以聚维酮(PVP)和EC混合聚合物为 进胃滞留给药系统的发展 载体材料,乙醇/乙醚为混合溶剂,制得胃漂浮中 1.1胃漂浮单技术给药系统 空微球;体外释放试验表明EC的使用会引起中空 胃漂浮单技术给药系统是传统的胃漂浮给药微球最初的突释,24h内累积释放率少于5%, 系统,近期研究多以多单元给药系统为主,按药而采用PVP和EC混合聚合物会影响释放曲线的 物制剂的形式大致可以分为:小片、微丸、微球、斜率和形状,当PVP和EC比例为1.5:8.5时 纳米粒及脂质体等,也可再进一步装胶囊或压制累积释放率可达到95.8%,因此,采用PVP和EC 成片。其中微球、微丸是胃漂浮单技术给药系统混合聚合物适宜于硝苯地平胃漂浮给药系统。 的研究热点。 1.1.2胃漂浮微丸胃漂浮微丸属于多单元剂 1.1.1胃漂浮中空微球胃漂浮中空微球是一种型,具有流动性好,释药稳定、可靠、均匀等特 中国现代应用药学2011年11月第28卷第11期 Chin jmaP 2011 November. VoL 28 No 1l
中国现代应用药学 2011 年 11 月第 28 卷第 11 期 Chin JMAP, 2011 November, Vol.28 No.11 ·989· 膨胀型胃滞留给药系统、沉降型胃滞留给药系统 和磁性胃滞留给药系统等[4]。其中，漂浮型、生物 黏附型、膨胀型这三种给药系统较为多见。本文 将对这三种新型胃滞留给药系统的近期研究进展 作一综述。 1 漂浮型胃滞留给药系统 漂浮型胃滞留给药系统是一类由药物、一种 或多种亲水凝胶滞留材料及附加剂制成的给药系 统，它是根据流体动力学平衡系统 (hydrodynamically balanced system，HBS)原理而设 计制备的。传统的漂浮机制是控制该制剂的堆密 度小于胃液密度，使其在胃内保持漂浮状态以降 低或消除胃排空影响，从而提高胃内滞留时间。 随着与泡腾技术的结合，漂浮机制有了新的发展， 制剂的堆密度大于胃内容物密度也可达到漂浮效 果。在漂浮型胃滞留给药系统中，主要可分为一 单元给药系统(single-unit system)和多单元给药系 统(multiple-unit system)，其中一单元给药系统是 漂浮型胃滞留给药系统研究初期的主要研究对 象。该剂型在胃排空过程中，药物不是全部滞留 于胃中，就是全部排空，使得药物在吸收过程中 个体差异较大，而多单元制剂在胃中的分布均匀 一致，可以避免药物剂量的“全或无”现象，克 服因一单元给药系统局部药物浓度过高引起的局 部刺激和药物突释等缺点。 目前，国内对胃漂浮缓释制剂的研究以胃漂 浮片等一单元给药系统的研究居多，在多单元漂 浮给药系统方面也有相关报道，特别是传统中药 胃漂浮制剂的开发。同时国外则已进行了一定的 研究，并取得了初步成果。近年来，在此研究基 础上将其他新技术结合在漂浮型胃滞留给药系统 中的应用尤为引人注目，已不仅仅局限于延长制 剂在胃中的滞留时间，例如脉冲技术、自乳化技 术等。这些新型胃漂浮新技术的研究将进一步推 进胃滞留给药系统的发展。 1.1 胃漂浮单技术给药系统 胃漂浮单技术给药系统是传统的胃漂浮给药 系统，近期研究多以多单元给药系统为主，按药 物制剂的形式大致可以分为：小片、微丸、微球、 纳米粒及脂质体等，也可再进一步装胶囊或压制 成片。其中微球、微丸是胃漂浮单技术给药系统 的研究热点。 1.1.1 胃漂浮中空微球 胃漂浮中空微球是一种 由无机或有机材料构成的粒径 10~300 m、壁厚 1~4 m 的中空薄壁小球。根据材质不同，可分为 无机质微球和有机质微球两大类。由于有机质微 球较无机质微球具有密度低、抗冲击性好等优点， 更适合于制成胃内漂浮微粒，其制备方法多采用 溶剂扩散法、溶剂挥发法或冷冻干燥法等。而最 常用的制备方法为乳化溶剂挥发法，该法简便易 行，首先将适宜的高分子材料溶解单一或复合的 有机溶剂中，再将药物溶解或分散在所得溶液中， 将此含药的溶液在含有表面活性剂或乳化剂的水 相中乳化，形成水包油(O/W)型乳状液。该制剂的 制备原理是通过减压升温或者连续搅拌使有机溶 剂蒸发，有机溶剂从初始微球中迅速流失导致聚 合物沉积于油水界面，从而在微球中形成空腔， 使微球中空而达到漂浮效果，这种漂浮微球被认 为是一种极具开发潜力的新型胃漂浮制剂[5-6]。 魏郁梦等[6-7]以乙基纤维素(EC)为载体材料， 乙醇/乙醚为混合溶剂，采用溶剂扩散-挥发法制备 盐酸雷尼替丁(RH)中空微球，所得中空微球的产 率和载药量分别为 (83.21 ± 0.28)% 、 (20.71 ± 0.32)%，包封率为 55.86%，粒径分布均匀，平均 粒径 632 μm；电镜扫描显示 RH 微球外观圆整光 滑，内部为中空结构；体外释药研究表明随着 EC 黏度的增加释药速率降低，RH/EC 比例和反应搅 拌速度的增加释药速率增加，最终所得到的中空 微球缓释时间可达 24 h，体外漂浮实验表明在人 工胃液中可持续漂浮时间 48 h 以上；药动学分析 表明，RH 中空微球的生物利用度是 RH 普通软胶 囊的 3 倍左右，是 RH 普通微球的 2.8 倍左右。实 验表明，该法制得的 RH 胃漂浮中空微球的漂浮效 果较好，可显著延缓药物的释放，生物利用度也 得到提高。 Zhao 等[8]以硝苯地平为模型药物，采用溶剂 扩散-挥发法，以聚维酮(PVP)和 EC 混合聚合物为 载体材料，乙醇/乙醚为混合溶剂，制得胃漂浮中 空微球；体外释放试验表明 EC 的使用会引起中空 微球最初的突释，24 h 内累积释放率少于 55%， 而采用 PVP 和 EC 混合聚合物会影响释放曲线的 斜率和形状，当 PVP 和 EC 比例为 1.5︰8.5 时， 累积释放率可达到 95.8%，因此，采用 PVP 和 EC 混合聚合物适宜于硝苯地平胃漂浮给药系统。 1.1.2 胃漂浮微丸 胃漂浮微丸属于多单元剂 型，具有流动性好，释药稳定、可靠、均匀等特
点。目前应用最为广泛的微丸制备技术为流化床想的包衣材料。 层积式制丸和挤出-滚圆压缩式制丸。 1.2胃漂浮多技术给药系统 张伟等門采用挤出滚圆法,以90%八醇为助1,2.1胃漂浮脉冲给药系统脉冲释药系统 漂剂,10%微晶纤维素为稀释剂制得胃漂浮空白微( pulsatile drug delivery system,又称定时释药系统 丸,采用流化床包衣设备,以1%羟丙基甲基纤维( time-controlled system),是根据时辰药理学原理, 素和0.5%十二烷基硫酸钠为载药层包衣材料,将按生物时间节律特点设计的定时定量脉冲式释放 3%(wⅣ)聚维酮溶解到固含量为10%的EC水分散有效治疗量药物的一类给药系统。随着时辰药理 体包衣液,从而制得缓释层包衣材料,依次进行学及制剂学的研究进展,脉冲制剂作为新一代给 载药层和缓释层包衣。制得的雷公藤胃漂浮缓释药系统,越来越受到研究者的关注,脉冲制剂的 微丸在人工胃液中立即起漂,在8h内漂浮率均大出现实现了对某些具有节律性特征疾病的适时适 于80%,体外释放曲线符合一级释药方程,该制量给药。胃漂浮脉冲给药系统是一类可在胃液中 剂具有良好的漂浮性能和缓释特征。李海燕等間漂浮并定时释放药物活性成分的给药系统,它将 也采用了挤出滚圆法制备素丸,以EC为包衣材脉冲释药技术与胃漂浮技术相结合,能够有效防 料,流化床法制备了丹参总酚酸胃漂浮缓释微丸。治时辰节律疾病。近年来,在胃漂浮脉冲给药系 实验结果表明,包衣微丸表面光滑圆整,不同批统的研究中,由于多单元制剂具备生物利用度高、 次间微丸释药重现性良好。且在人工胃液中,微药物突释现象少、局部刺激小以及在不同组成或 丸在8h内漂浮率能达到95%左右,微丸的体外释释放模式中适应性好等优点,该制剂的开发越来 药符合 Higuchi方程,该制剂具有较理想的体外漂越受到研究者的青睐。目前已经有胃漂浮脉冲微 浮及缓释效果。 粒开发并投入工业化,主要的制备工艺有挤出滚 13胃漂浮小片膜控释小片是指先将药物与圆法、喷雾干燥法和薄膜包衣法,但还存在重现 辅料制粒,压制成小片( minitablet),其直径约为31性、安全性和有效性方面的技术障碍,有待进 mm,用缓释膜包衣后装入硬胶囊中使用,每粒胶、步解决 囊可装入几片至20片不等,同一胶囊内的小片可 武亚玲等1采用压制包衣法,片芯以羧甲基 包上不同缓释作用的衣膜或不同厚度的衣膜。淀粉钠作为崩解剂,外层衣膜以羟丙甲纤维素作 该制剂亦属于多单元剂型,在体内外皆可获得恒主要衣膜材料,配合天然凝胶材料卡拉胶, 定的释药速率,应用于胃漂浮给药系统中能进 NaHCO3作为发泡剂,所制得盐酸青藤碱漂浮型脉 步提高药物缓控释和漂浮性能↓是种较理想的冲释放片漂浮性能良好,经一定时滞后药物呈脉 口服缓控释制剂,其生产工艺也较控释小丸简便,冲释放(2h以内基本释放完全)。张伟等则采用 质量也易于控制。 挤出滚圆法,以90%十八醇为助漂剂制得空白胃 Meka等2-以盐酸雷尼替为模型药物,研漂浮微丸,使用流化床包衣设备,制备载药胃漂 发了一种新型的两相胃滞留多单元剂型,该制剂浮微丸,再以低取代羟丙基纤维素作为内溶胀层 有三层包衣:内层为隔离层,分别采用不同型号材料,以EC水分散体作为外控释层材料进行包衣 的聚丙烯酸树脂进行包衣( Eudragit rl30D、制备胃漂浮定时释药包衣微丸,将控释层包衣增 Eudragit Rs30D、 Eudragit RL3OD:RS30D=1:3);重分别为0%,8%,12%,15%,22%的包衣微丸 中层为缓释层,以 NaHCo3为起泡剂;外层用聚混均装入硬胶囊中,即得雷公藤胃漂浮型脉冲胶 甲基丙烯酸甲酯进行包衣。所制得盐酸雷尼替丁囊;所得制剂在8h内漂浮率可达80%,并于不同 胃滞留小片起漂快(3min内起漂),控释性能好,时间依次释药,从而在整体上呈现出良好的缓释 体外释药试验表明能漂浮12h,体内则能漂浮5h特征 左右,且在温度40℃、相对湿度75%的条件下储 以上提及的两种制备工艺都是目前最常用 存3个月后进行了溶出度考察,发现分别以的,国外还应用了一些新的制剂技术,如Sher等 Eudragit rl30D和 Eudragit rl30D:RS30D=1:3采用32因子设计法选定多孔载体,并采用高内相 包衣所制得的小片体外溶出度无显著差异(f>50),比乳液模板法将苯乙烯和二乙烯苯合成制备多孔 说明 Eudragit RL30D透水性能较好,是一种较理材料,再采用溶剂蒸发法制得布洛芬胃漂浮脉冲 Chin JMAP 201 1 November. Vol 28 No 11 中国现代应用药学2011年11月第28卷第11期
·990· Chin JMAP, 2011 November, Vol.28 No.11 中国现代应用药学 2011 年 11 月第 28 卷第 11 期 点。目前应用最为广泛的微丸制备技术为流化床 层积式制丸和挤出-滚圆压缩式制丸。 张伟等[9]采用挤出滚圆法，以 90%十八醇为助 漂剂，10%微晶纤维素为稀释剂制得胃漂浮空白微 丸，采用流化床包衣设备，以 1%羟丙基甲基纤维 素和 0.5%十二烷基硫酸钠为载药层包衣材料，将 3%(W/V)聚维酮溶解到固含量为10%的EC水分散 体包衣液，从而制得缓释层包衣材料，依次进行 载药层和缓释层包衣。制得的雷公藤胃漂浮缓释 微丸在人工胃液中立即起漂，在 8 h 内漂浮率均大 于 80%，体外释放曲线符合一级释药方程，该制 剂具有良好的漂浮性能和缓释特征。李海燕等[10] 也采用了挤出滚圆法制备素丸，以 EC 为包衣材 料，流化床法制备了丹参总酚酸胃漂浮缓释微丸。 实验结果表明，包衣微丸表面光滑圆整，不同批 次间微丸释药重现性良好。且在人工胃液中，微 丸在 8 h 内漂浮率能达到 95%左右，微丸的体外释 药符合 Higuchi 方程，该制剂具有较理想的体外漂 浮及缓释效果。 1.1.3 胃漂浮小片 膜控释小片是指先将药物与 辅料制粒，压制成小片(minitablet)，其直径约为 3 mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊中使用，每粒胶 囊可装入几片至 20 片不等，同一胶囊内的小片可 包上不同缓释作用的衣膜或不同厚度的衣膜[11]。 该制剂亦属于多单元剂型，在体内外皆可获得恒 定的释药速率，应用于胃漂浮给药系统中能进一 步提高药物缓控释和漂浮性能，是一种较理想的 口服缓控释制剂，其生产工艺也较控释小丸简便， 质量也易于控制。 Meka 等[12-13]以盐酸雷尼替丁为模型药物，研 发了一种新型的两相胃滞留多单元剂型，该制剂 有三层包衣：内层为隔离层，分别采用不同型号 的聚丙烯酸树脂进行包衣 (Eudragit RL30D 、 Eudragit RS30D、Eudragit RL30D︰RS30D=1︰3)； 中层为缓释层，以 NaHCO3 为起泡剂；外层用聚 甲基丙烯酸甲酯进行包衣。所制得盐酸雷尼替丁 胃滞留小片起漂快(3min 内起漂)，控释性能好， 体外释药试验表明能漂浮 12 h，体内则能漂浮 5 h 左右，且在温度 40℃、相对湿度 75%的条件下储 存 3 个月后进行了溶出度考察，发现分别以 Eudragit RL30D 和 Eudragit RL30D︰RS30D=1︰3 包衣所制得的小片体外溶出度无显著差异(f2>50)， 说明 Eudragit RL30D 透水性能较好，是一种较理 想的包衣材料。 1.2 胃漂浮多技术给药系统 1.2.1 胃漂浮脉冲给药系统 脉冲释药系统 (pulsatile drug delivery system)，又称定时释药系统 (time-controlled system)，是根据时辰药理学原理， 按生物时间节律特点设计的定时定量脉冲式释放 有效治疗量药物的一类给药系统。随着时辰药理 学及制剂学的研究进展，脉冲制剂作为新一代给 药系统，越来越受到研究者的关注，脉冲制剂的 出现实现了对某些具有节律性特征疾病的适时适 量给药。胃漂浮脉冲给药系统是一类可在胃液中 漂浮并定时释放药物活性成分的给药系统，它将 脉冲释药技术与胃漂浮技术相结合，能够有效防 治时辰节律疾病。近年来，在胃漂浮脉冲给药系 统的研究中，由于多单元制剂具备生物利用度高、 药物突释现象少、局部刺激小以及在不同组成或 释放模式中适应性好等优点，该制剂的开发越来 越受到研究者的青睐。目前已经有胃漂浮脉冲微 粒开发并投入工业化，主要的制备工艺有挤出滚 圆法、喷雾干燥法和薄膜包衣法，但还存在重现 性、安全性和有效性方面的技术障碍，有待进一 步解决[14]。 武亚玲等[15]采用压制包衣法，片芯以羧甲基 淀粉钠作为崩解剂，外层衣膜以羟丙甲纤维素作 主要衣膜材料，配合天然凝胶材料卡拉胶， NaHCO3 作为发泡剂，所制得盐酸青藤碱漂浮型脉 冲释放片漂浮性能良好，经一定时滞后药物呈脉 冲释放(2 h 以内基本释放完全)。张伟等[16]则采用 挤出滚圆法，以 90%十八醇为助漂剂制得空白胃 漂浮微丸，使用流化床包衣设备，制备载药胃漂 浮微丸，再以低取代羟丙基纤维素作为内溶胀层 材料，以 EC 水分散体作为外控释层材料进行包衣 制备胃漂浮定时释药包衣微丸，将控释层包衣增 重分别为 0%，8%，12%，15%，22%的包衣微丸 混均装入硬胶囊中，即得雷公藤胃漂浮型脉冲胶 囊；所得制剂在 8 h 内漂浮率可达 80%，并于不同 时间依次释药，从而在整体上呈现出良好的缓释 特征。 以上提及的两种制备工艺都是目前最常用 的，国外还应用了一些新的制剂技术，如 Sher 等[17] 采用 32 因子设计法选定多孔载体，并采用高内相 比乳液模板法将苯乙烯和二乙烯苯合成制备多孔 材料，再采用溶剂蒸发法制得布洛芬胃漂浮脉冲
微粒,评价该制剂的载药量、包封率,通过电镜漂浮率可达到96%;体外释放研究显示,THC胃 扫描和原子力显微镜考察微粒表面形态,硏究其内漂浮型自乳化微丸在8h内释放80%,其释放性 释放特征,实验结果显示,所有批次在人工胃液能与自制 THC-SEDDS(在8h内仅释放了30%)相 中(药物释放的第一阶段:0-6h)整体释放了比有显著提高;稳定性试验结果表明,该制剂在6 0.98%-2.84%,在基础培养基里(药物释放的第二个月内稳定。 阶段:6~7h)释放了71%94%,结果表明该制剂2生物黏附型胃滞留给药系统 能实现较理想的择时药物释放,且不使用任何赋 生物黏附型胃内滞留释药系统是通过在制剂 形剂或任何释放改性剂,最大漂浮时间为9h,这中加入黏附性聚合物,利用它与胃黏膜黏液层/ 独特性区别于其他关于时间治疗法的择时控释层细胞表明之间的生物黏附,延长药物在胃内滞 系统,该法所制得布洛芬胃漂浮脉冲微粒兼具良留时间或特定部位作用时间的给药系统1。有些 好的体外漂浮性能和脉冲释药特征。 药物主要在十二指肠吸收,“吸收窗”窄且其吸收 1.2.2胃漂浮自乳化给药系统自乳化药物传递具可饱和性,已释放的药物很快通过十二指肠 系统( self-emulsifying drug delivery system, SEDDS)导致吸收量较小,如维生素B2、左旋多巴和二甲 是由油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的均双胍等,其普通口服制剂在体内停留时间有限, 、透明的溶液,该系统能在胃蠕动下迅速自发药物的生物利用度相对较低224 乳化形成水包油小乳滴(粒径在100~1000m之 然而,影响胃内黏附制剂设计成败的关键就 间)8。胃内漂浮自乳化给药系统 (self-emulsifying在于其在胃内的黏附效果。能否延长胃内滞留时 floating drug delivery system, SEFDDS是一类将自间,剂型和生理方面的因素均影响黏附性能,例 乳化药物传递系统应用于胃内漂浮给药系统中,如胃排空、年龄、姿势和处方工艺等。由于胃液 能有效改善亲脂性或难溶性药物的口服吸收,提流量、黏度、pH值等因素易受影响,以及胃黏膜 高药物稳定性和生物利用度的载体系统。药物存。相对较厚且更新较快,使该系统的给药存在一定 在于细小的乳滴中,乳滴快速漂浮并广泛分布于。的局限性。因此、选择适宜的生物黏附材料是制 胃内,从而减少了大量药物与胃肠壁长时间接触、备胃内黏附型制剂的关键。生物黏附型胃滞留给 而引起的刺激。胃内漂浮自乳化给药系统为提高药系统为许多口服生物利用度差的药物提供了 难溶性药物的口服吸收提供了一个新的应用前个有效途径,它不仅能延长药物在胃内的滞留时 景。然而,这种新型的释药系统目前还存在一些间,还能使药物与胃黏膜有效结合,改善药物吸 缺点,该制剂需要装入胶囊以供使用,而处方与收,兼具缓释、控释和靶向的作用。 囊壳可能存在不兼容性,且生产成本较大,这些 陈飞等以离子交换树脂(ER)作为载体吸附 乳 问题均有待解决。目前,国内关于胃内漂浮自 盐酸小檗碱,通过包衣将其制成胃黏附微囊,并 化给药系统的研究还未见报道,国外也处于初步以胃黏附微囊的载药量,胃滞留时间和体外释药 研究阶段。 时间作为评价指标,对处方进行优化,通过星点 Setthacheewakul等cap9.arat设计效应面法优化胃黏附包衣处方,制得的胃黏 PG为油相,聚乙二醇-8-甘油辛酸/葵酸酯、聚氧附微囊载药量高,在300min内累积释放可达 乙烯蓖麻油为乳化剂,采用摇瓶法形成 SEDDS,85%,具有较强的胃黏附能力。季冬英等26为了 再以二氧化硅为吸附剂,水为黏合剂,将四氢姜延长药物在胃内的滞留时间,研究复方替加氟胃 黄素(THC)、 SEDDS、山嵛酸甘油酯,预胶化淀粉、滞留型缓释片的处方,比较不同规格的卡波姆及 羧甲基淀粉钠和微晶纤维素混合均匀,采用挤出羟丙甲纤维素的黏附性及膨胀性,采用3因素3 滚圆法制备成 THC-SEFDDS。实验结果显示,有水平L(3)正交设计法以起漂时间、漂浮时间、黏 22%的THC内漂浮型微丸颗粒均匀,并有良好的附力为因素,释放度作为考察指标选择最佳处方 自乳化性能,采用不同处方所制的微丸在水介质工艺,并进一步考察了影响释放度的因素,并采 中的乳滴粒径范围在259~32.5mm,微丸中山嵛酸用￥-闪烁扫描技术监测片剂在胃内运行情况,所 甘油酯羧甲基淀粉钠不同质量比对漂浮率和体外制得复方替加氟胃滞留型缓释片在胃中滞留时间 释放度会有不同影响,最佳处方的药物在6h内长,释药平缓。巯基黏附性聚合物是近期生物黏 中国现代应用药学2011年11月第28卷第11期 Chin jmaP 2011 November. VoL 28 No 1l
中国现代应用药学 2011 年 11 月第 28 卷第 11 期 Chin JMAP, 2011 November, Vol.28 No.11 ·991· 微粒，评价该制剂的载药量、包封率，通过电镜 扫描和原子力显微镜考察微粒表面形态，研究其 释放特征，实验结果显示，所有批次在人工胃液 中(药物释放的第一阶段：0~6 h)整体释放了 0.98%~2.84%，在基础培养基里(药物释放的第二 阶段：6~7 h)释放了 71%~94%，结果表明该制剂 能实现较理想的择时药物释放，且不使用任何赋 形剂或任何释放改性剂，最大漂浮时间为 9 h，这 一独特性区别于其他关于时间治疗法的择时控释 系统，该法所制得布洛芬胃漂浮脉冲微粒兼具良 好的体外漂浮性能和脉冲释药特征。 1.2.2 胃漂浮自乳化给药系统 自乳化药物传递 系统(self-emulsifying drug delivery system，SEDDS) 是由油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的均 一、透明的溶液，该系统能在胃蠕动下迅速自发 乳化形成水包油小乳滴(粒径在 100~1 000 nm 之 间) [18]。胃内漂浮自乳化给药系统(self-emulsifying floating drug delivery system，SEFDDS)是一类将自 乳化药物传递系统应用于胃内漂浮给药系统中， 能有效改善亲脂性或难溶性药物的口服吸收，提 高药物稳定性和生物利用度的载体系统。药物存 在于细小的乳滴中，乳滴快速漂浮并广泛分布于 胃内，从而减少了大量药物与胃肠壁长时间接触 而引起的刺激。胃内漂浮自乳化给药系统为提高 难溶性药物的口服吸收提供了一个新的应用前 景。然而，这种新型的释药系统目前还存在一些 缺点，该制剂需要装入胶囊以供使用，而处方与 囊壳可能存在不兼容性，且生产成本较大，这些 问题均有待解决。目前，国内关于胃内漂浮自乳 化给药系统的研究还未见报道，国外也处于初步 研究阶段。 Setthacheewakul 等[19]以 Capryol 90、Labrafac PG 为油相，聚乙二醇-8-甘油辛酸/葵酸酯、聚氧 乙烯蓖麻油为乳化剂，采用摇瓶法形成 SEDDS， 再以二氧化硅为吸附剂，水为黏合剂，将四氢姜 黄素(THC)、SEDDS、山嵛酸甘油酯，预胶化淀粉、 羧甲基淀粉钠和微晶纤维素混合均匀，采用挤出 滚圆法制备成 THC-SEFDDS。实验结果显示，有 22%的 THC 内漂浮型微丸颗粒均匀，并有良好的 自乳化性能，采用不同处方所制的微丸在水介质 中的乳滴粒径范围在 25.9~32.5 nm，微丸中山嵛酸 甘油酯/羧甲基淀粉钠不同质量比对漂浮率和体外 释放度会有不同影响，最佳处方的药物在 6 h 内 漂浮率可达到 96%；体外释放研究显示，THC 胃 内漂浮型自乳化微丸在 8 h 内释放 80%，其释放性 能与自制 THC-SEDDS(在 8 h 内仅释放了 30%)相 比有显著提高；稳定性试验结果表明，该制剂在 6 个月内稳定。 2 生物黏附型胃滞留给药系统 生物黏附型胃内滞留释药系统是通过在制剂 中加入黏附性聚合物，利用它与胃黏膜黏液层/上 层细胞表明之间的生物黏附，延长药物在胃内滞 留时间或特定部位作用时间的给药系统[20]。有些 药物主要在十二指肠吸收，“吸收窗”窄且其吸收 具可饱和性，已释放的药物很快通过十二指肠， 导致吸收量较小，如维生素 B2、左旋多巴和二甲 双胍等，其普通口服制剂在体内停留时间有限， 药物的生物利用度相对较低[21-24]。 然而，影响胃内黏附制剂设计成败的关键就 在于其在胃内的黏附效果。能否延长胃内滞留时 间，剂型和生理方面的因素均影响黏附性能，例 如胃排空、年龄、姿势和处方工艺等。由于胃液 流量、黏度、pH 值等因素易受影响，以及胃黏膜 相对较厚且更新较快，使该系统的给药存在一定 的局限性。因此，选择适宜的生物黏附材料是制 备胃内黏附型制剂的关键。生物黏附型胃滞留给 药系统为许多口服生物利用度差的药物提供了一 个有效途径，它不仅能延长药物在胃内的滞留时 间，还能使药物与胃黏膜有效结合，改善药物吸 收，兼具缓释、控释和靶向的作用。 陈飞等[25]以离子交换树脂(IER)作为载体吸附 盐酸小檗碱，通过包衣将其制成胃黏附微囊，并 以胃黏附微囊的载药量，胃滞留时间和体外释药 时间作为评价指标，对处方进行优化，通过星点 设计-效应面法优化胃黏附包衣处方，制得的胃黏 附微囊载药量高，在 300 min 内累积释放可达 85%，具有较强的胃黏附能力。季冬英等[26]为了 延长药物在胃内的滞留时间，研究复方替加氟胃 滞留型缓释片的处方，比较不同规格的卡波姆及 羟丙甲纤维素的黏附性及膨胀性，采用 3 因素 3 水平 L9(33 )正交设计法以起漂时间、漂浮时间、黏 附力为因素，释放度作为考察指标选择最佳处方 工艺，并进一步考察了影响释放度的因素，并采 用γ-闪烁扫描技术监测片剂在胃内运行情况，所 制得复方替加氟胃滞留型缓释片在胃中滞留时间 长，释药平缓。巯基黏附性聚合物是近期生物黏
附型胃滞留给药系统研究中的新型载体材料,它考察处方中硬脂酸镁和甲基纤维素以及微丸表面 是利用二硫键的形成,以共价的方式黏附于胃肠壳聚糖处理对微丸的载药量、人工胃液中的漂浮 等黏膜表面,延长药物在黏膜上滞留时间,而且百分率和释放度的影响,实验结果表明,硬脂酸 能提高药物对细胞膜的透过性,有利于药物分子镁用量对微丸漂浮百分率影响显著,含量为2%时 吸收。 Dhaliwal等采用乳化交联法,分别以壳漂浮率高,且微丸的载药量随甲基纤维素用量的 聚糖、巯基化壳聚糖、卡波姆和甲基纤维素作为増加有降低的趋势,甲基纤维素和壳聚糖均可増 载体材料作考察,制备阿昔洛韦胃黏附微球,软加葛根素胃漂浮微丸在人工胃液中的释放度,该 胶囊里药物溶出度为(90.5±36)%,胃黏附微球在制剂对葛根素生物利用度的影响有待于进一步研 12h内释放了(788±3,9)%,阿昔洛韦生物利用度究。 Sahasathian等采用壳聚糖一海藻酸盐作为 低的原因在于其吸收部位在十二指肠,但滞留时载体材料,研究阿莫西林胃漂浮黏附协同剂型, 间太短,研究结果表明,巯基化壳聚糖微球在十包封率高达90%以上,90%以上颗粒其黏附力以及 二指肠和空肠中的滞留效果较好,滞留时间为(80100%颗粒具漂浮力,并可达到长达6h的缓释效 ±0.8)h,胃肠道药物定性定量硏究表明,所制得果。体外释放硏究显示,该制剂在人工胃液介质 制剂滞留效果显著提高,药动学研究结果显示,(pH1.2,盐酸溶液)中比在人工肠液介质中(pH74, 与壳聚糖、卡波姆和甲基纤维素制得的微球相比,PBS缓冲液)释放得更快。 巯基化壳聚糖载药微球具有更高的生物利用度,3.2胃滞留膨胀型给药系统 体内AUCa24值为(1090±5) nghmL-,比其他三 胃滞留膨胀型给药系统能在服用后立即发生 种载体材料高出4倍,且药物溶出情况为(281±膨胀,膨胀程度足以阻止其经过幽门从胃部直接 28) )ng h. mL-,因此,以巯基化壳聚糖为载体材料排出,使制剂在胃中的停留时间得到延长,而待 所制得的阿昔洛韦胃黏附微球具有良好的定位释药物完全释放后体积缩小,可顺利排入肠道。而 放,有效改善药物口服吸收。随着高分子材料的该制剂制备关键就在于辅料的选用、先进的制剂 相关理论和技术不断发展,越来越多的高分子材。技术以及科学的体内评价指标 料应用于生物黏附型胃内滞留给药系统,对辅料 目前,膨胀型胃内滞留给药系统还处于初步 的研究也进一步深入,如 Mahalingam等28对水溶研究,大多将其与胃漂浮技术相结合制成协同制 性和难溶性药物所需生物黏附材料、填充剂和黏剂美国加利福尼亚州洛帕克市的德泊美制药公 合剂的比例进行了考察,以聚维酮(PVP)和聚氧乙司,研制出的环丙沙星胃滞留剂一普罗秦已获得 烯(PEO)不同质量比0:40,75:2560:40)制一美国FDA的上市许可,并占据20%的市场份额 备胃黏附制剂,评价该制剂的膨账程度、溶解度、然而,由于国内膨胀辅料的短缺、制剂工艺相对 黏附力和胃内滞留性能;实验结果表明,PEO所落后,使得胃膨胀制剂在研究上有着很大的困难, 占比例越大,制剂膨胀程度和生物黏附性能则越目前国内还未见该剂型的报道。 好[膨胀度和黏附力分别为11.13% Badhan等2采用干法制粒压片,将聚维酮 062+003Ncm2],体外评价试验表明,该制剂能K30加入异丙醇中溶解,混合均匀,制备阿莫西 黏附于胃黏膜上长达9h,且保持形态完整,体内林胃漂浮缓释骨架片,所得制剂漂浮时滞为7min, 评价试验表明,58%PVP和40%PEO所制得制剂且在1h内释放了325%,在9.39h内释放了95% 有良好的胃黏附和胃滞留性能。因此,PEO和PVP具较短时滞,有较强的黏附力,体外试验表明 的联合应用适合于非崩解型胃黏附型释药系统。该制剂具有良好的缓释性能和胃滞留效果,该系 3其他胃滞留给药系统 统对幽门螺杆菌感染有良好的疗效。目前,有研 3.1胃漂浮黏附协同型给药系统 究将膨胀型和漂浮型释药系统相结合,从而加强 胃内漂浮黏附协同型给药系统是一类将胃漂胃滞留效果,如Arza等采用羟丙基甲纤维素 浮原理和胃黏附原理相结合而形成的协同给药系以交联聚维酮、羟甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素 统,该给药系统兼具漂浮和黏附的特性,从而改钠作为膨胀剂,以 NaHCO3作为泡腾剂,制备了 善药物的滞留效果和缓控释性能。 盐酸环丙沙星膨胀型胃漂浮缓释片,并分别考察 钱颖等制备了一种葛根素海藻酸钙微丸,制剂的膨胀率、体外释放度、漂浮时滞、起漂时 Chin JMAP 201 1 November. Vol 28 No 11 中国现代应用药学2011年11月第28卷第11期
·992· Chin JMAP, 2011 November, Vol.28 No.11 中国现代应用药学 2011 年 11 月第 28 卷第 11 期 附型胃滞留给药系统研究中的新型载体材料，它 是利用二硫键的形成，以共价的方式黏附于胃肠 等黏膜表面，延长药物在黏膜上滞留时间，而且 能提高药物对细胞膜的透过性，有利于药物分子 吸收。Dhaliwal 等[27]采用乳化交联法，分别以壳 聚糖、巯基化壳聚糖、卡波姆和甲基纤维素作为 载体材料作考察，制备阿昔洛韦胃黏附微球，软 胶囊里药物溶出度为(90.5±3.6)%，胃黏附微球在 12 h 内释放了(78.8±3.9)%，阿昔洛韦生物利用度 低的原因在于其吸收部位在十二指肠，但滞留时 间太短，研究结果表明，巯基化壳聚糖微球在十 二指肠和空肠中的滞留效果较好，滞留时间为(8.0 ±0.8)h，胃肠道药物定性定量研究表明，所制得 制剂滞留效果显著提高，药动学研究结果显示， 与壳聚糖、卡波姆和甲基纤维素制得的微球相比， 巯基化壳聚糖载药微球具有更高的生物利用度， 体内 AUC0-24 值为(1 090±51)ng·h·mL1 ，比其他三 种载体材料高出 4 倍，且药物溶出情况为(281± 28)ng·h·mL1 ，因此，以巯基化壳聚糖为载体材料 所制得的阿昔洛韦胃黏附微球具有良好的定位释 放，有效改善药物口服吸收。随着高分子材料的 相关理论和技术不断发展，越来越多的高分子材 料应用于生物黏附型胃内滞留给药系统，对辅料 的研究也进一步深入，如 Mahalingam 等[28]对水溶 性和难溶性药物所需生物黏附材料、填充剂和黏 合剂的比例进行了考察，以聚维酮(PVP)和聚氧乙 烯(PEO)不同质量比(90︰10，75︰25，60︰40)制 备胃黏附制剂，评价该制剂的膨胀程度、溶解度、 黏附力和胃内滞留性能；实验结果表明，PEO 所 占比例越大，制剂膨胀程度和生物黏附性能则越 好 [ 膨胀度和黏附力分别为 111.13% 、 (0.62±0.03)N·cm-2]，体外评价试验表明，该制剂能 黏附于胃黏膜上长达 9 h，且保持形态完整，体内 评价试验表明，58% PVP 和 40% PEO 所制得制剂 有良好的胃黏附和胃滞留性能。因此，PEO 和 PVP 的联合应用适合于非崩解型胃黏附型释药系统。 3 其他胃滞留给药系统 3.1 胃漂浮黏附协同型给药系统 胃内漂浮黏附协同型给药系统是一类将胃漂 浮原理和胃黏附原理相结合而形成的协同给药系 统，该给药系统兼具漂浮和黏附的特性，从而改 善药物的滞留效果和缓控释性能。 钱颖等[29]制备了一种葛根素海藻酸钙微丸， 考察处方中硬脂酸镁和甲基纤维素以及微丸表面 壳聚糖处理对微丸的载药量、人工胃液中的漂浮 百分率和释放度的影响，实验结果表明，硬脂酸 镁用量对微丸漂浮百分率影响显著，含量为 2%时 漂浮率高，且微丸的载药量随甲基纤维素用量的 增加有降低的趋势，甲基纤维素和壳聚糖均可增 加葛根素胃漂浮微丸在人工胃液中的释放度，该 制剂对葛根素生物利用度的影响有待于进一步研 究。Sahasathian 等[30]采用壳聚糖—海藻酸盐作为 载体材料，研究阿莫西林胃漂浮黏附协同剂型， 包封率高达 90%以上，90%以上颗粒其黏附力以及 100%颗粒具漂浮力，并可达到长达 6 h 的缓释效 果。体外释放研究显示，该制剂在人工胃液介质 (pH1.2，盐酸溶液)中比在人工肠液介质中(pH7.4， PBS 缓冲液)释放得更快。 3.2 胃滞留膨胀型给药系统 胃滞留膨胀型给药系统能在服用后立即发生 膨胀，膨胀程度足以阻止其经过幽门从胃部直接 排出，使制剂在胃中的停留时间得到延长，而待 药物完全释放后体积缩小，可顺利排入肠道。而 该制剂制备关键就在于辅料的选用、先进的制剂 技术以及科学的体内评价指标。 目前，膨胀型胃内滞留给药系统还处于初步 研究，大多将其与胃漂浮技术相结合制成协同制 剂。美国加利福尼亚州洛帕克市的德泊美制药公 司，研制出的环丙沙星胃滞留剂－普罗秦已获得 美国 FDA 的上市许可，并占据 20%的市场份额[31]。 然而，由于国内膨胀辅料的短缺、制剂工艺相对 落后，使得胃膨胀制剂在研究上有着很大的困难， 目前国内还未见该剂型的报道。 Badhan 等[32]采用干法制粒压片，将聚维酮 K30 加入异丙醇中溶解，混合均匀，制备阿莫西 林胃漂浮缓释骨架片，所得制剂漂浮时滞为7 min， 且在 1 h 内释放了 32.5%，在 9.39 h 内释放了 95%， 具较短时滞，有较强的黏附力，体外试验表明， 该制剂具有良好的缓释性能和胃滞留效果，该系 统对幽门螺杆菌感染有良好的疗效。目前，有研 究将膨胀型和漂浮型释药系统相结合，从而加强 胃滞留效果，如 Arza 等[33]采用羟丙基甲纤维素， 以交联聚维酮、羟甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素 钠作为膨胀剂，以 NaHCO3 作为泡腾剂，制备了 盐酸环丙沙星膨胀型胃漂浮缓释片，并分别考察 制剂的膨胀率、体外释放度、漂浮时滞、起漂时
间及平均滞留时间,该制剂体外释药符合 Higuchi Zucc. ) J Shenyang Pharm Univ(沈阳药科大学学报,2010, 方程,体内试验结果显示,缓释片平均滞留时间 27(9):695-703 [ J CUI D F. Pharmaceutics药剂学)[M] Beijing: People's 为(320±4899)min,该制剂具有良好的膨胀性能、 Medical Publishing House, 2008: 443-444 缓释特征以及漂浮性能。 [12]MEKA L, KESAVAN B, CHINNALA K M, et al. Preparation of a matrix type multiple-unit gastro retentive floating drug 结语 delivery system for captopril based on gas formation 近年来国内外学者对新型胃滞留给药系统的 technique: In vitro evaluation []. AAPS PharmSciTech, 2008, 研究正在不断地深入和加强,已取得初步成果, [13] MEKA L, ASHOK T, VENKATESWARLU V,et 但由于胃排空和胃肠道转运个体差异较大等所导 and evaluation of a novel matrix type multiple 致的体内外相关性及体内评价技术等问题还有待 biphasic gastroretentive drug delivery systems ] AAPS PharmSciTech,2008,94):1253-1261 进一步解决;同时,我国胃滞留给药系统的制剂 [14]ROY P, SHAHIWALA A. Multiparticulate formulation 技术和辅料应用还比较滞后,还需从这些方面加 approach to pulsatile drug delivery: Current perspectives P.J ontrol Release, 2009, 134(2): 74-80 强研究 [15 WU Y L, GENG Y N, ZHANG Y. Drug delivery of 目前,胃滞留给药系统的发展趋势不仅体现 inomenine hydrochloride floating and pulsatile release tablet Chin Tradit Pat Med(中成药,2010,32(2):20921 在新技术和新型高分子材料的应用上,也体现在61 ZHANG W, SONG H T, ZHANG C. Preparation of gastric 各种新型制剂技术的结合上。随着对胃滞留给药 floating sustained-release capsules of Tripterygium wilfordii 有更多新型胃滞留给药系统出现,胃滞留制剂将PX8 Particulate time-controlled release technology by 系统的深入研究和对其性质的进一步考察,以及 of Chinese materia medica(中国中药杂志) 新型高分子材料的开发和新技术的发展,相信会 8672871 PONRATHNAM el/conceptual floating pulsatile system using high internal 会在临床上有广阔的应用前景。 emulsion based porous material intended fo monotherapy P]. AAPS PharmSciTech, 2009, 10(4) REFERENCES [18]CHEN Y, CHEN C, ZHENG J L, et al. Development of a solid [J LU B New Techniques and New Dosage Forms of Drugs(3] supersaturatable\ self-emulsifying drug delivery system of 物新剂型与新技术)[M] Beijing s Medical ity J Biol Pharm Bull, 2011, 34(2): 278-286 Publishing House, 2005: 395-396 [19 SETTHACHEEWAKUL S, KEDJINDA W, MANEENUAN [2] KOTREKA U K, ADEYEYE M C. Gastroretentive floating D, et al. Controlled release of oral tetrahydrocurcumin from a el self-emulsifying floating drug delivery system(SEFDDS) rug Carrier Syst, 2011, 28(1): 47-99 U. AAPS PharmSciTech, 2011, 12(1): 152-164 B3] SHAH S H, PATEL J K, PATEL NV. Gastroretentive floating [20]ISLAM M S, AZAM K R, CHOWDHURY J A, et al drug delivery systems with potential herbal drugs for Comparison of gastro retention time and in vitro release profile Helicobacter pylori eradication: a re J Chin inte studies of ciprofloxacin HCI from co-martix tablets of 中西医结合学报,2009,7(10):976- [4] BARDONNET P L, FAIVRE V, PUGH w 1, etal hydrophilic polymers [ ]. Dhaka Univ J Pharm Sci, 2009, 8(1) [21]NAKANO E, MUSHTAQ S, HEATH PR, et al. Riboflavin Helicobacter pylori [J]. J Control Release, 2006, I11(1/2) depletion impairs cell proliferation in adult human duodenum l-18 Identification of potential effectors []. Dig Dis Sci, 2011, [5]SHAH S H, PATEL J K, PATEL N V, et al. Stomach specific 56(4):1007 loating drug delivery system: A review J]. Int J Pharm Tech [22 FABBRINI G, STASIO F D, BLOISE M, et al. Soluble and Res,2009,1(3):623-633 ontrolled-release preparations of levodopa: do we really need [6] WEI Y M, ZHAO L. In vitro and in vivo evaluation of them[ J Neurol,2010,25702):292-29 Ranitidine Hydrochloride loaded hollow microspheres in [23 ALI J, JAVED A. Development and evaluation of a rabbits []. Arch Pharm Res, 2008, 31(10): 1369-1377 gastroretentive drug delivery system for the [7 WEI Y M, ZHAO L, YU M A Preparation and characteristics low-absorption-window drug celecoxib []. PDAJ Pharm Sci of ranitidine hydrochloride hollow microspheres P]. Chin Technol2007,61(2)88-9 sp Pharm JO中国医院药学杂志)2007,27(11):1548-1553 24] BASAK S C, RAHMAN J, RAMALINGAM M. Design and 3 ZHAO L, WEI Y M, YU Y, et al. Polymer blends used to prepare Nifedipine loaded hollow microspheres for hydrochloride [J]. Pharmazie, 2007, 62(2): 145-148. floating-type oral drug delivery system: In vitro evaluation[J] [25] CHEN F, ZHANG Y, LIu Q, et al. Optimization of a novel Arch pharm res,2010,3303):443-450 ucoadhesive drug delivery system with ion-exchange resin [9] ZHANG W, SONG H T, ZHANG Q P. Preparation of gastric core loaded with berberine hydrochloride using central floating sustained-release pellets of Tripterygium wilfordii p] composite design methodology p]. Acta Pharm Sin(药学学报 China pharm(中国药房)2010,21(47):444466 2008,43(9):963-9 [10] LI L Z, GAO PY, LI F F, et al. Isolation and identification of [26] JI D Y, wu Q Z. Formula study on gastric-retention chemical constituents of buds of Daphne gena Sieb. et ustained-release tablets of compound tegafur ] J Chin 中国现代应用药学2011年11月第28卷第11期 Chin jmaP 2011 November. VoL 28 No 1l
中国现代应用药学 2011 年 11 月第 28 卷第 11 期 Chin JMAP, 2011 November, Vol.28 No.11 ·993· 间及平均滞留时间，该制剂体外释药符合 Higuchi 方程，体内试验结果显示，缓释片平均滞留时间 为(320±48.99)min，该制剂具有良好的膨胀性能、 缓释特征以及漂浮性能。 4 结语 近年来国内外学者对新型胃滞留给药系统的 研究正在不断地深入和加强，已取得初步成果， 但由于胃排空和胃肠道转运个体差异较大等所导 致的体内外相关性及体内评价技术等问题还有待 进一步解决；同时，我国胃滞留给药系统的制剂 技术和辅料应用还比较滞后，还需从这些方面加 强研究。 目前，胃滞留给药系统的发展趋势不仅体现 在新技术和新型高分子材料的应用上，也体现在 各种新型制剂技术的结合上。随着对胃滞留给药 系统的深入研究和对其性质的进一步考察，以及 新型高分子材料的开发和新技术的发展，相信会 有更多新型胃滞留给药系统出现，胃滞留制剂将 会在临床上有广阔的应用前景。 REFERENCES [1] LU B. New Techniques and New Dosage Forms of Drugs(药 物新剂型与新技术 ) [M]. Beijing: People’s Medical Publishing House, 2005: 395-396. [2] KOTREKA U K, ADEYEYE M C. Gastroretentive floating drug-delivery systems: a critical review [J]. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 2011, 28(1): 47-99． [3] SHAH S H, PATEL J K, PATEL NV. Gastroretentive floating drug delivery systems with potential herbal drugs for Helicobacter pylori eradication: a review [J]. J Chin Integ Med(中西医结合学报), 2009, 7(10): 976-982. [4] BARDONNET P L, FAIVRE V, PUGH W J, et al. Gastroretentibe dosage forms: overview and special case of Helicobacter pylori [J]. J Control Release, 2006, 111(1/2): 1-18. [5] SHAH S H, PATEL J K, PATEL N V, et al. Stomach specific floating drug delivery system: A review [J]. Int J Pharm Tech Res, 2009, 1(3): 623-633. [6] WEI Y M, ZHAO L. In vitro and in vivo evaluation of Ranitidine Hydrochloride loaded hollow microspheres in rabbits [J]. Arch Pharm Res, 2008, 31(10): 1369-1377. [7] WEI Y M, ZHAO L, YU M A. Preparation and characteristics of ranitidine hydrochloride hollow microspheres [J]. Chin Hosp Pharm J(中国医院药学杂志), 2007, 27(11): 1548-1553. [8] ZHAO L, WEI Y M, YU Y, et al. Polymer blends used to prepare Nifedipine loaded hollow microspheres for a floating-type oral drug delivery system: In vitro evaluation[J]. Arch Pharm Res, 2010, 33(3): 443-450. [9] ZHANG W, SONG H T, ZHANG Q P. Preparation of gastric floating sustained-release pellets of Tripterygium wilfordii [J]. China Pharm(中国药房), 2010, 21(47): 4444-4446. [10] LI L Z, GAO P Y, LI F F, et al. Isolation and identification of chemical constituents of buds of Daphne genkwa Sieb. et Zucc.[J]. J Shenyang Pharm Univ(沈阳药科大学学报), 2010, 27(9): 695-703. [11] CUI D F. Pharmaceutics(药剂学) [M]. Beijing: People’s Medical Publishing House, 2008: 443-444. [12] MEKA L, KESAVAN B, CHINNALA K M, et al. Preparation of a matrix type multiple-unit gastro retentive floating drug delivery system for captopril based on gas formation technique：In vitro evaluation [J]. AAPS PharmSciTech, 2008, 9(2): 612-619. [13] MEKA L, ASHOK T, VENKATESWARLU V, et al. Design and evaluation of a novel matrix type multiple units as biphasic gastroretentive drug delivery systems [J]. AAPS PharmSciTech, 2008, 9(4): 1253-1261. [14] ROY P, SHAHIWALA A. Multiparticulate formulation approach to pulsatile drug delivery: Current perspectives [J]. J Control Release, 2009, 134(2): 74-80. [15] WU Y L, GENG Y N, ZHANG Y. Drug delivery of sinomenine hydrochloride floating and pulsatile release tablet [J]. Chin Tradit Pat Med(中成药), 2010, 32 (2): 209-213. [16] ZHANG W, SONG H T, ZHANG Q. Preparation of gastric floating sustained-release capsules of Tripterygium wilfordii by using multiparticulate time-controlled release technology [J]. China Journal of Chinese Materia Medica(中国中药杂志), 2009, 34(22): 2867-2871. [17] SHER P, INGAVLE G, PONRATHNAM S, et al. Novel/conceptual floating pulsatile system using high internal phase emulsion based porous material intended for chronotherapy [J]. AAPS PharmSciTech, 2009, 10(4): 1368-1380. [18] CHEN Y, CHEN C, ZHENG J L, et al. Development of a solid supersaturatable self-emulsifying drug delivery system of Docetaxel with improved dissolution and bioavailability [J]. Biol Pharm Bull, 2011, 34(2): 278-286. [19] SETTHACHEEWAKUL S, KEDJINDA W, MANEENUAN D, et al. Controlled release of oral tetrahydrocurcumin from a novel self-emulsifying floating drug delivery system(SEFDDS) [J]. AAPS PharmSciTech, 2011, 12(1): 152-164. [20] ISLAM M S, AZAM K R, CHOWDHURY J A, et al. Comparison of gastro retention time and in vitro release profile studies of ciprofloxacin HCl from co-martix tablets of hydrophilic polymers [J]. Dhaka Univ J Pharm Sci, 2009, 8(1): 67-73. [21] NAKANO E, MUSHTAQ S, HEATH P R, et al. Riboflavin depletion impairs cell proliferation in adult human duodenum: Identification of potential effectors [J]. Dig Dis Sci, 2011, 56(4): 1007-1019. [22] FABBRINI G, STASIO F D, BLOISE M, et al. Soluble and controlled-release preparations of levodopa: do we really need them [J]. J Neurol, 2010, 257(2): 292-297. [23] ALI J, JAVED A. Development and evaluation of a gastroretentive drug delivery system for the low-absorption-window drug celecoxib [J]. PDAJ Pharm Sci Technol, 2007, 61(2): 88-96. [24] BASAK S C, RAHMAN J, RAMALINGAM M. Design and in vitro testing of a floating gastroretentive tablet of metformin hydrochloride [J]. Pharmazie, 2007, 62(2): 145-148. [25] CHEN F, ZHANG Y, LIU Q, et al. Optimization of a novel mucoadhesive drug delivery system with ion-exchange resin core loaded with berberine hydrochloride using central composite design methodology [J]. Acta Pharm Sin(药学学报), 2008, 43(9): 963-968. [26] JI D Y, WU Q Z. Formula study on gastric-retention sustained-release tablets of compound tegafur [J]. J Chin
Pharm Univ(中国药科大学学报),2007,38(3:221-224 [31] TANG Y, LUO J Y, WANG W P, et al. Advance in [27 DHALIWAL S, JAIN S, SINGH H P, et al. Mucoadhesive pharmaceutical studies of expandable gastroretentive dosage and in vivo evaluation [J). AAPS 3, 2008, 10(2): 322-330 tro microspheres for gastre forms ] China J Chin Mater Med(中国中药杂志)2009, 18 [28] MAHALINGAM R, JASTI B, BIRUDARAJ R, et al 32 BADHAN A C, MASHRU R C, SHAH PP, et al luation of polyethylene oxide compacts as gastroretentive SDevelopment and evaluation of livery systems U. AAPs PharmSciTech, 2009, 10 gastroretentive minimatrices for effective treatment of H pylori 98-103 infection ) AAPS Pharm Sci Tech, 2009, 10(2): 459-467 [29 QIAN Y, CUI J H, MIAO WJ, et al [33 ARZA R A K, GONUGUNTA C SR, VEERAREDDY PR evaluation of the floating sustained-release pellets of Puerarin Formulation and evaluation of swellable and floating Chin Tradit Pat Med(中成药),2009,31(1)55-5 gastroretentive cipro hydrochloride tablets [] AAPS 30 SAHASATHIAN T, PRAPHAIRAKSIT N, MUANGSIN N PharmSciTech,2009,10(1):220-226. Mucoadhesive and floating chitosan-coated alginate beads for the controlled gastric release of amoxicillin Arch Pharm 收稿日期:201106-09 Res,2010,33(6:889899
·994· Chin JMAP, 2011 November, Vol.28 No.11 中国现代应用药学 2011 年 11 月第 28 卷第 11 期 Pharm Univ (中国药科大学学报), 2007, 38(3): 221-224. [27] DHALIWAL S, JAIN S, SINGH H P, et al. Mucoadhesive microspheres for gastroretentive delivery of Acyclovir: In vitro and in vivo evaluation [J]. AAPS J, 2008, 10(2): 322-330. [28] MAHALINGAM R, JASTI B, BIRUDARAJ R, et al. Evaluation of polyethylene oxide compacts as gastroretentive delivery systems [J]. AAPS PharmSciTech, 2009, 10(1): 98-103. [29] QIAN Y, CUI J H, MIAO W J, et al. Preparation an in vitro evaluation of the floating sustained-release pellets of Puerarin [J]. Chin Tradit Pat Med (中成药), 2009, 31(1): 55-57. [30] SAHASATHIAN T, PRAPHAIRAKSIT N, MUANGSIN N. Mucoadhesive and floating chitosan-coated alginate beads for the controlled gastric release of amoxicillin [J]. Arch Pharm Res, 2010, 33(6): 889-899. [31] TANG Y, LUO J Y, WANG W P, et al. Advance in pharmaceutical studies of expandable gastroretentive dosage forms [J]. China J Chin Mater Med (中国中药杂志), 2009, 18(14): 1304-1311. [32] BADHAN A C, MASHRU R C, SHAH P P, et al. Development and evaluation of sustained release gastroretentive minimatrices for effective treatment of H.pylori infection [J]. AAPS Pharm Sci Tech, 2009, 10(2): 459-467. [33] ARZA R A K, GONUGUNTA C S R, VEERAREDDY P R. Formulation and evaluation of swellable and floating gastroretentive ciprofloxacin hydrochloride tablets [J]. AAPS PharmSciTech, 2009, 10(1): 220-226. 收稿日期：2011-06-09 《现代药物与临床》2012 年征订启事 《现代药物与临床》(原《国外医药•植物药分册》，2009 年起更名)是由天津药物研究院、中国药学 会共同主办的医药科技期刊。双月刊，国内外公开发行。 本刊以报道国内外药物研究的新进展与新技术，以及药物在临床应用方面的最新动态为主要内容， 为新药研发、生产人员，以及临床医生与药剂师合理用药提供有益的参考。报道内容涵盖了药物的基础 研究和临床研究各学科，设置“综述与专论”、“实验研究”、“临床研究”、“未来药物”、“药事管理”、“知 识产权”、“药物经济学”等栏目。读者对象主要针对大专院校、科研院所、制药企业、医院、药品监督 管理部门从事现代药物生产、研究、应用与管理的各级人员，以及各级医师、药师等。 本刊创始于 1980 年，近年来陆续被国外检索系统，如美国《化学文摘》、美国《乌利希期刊指南》、 美国《剑桥科学文摘》、英国《全球健康》和波兰《哥白尼索引》收录。同时一直被中国期刊全文数据 库、中国核心期刊(遴选)数据库和中国学术期刊(光盘版)等国内检索系统收录。2010 年我刊被评为天津 市一级期刊。 本刊为双月刊，单月 30 日出版，大 16 开，封面铜板纸彩色覆膜，内页全用铜版纸，每册 80 页， 每期定价 15 元，全年 90 元。自办发行，请直接与编辑部联系订阅。 现有少量《国外医药·植物药分册》1996—2008 年年度合订本，每年一本，每本(年)80 元(含邮资)； 2006—2008 年年度合订本，每本(年)90 元(含邮资)。《现代药物与临床》2009—2011 年年度合订本，每 本(年)100 元。 本刊开通了在线投稿、审稿和稿件查询系统，欢迎投稿，欢迎订阅！ 编辑部地址：天津市南开区鞍山西道 308 号 邮 编：300193 电 话：(022)23006823 电子信箱：dc@tiprpress.com 网 址：www.tiprpress.com www.中草药杂志社.中国