第二军医大学学报2009年10月第30卷第10期htp://a. a1s7m7nu.cn Academic Journal of Second Military Medical University, Oct 2009. Vol 30, No ·1203 DOI:10.3724/SP.J.1008.2009.01203 综述· 氢分子医学研究进展 张威,蔡建美,康志敏,孙学军 第二军医大学海军医学系潜水医学教研室,上海200433 [摘要]过去人们对氢气的生物学效应认识存在误解。最近研究发现,氢气是一种良好的选择性抗氧化物质,对许多疾病具 有显著治疗作用,本文就相关研兖最新进展进行综迷,并对将来研究方向进行展望 关键词]氢;抗氧化剂;氢分子医学 [中图分类号]R348[文献标志码]A[文章编号]0258-879X(2009)10-120303 Medical application of hydrogen molecule: recent progress ZHANG Wei, CAl Jian-mei, KANG Zhi-min, SUN Xue-jun Department of Diving Medicine, Faculty of Naval Medicine, Second Military Medicial University, Shanghai 200433, China [ABSTRACT The biological role of hydrogen molecule has been misunderstood in some cases. Recent studies have indicate that hydrogen molecule is a promising selective antioxidant and has prominent therapeutic effects on many disorders. This paper reviews the recent progress on medical application of hydrogen molecule and proposes the possible research directions. [KEY WORDS hydrogen; antioxidant; medical hydrogen molecule [Acad J Sec Mil Med Univ, 2009, 30(10): 1203-1205] 氢是自然界最简单的元素,是无色、无嗅、无味、具有一虫感染引起的炎症反应,首次证明氢气具有抗炎作用,并提 定还原性的双原子气体。氢元素占宇宙物质组成的90%左出氢气与羟自由基直接反应是治疗炎症损伤的基础。但 右,可以说是宇宙最基本的化学元素。与氧和氮等类似,氢上述研究并没有引起广泛注意,主要原因可能是高压氢难以 的溶解度比较低,但氧可与血红蛋白结合,能够顺利通过呼作为一般临床治疗手段。2007年7月,有人在 Natural 吸被机体大量吸收,而氢和氮则不能被大量吸收,人们一直 Medicine报道动物呼吸2%的氢气就可有效清除自由基,显 没有重视氢在高等生物体内的作用。在辐射化学领域,曾有著改善脑缺血再灌注损伤,他们采用化学反应、细胞学等手 人证明在溶液中氢气可与羟自由基直接反应1,但这并没有段证明,氢气溶解在液体中可选择性中和羟自由基和亚硝酸 受到生物学家重视。在潜水医学领域,氢氧混合气潜水过程阴离子,而后两者是氧化损伤的最重要介质,目前体内尚未 存在呼吸数十个大气压高压氢的情况,因气体在液体中溶解找到内源性特异性清除途径。因此认为,氢气治疗脑缺血再 量随分压增加而增加,科学家曾试图证明高压情况下,氢气灌注损伤的基础是选择性抗氧化作用。该研究迅速引起 或许可与氧在溶解状态下反应,或与高活性自由基发生反广泛关注,并引起了研究氢气治疗疾病的热潮。随后,有 应,但并没有获得该反应存在的直接证据21。因此,过去 人又用肝和心肌缺血动物模型,证明呼吸2%的氢气可治疗 部分生物学家一直认为,氢气属于生理性惰性气体。最近的肝和心肌缺血再灌注损伤1。采用饮用饱和氢气水可治 研究发现,氢气不仅不是生理性惰性气体,而且是一种非常疗应激引起的神经损伤、人类2型糖尿病、小鼠基因缺陷慢 理想的抗氧化物质,并可能启动一个新的研究方向:氢分子性氧化应激损伤、化疗药顺铂引起的肾损伤和帕金森病 等16。呼吸2%的氢可治疗小肠移植引起的炎症损伤 对小肠缺血、心脏移植及肾缺血再灌注损伤同样具有保护作 1氢分子医学相关研究 用。我们的前期研究[18也证明呼吸2%的氢可治疗新生儿 早期有少数人认为,氢气在生物体内具有抗氧化作用,脑缺血缺氧损伤。上述研究表明,作为一种选择性抗氧化物 曾有人在 Science上发表论文证明,连续呼吸8个大气压质,氢对很多疾病具有治疗作用,具有十分广泛的应用前景, 97.5%氢气(2.5%氧)14d高压氢气可有效治疗动物皮肤也推翻了氢气属于生理性惰性气体的观点 恶性肿瘤,并认为是通过抗氧化作用实现的。2001年,法 呼吸一定浓度的氢可治疗脑缺血再灌注损伤,但是,通 国潜水医学家证明,呼吸8个大气压高压氢气可治疗肝血吸过呼吸的方法不仅在气体混合过程中存在爆炸的危险,而 [收稿日期]2009-0302 [接登日期]209-03-20 [作者简介]张威博土生,主治医师.E-mail:van_zhang@gsina..com 通讯作者( Corresponding author).Tel:021-81871141, E-mail: sunxjk@ hotmail
第二军医大学学报 2009年 1O月第 3o卷第 1o期 http：／／w乞已1w．ajSWITFIU．cn AcademicJournalofSecondMilitaryMedicalUniversity，Oct．2009，Vo1．30，No．10 D0I：10．3724／SP．J．1008．2009．01203 氢分 子 医学研 究进 展 张 威 ，蔡 建 美 ，康 志敏 ，孙 学 军 第二 军 医 大学 海 军 医学 系潜 水 医学 教 研 室 ，上 海 200433 · 综 述 · [摘要] 过去人们对氢气的生物学效应认识存在误解。最近研 究发 现，氢 气是一种 良好 的选 择性抗 氧化 物质，对 许 多疾 病具 有 显 著 治 疗 作 用 ，本 文就 相 关 研 究 最新 进 展 进 行 综述 ，并 对 将 来 研 究 方 向进 行 展 望 。 [关键词] 氢；抗氧化剂 ；氢分子医学 [中图分类号] R 348 [文献标 志码] A [文章编号] 0258—879X(2009)10—1203—03 M edicalapplication ofhydrogen molecule：recentprogress ZHANG W ei，CAIJian—mei，KANG Zhi—min，SUN Xue-jun DepartmentofDivingM edicine，Faculty ofNavalM edicine，Second M ilitary M edicialUniversity，Shanghai200433，China ~ABSTRACT] Thebiologicalroleofhydrogenmoleculehasbeenmisunderstoodinsomecases．Recentstudieshaveindicated thathydrogenmoleculeisapromising selectiveantioxidantand hasprominenttherapeuticeffectson many disorders．Thispaper reviewstherecentprogressonm edicalapplication ofhydrogen moleculeand proposesthepossibleresearch directions． [KEYWORDS] hydrogen；antioxidant；medicalhydrogenmolecule [AcadJSecMilMedUniv，2009，30(10)：1203—1205] 氢是 自然界最 简单 的元素 ，是无 色、无 嗅 、无 味 、具有一 定 还 原 性 的 双 原 子 气 体 。氢 元 素 占 宇 宙 物 质 组 成 的 9O 左 右 ，可 以说 是宇宙最基 本 的化 学元 素。与氧和 氮等类似 ，氢 的溶解度 比较低 ，但 氧可 与血红 蛋 白结 合 ，能够 顺利 通过呼 吸 被 机 体 大 量 吸 收 ，而 氢 和 氮 则 不 能 被 大 量 吸 收 ，人 们 一 直 没有重视氢在高等生物体 内的作用 。在辐 射化学领域 ，曾有 人证明在溶液 中氢气可与羟 自由基直接 反应_】]，但这并没有 受到生物学家重视 。在潜水医学领域 ，氢氧混合 气潜水过程 存在呼吸数十个大气压高压氢 的情况 ，因气体在 液体 中溶解 量 随 分 压 增 加 而 增 加 ，科 学 家 曾 试 图 证 明 高 压 情 况 下 ，氢 气 或 许 可 与 氧 在 溶 解 状 态 下 反 应 ，或 与 高 活 性 自 由 基 发 生 反 应 ，但 并没有获得该 反应存 在 的直接证 据-zJ。因此 ，过去大 部 分 生 物 学 家 一 直 认 为 ，氢 气 属 于 生 理 性 惰 性 气 体 。最 近 的 研 究 发 现 ，氢 气 不 仅 不 是 生 理 性 惰 性 气 体 ，而 且 是 一 种 非 常 理想 的抗氧化物质 ，并 可能启 动一 个新 的研究方 向 ：氢分 子 医学 。 1 氢 分 子 医学 相 关 研 究 早期有 少数 人认 为，氢 气在 生物体 内具有 抗氧化 作用 ， 曾有人在 Science上 发 表论 文 证 明，连续 呼 吸 8个 大 气 压 97．5 氢气 (2．5 氧 )14d，高 压 氢 气 可 有 效 治 疗 动 物 皮 肤 恶 性肿 瘤 ，并 认 为 是 通 过 抗 氧 化 作 用 实 现 的 l3]。 2001年 ，法 国 潜水 医学 家证 明 ，呼 吸 8个 大 气 压 高 压 氢 气 可 治 疗 肝 血 吸 虫感染 引起 的炎症 反应 ，首 次证 明氢 气具有 抗炎作用 ，并 提 出氢 气 与 羟 自 由基 直 接 反 应 是 治 疗 炎 症 损 伤 的 基 础 。但 上 述 研 究 并 没有 引起 广 泛 注 意 ，主 要 原 因 可 能 是 高 压 氢 难 以 作 为一 般 临 床 治 疗 手 段 。2007年 7月，有 人 在 Natural Medicine报道动物呼 吸 2 的氢 气就可 有效清 除 自由基 ，显 著 改善 脑 缺 血 再 灌 注 损 伤 ，他 们 采 用 化 学 反 应 、细 胞 学 等 手 段证 明 ，氢气溶解在液体 中可选择性 中和羟 自由基 和亚硝酸 阴离子 ，而后两 者是 氧化损 伤 的最重 要介质 ，目前体 内尚未 找 到内源性 特异性 清除途径 。因此认为 ，氢气治疗 脑缺血再 灌 注 损 伤 的 基 础 是 选 择 性 抗 氧 化 作 用 ]。该 研 究 迅 速 引 起 广 泛关 注 ]，并 引起 了研 究氢气治疗疾 病的热潮 。随后 ，有 人 又用 肝 和 心 肌 缺 血 动 物 模 型 ，证 明 呼 吸 2 的 氢 气 可 治 疗 肝 和 心 肌 缺 血 再 灌 注 损 伤 [9lo3。采 用 饮 用 饱 和 氢 气 水 可 治 疗 应激 引起 的神经损 伤 、人 类 2型糖 尿病 、小 鼠基 因缺陷慢 性氧化应 激 损 伤、化 疗 药 顺 铂 引 起 的 肾损 伤 和 帕 金 森 病 等Fll-16]。呼吸 2 的氢可治疗小肠移植 引起的炎症损 伤 ， 对小肠缺血 、心脏移植及 肾缺 血再 灌注损伤 同样具有保护作 用 。我们 的前期 研究 。也证 明呼吸 2 的氢可 治疗新 生儿 脑缺血缺氧损伤 。上述研究表 明，作为一种选 择性抗氧化物 质 ，氢对很多疾病具有治疗作用 ，具 有十分广 泛的应用前景 ， 也推翻 了氢气属 于生 理性惰性 气体 的观点。 呼吸一定浓度 的 氢可治疗 脑缺 血再 灌注损 伤 ，但是 ，通 过呼吸 的方法不仅在气体混合 过程 中存在爆 炸的危险 ，而且 [收稿 日期] 2009—03—02 [接受 日期] 2009—03～20 [作者简 介] 张 威 ，博士生 ，主治医师．Email：van—zhang@sina．tom 通 讯 作者 (Correspondingauthor)．Tel：02181871141，E mail：sunxjk@ hotmail．eom
1204 第二军医大学学报2009年10月,第30卷 需要特殊的设备,操作比较复杂,在临床上难以推广。因此 持 寻找更加实用的给药方法也是需要探讨的问题。本课题组 经过理论推算,发现如果将纯氢在生理盐水中溶解 3展望 定的处理,使其达到饱和溶解,可制造出氢的生理盐水饱和3.1氫治疗疾病的机制关于氢治疗疾病的机制,有两个 溶液,这样就可通过注射氢溶液的方法给药。目前我们已经方面需要深入研究,一个是氢的选择性抗氧化,由于氢的还 制备出这种溶液,采用腹腔或静脉注射饱和氢盐水,证明该原作用并不十分强,在一定温度条件下气态的氢可与氡发生 注射液对新生儿脑缺血缺氧损伤后行为学、脑梗死体积和组反应,生物体内不存在这样的温度条件,因此不与氧直接发 损伤程度均有明显改善作用特别是我们发现,早期治疗生反应。尽管氢不与氧化作用弱的活性氧直接反应,但是氢 可明显改善新生儿脑缺血缺氧损伤2个月后神经功能和学可与氧化作用很强的活性氧,如羟自由基和亚硝酸阴离子直 习记忆能力。进一步研究还发现,该注射液对小肠缺血接发生反应。虽然离体实验证据提示氢具有选择性抗氧 再灌注损伤、小肠缺血再灌注后引起的肺2、心肌、肝和化作用,但明显缺乏在体的直接证据,因此,在体是否也具有 肾损伤均具有治疗作用。因此,注射含氢生理盐水是一种简 选择性抗氧化作用,还需要深入探讨。另一个是信号机制, 且有效的给氢途径。 从目前的资料看,氢可与羟自由基和亚硝酸阴离子直接发生 氢的生物抗氧化作用有非常鲜明的优点。首先,氢的还反应,其中羟自由基活性强,因为羟自由基活性比较强,其本 原性比较弱,只与活性强和毒性强的活性氧反应,不与具有身选择性应该不会太好,可以与多种还原性物质发生反应, 重要信号作用的活性氧反应,这是氢选择性抗氧化的基础。 虽然氢只能与这样的活性分子反应,不能直接推论为氢可以 其次,潜水医学的长期研究2表明,人即使呼吸高压氢也无 选择性中和它,已有学者提出质疑,因从活性看,羟自由基活 明显不良影响。再次,氢本身结构简单,与自由基反应的产性是氢的10倍,除非氢浓度特别高,香则不应该有选择 物也简单,例如与羟自由基反应生成水,多余的氢可通过呼性。那么羟自由基的衍生产物如果也能与氢发生反应可 吸排出体外,不会有任何残留,这明显不同于其他抗氧化物能更有说服力当然亚硝酸阴离子可能选择性更好一些,因 质,如维生素C与自由基反应后生成对机体不利的代谢产物 为其本身活性相对较弱,更容易与氢发生反应。另外亚硝酸 (氧化型维生素C),这些产物仍需要机体继续代谢清除 阴离子能调节多种信号系统,这些信号系统是否间受到氢的 ,氢的制备容易,价格低廉。因此,作为一种抗氧化物质, 影响,值得深入探讨 氢具有选择性强、无毒、无残留、价格便宜等诸多优点,具有3.2氩可治疗疾病的范国关于氢治疗疾病的范围,显然 很强的临床应用前景 值得广泛研究,由于氧化应激是多种疾病的共同发病机制 2氢的选择性抗氧化作用 所有涉及氧化应激的疾病都有可能具有治疗作用,例如各类 自由基是含有未成对电子的原子、原子团或分子。自由 缺血、炎症、慢性疼痛、药物毒性作用等,由于研究的方法都 基是维持正常生命所必需的物质,自由基反应是能量代谢的比较成熟,这方面将是目前发展最为迅速的研究方向。 3关于内源性氩的作用人类和高等动物体内也存在一 基础,部分自由基是细胞内重要信号分子,自由基也是生物 大分子、细胞的危险杀手。生理情况下,体内自由基不断 定水平的氢气,日前认为,这些氢气不是机体自身组织产生 产生,也不断被清除使之维持在一个正常生理水平上,自由而是来自大肠细菌代谢被人体吸收。有人曾测定正常小鼠 基过多或过少均会给机体造成不利影响甚至伤害。生物体 体内不同器官氢气水平,结果发现,小鼠大肠、脾、肝、胃黏膜 内自由基类型有很多如半醌类、氧、碳和氮自由基等,其中等部位氢气水平非常高,如在肝脏可达到42 umol/L,大肠和 研究较多的是氧自由基和氮自由基。氧自由基包括超氧阴牌的水平更高。十分巧合地是,采用PC2细胞氧化损伤 离子、单线态氧和羟自由基,因过氧化氢等在生物学作用上 模型研究表明,只要培养基内氢气浓度达到25molL(水中 与氧自由基类似,常把氧自由基和过氧化氢等共称为活性最大可溶解600mo…,脂肪最大可溶解120mol/L),就 氧。比较重要的氮自由基有一氧化氮和过氧亚硝基阴离子。可显示出明显的抗氧化作用·这说明,在正常小鼠肝脏等 发生缺血或炎症时,体内会大量产生各类活性氧,在这些活腹腔器官内,内源性氢气已经明显超过抗氧化所需要的水 性氧中,过氧化氢和一氧化氮等具有非常重要的信号作用,平。正常人终末呼吸气氢水平大约(5~10)×10-(VV) 毒性作用很弱,而羟自由基和过氧亚硝基阴离子毒性强,是乳糖不耐受和菌群紊乱等疾病患者呼吸气中氢水平可明显 然导致内源性氧化还原状态的失衡,甚至是导致抗氧化治狞发现提示我们需要重新评价人体内氢的生物学效业多x 导致细胞氧化损伤的主要介质251。过去针对氧化损伤治增加到(100~200×10v/v),临床上可通过检测呼吸 疔的研究思路是寻找足够强的还原性物质,还原性太强,必中的氢水平用来诊断上述疾病。氢气在体抗氧化作用的 无效的关键原因。因此,寻找可选择性中和羟自由基和过氧 总之,氢气具有选择性抗氧化作用的发现具有十分重要 亚硝基阴离子的物质,是治疗各类氧化损伤的有效方法,是的意义,不仅会引起基础和临床医学领域的很大兴趣,而且 抗氧化应该选择的正确思路之 可能对人类疾病的防治产生深远影响。但由于该领域的研 目前,人们在寻找选择性抗氧化物质的研究方面的进展究深度和广度有限,目前尚难以进行更加全面清晰描述和准 仍然比较慢,比较明确的选择性抗氧化物质比较少,氢是否确推测。我们将不断关注和总结该领域的发展,也希望引起 就是一种理想的选择性抗氧化物质还需要更多的研究来支更多人对氢分子医学的关注
· 12O4 · 第 二 军 医 大 学学 报 2009年 l()月 ，第 30卷 需要特殊的设备 ，操作 比较复杂 ，在临床上难 以推广 。因此， 寻找更加实用 的给 药方法也 是需要 探讨 的问题。本课题 组 经 过 理 论 推算 ，发 现 如 果 将 纯 氢 在 生 理 盐 水 中 溶 解 ，经 过 一 定 的 处 理 ，使 其 达 到 饱 和 溶 解 ，可 制 造 出 氢 的 生 理 盐 水 饱 和 溶 液 ．这 样 就 可 通 过 注射 氢溶 液 的 方 法 给药 。 目前 我 们 已 经 制备出这种溶液 ．采用腹 腔或静 脉注射饱 和氢盐水 。证 明该 注 射 液 对 新 生儿 脑 缺 血 缺 氧 损 伤 后行 为 学 、脑 梗 死体 积 和 组 织损伤程度均有 明显改善作 用 ，特别是我 们发现 ，早期 治疗 可 明显 改 善新 生儿 脑 缺 血 缺 氧 损 伤 2个 月 后 神 经 功 能 和 学 习记 忆 能 力 0 。进 一 步 研 究 还 发 现 ，该 注 射 液 对 小 肠 缺 血 再灌注损伤一。]、小肠 缺血再 灌注后 引起的肺[2 、心肌 、肝和 肾损 伤 均 具 有 治疗 作 用 。因 此 ，注 射 含 氢 生 理 盐 水 是 一 种 简 便 且 有 效 的 给 氢 途 径 。 氢 的 生 物抗 氧化 作 用 有 非 常 鲜 明 的优 点 。首 先 ，氢 的 还 原性 比较 弱 ，只 与 活 性 强 和 毒 性 强 的 活 性 氧 反 应 ，不 与 具 有 重要信号作用的活性氧反 应 ，这 是氢选择 性抗 氧化 的基 础。 其次 ，潜 水医学 的长期研究 表 明 ，人即使呼吸高压 氢也无 明 显 不 良影 响 。再 次 ，氢 本 身 结 构 简 单 ．与 自 由基 反 应 的 产 物也简单 ，例如与羟 自由基反 应生成水 ，多余 的氢可通 过呼 吸排 出体 外 ，不 会 有 任 何 残 留 ，这 明 显 不 同 于 其 他 抗 氧 化 物 质 ，如维生素 C与 自由基反应后生成对机体不利的代谢产物 (氧化型维 生素 c)，这些产物仍需要机体继续 代谢清 除。最 后 ，氢 的 制备 容 易 ，价 格 低 廉 。 因此 ，作 为 一 种 抗 氧 化 物 质 ， 氢具有 选择性强 、无毒 、无残 留、价格便宜 等诸多优点 ，具有 很 强 的 临床 应 用 前 景 。 2 氢 的 选 择 性 抗 氧化 作 用 自由基 是 含 有 未 成 对 电 子 的 原 子 、原 子 团或 分 子 。 自由 基是维持正 常生命所必需的物质 ，自由基反应是能量代谢 的 基 础 ，部 分 自由基 是 细 胞 内 重 要 信 号 分 子 ，自 由基 也 是 生 物 大分子、细胞的危险杀手 。生理情 况下 ，体 内 自由基不 断 产生 ，也不断被清除，使之维持在一个 正常生理水平上 ，自由 基过多或过少均会 给机体 造成不利 影响甚 至伤害 。生物 体 内自由基类 型有很多 ，如半醌类 、氧 、碳 和氮 自由基 等 ，其 中 研 究 较 多 的是 氧 自由 基 和 氮 自 由基 。氧 自 由基 包 括 超 氧 阴 离 子 、单 线 态 氧 和 羟 自 由 基 ，因 过 氧 化 氢 等 在 生 物 学 作 用 上 与氧 自由基类似 ，常把 氧 自由基 和 过氧 化氢 等共称 为活 性 氧 。比较 重 要 的 氮 自由 基 有 一 氧化 氮 和 过 氧 亚 硝 基 阴 离 子 。 发 生 缺 血或 炎症 时 ，体 内 会 大 量 产 生 各 类 活 性 氧 ，在 这 些 活 性 氧中，过氧化氢和一 氧化氮等 具有非 常重要 的信号作用 ， 毒 性 作 用很 弱 ，而 羟 自 由 基 和 过 氧 亚 硝 基 阴 离 子 毒 性 强 ，是 导致细胞氧化损 伤的主要 介质 。过 去针对 氧化损伤 治 疗 的研 究思 路 是 寻 找 足 够 强 的 还 原 性 物 质 ，还 原 性 太 强 ，必 然 导致 内源 性 氧 化还 原 状 态 的 失 衡 ，甚 至 是 导 致 抗 氧 化 治 疗 无 效 的 关 键 原 因 。 因此 ，寻找 可 选 择 性 中 和羟 自由 基 和 过 氧 亚 硝 基 阴 离 子 的物 质 ，是 治 疗 各 类 氧 化 损 伤 的 有 效 方 法 ，是 抗 氧化 应 该 选 择 的 正确 思 路 之 一 。 目前 ，人们 在 寻 找 选 择 性 抗 氧 化物 质 的 研 究 方 面 的进 展 仍 然 比较 慢 ，比较 明 确 的 选 择 性 抗 氧 化 物 质 比 较 少 ，氢 是 否 就 是一 种 理 想 的 选择 性 抗 氧化 物 质 ，还 需 要 更 多 的研 究 来 支 持 。 3 展 望 3．1 氢 治 疗 疾病 的机 制 关 于 氢 治 疗 疾 病 的 机 制 ，有 两 个 方 面 需 要 深 入 研 究 ，一 个 是 氢 的 选 择 性 抗 氧 化 ，由 于 氢 的 还 原作用并不十分强 ，在一定温度条件 下气态的氢可 与氧发生 反应 ，生物体 内不存 在这样 的温度 条件 ，因此 不与氧直接 发 生反应 。尽管氢不与氧化作用弱 的活性 氧直接反应 ，但 是氢 可与 氧化 作 用 很 强 的 活 性 氧 ，如 羟 自 由基 和 亚 硝 酸 阴 离 子 直 接发生反应_5]。虽然离 体实验证 据提 示氢具有选 择性抗 氧 化作用 ，但明显缺乏在体的直接证据 ，因此 ，在 体是 否也具有 选择 性 抗 氧 化 作 用 ，还 需 要 深 入 探 讨 。 另 一 个 是 信 号 机 制 ， 从 目前 的资 料 看 ，氢可 与羟 自由基 和 亚 硝 酸 阴 离 子 直 接 发 生 反应 ，其中羟 自由基活性强 ，因为羟 自由基活性 比较强 ，其本 身选 择 性 应 该 不 会 太 好 ，可 以 与 多 种 还 原 性 物 质 发 生 反 应 ， 虽然 氢 只能 与 这 样 的 活 性 分 子 反应 ，不 能 直 接 推论 为 氢 可 以 选择 性 中 和它 ，已 有学 者提 出质 疑 ，因 从 活 性 看 ．羟 自由 基 活 性是氢的 1000倍 ，除非氢 浓度 特别高 ，否则不 应该有 选择 性 。那 么羟 自由基 的 衍 生 产 物 如 果 也 能 与 氢 发 生 反 应 可 能更 有说 服力 ，当 然 亚 硝 酸 阴 离 子 可 能 选 择 性 更 好 一 些 ，因 为 其 本 身 活性 相 对 较 弱 ，更 容易 与氢 发 生 反 应 。另 外 亚 硝 酸 阴离 子能调节多种信号系统 ．这些信 号系统是否间受到 氢的 影 响 ，值 得 深 入 探 讨 。 3．2 氢 可治 疗 疾 病 的 范 围 关 于 氢 治 疗 疾 病 的 范 围 ，显 然 值 得 广 泛 研究 ，由于 氧 化 应 激 是 多 种 疾 病 的 共 同 发 病 机 制 ， 所有涉及氧化 应激 的疾病都有可能具有治疗作 用，例如各类 缺血 、炎症 、慢 性疼痛 、药物毒性 作用等 ，由于研 究的方法都 比较 成 熟 ，这 方 面 将 是 目前 发 展 最 为迅 速 的研 究 方 向 。 3．3 关于内源性 氢的作用 人类 和高等动物体 内也存在一 定水平的氢气 ，目前认为 ，这些氢气不是机 体 自身组织产生 ， 而是来 自大肠细菌代谢 被人 体吸收 。有 人曾测定 正常小 鼠 体 内不 同 器 官 氢气 水平 ，结 果 发 现 ，小 鼠大 肠 、脾 、肝 、胃 黏膜 等部位氢气水平非常高 ，如在肝脏可达到 42fmol／L，大肠和 脾 的水平更高_2 。十分巧合地是 ，采用 PC12细胞 氧化 损伤 模 型研究表明 ，只要培养基 内氢气浓度达到 25 tool／L(水中 最 大 可 溶 解 600gmol／I，脂 肪 最 大 可 溶 解 1200 mot／I)，就 可显 示 出 明 显 的抗 氧化 作 用 一 。这 说 明 。在 正 常 小 鼠肝 脏 等 腹腔器官 内，内源 性氢 气 已经 明显超 过抗 氧化 所需 要 的水 平。正常人终末呼吸气 氢水 平大约 (5～ 10)×l0 ( ／V)。 乳 糖 不 耐 受 和 菌 群 紊 乱 等疾 病 患 者 呼 吸 气 中 氢 水 平 可 明 显 增 加 到 (1OO～ 200)×10一 (v／v)，l临床 上 可 通 过 检 测 呼 吸 气 中的氢水平用来诊断上述疾病 。氢气 在体抗氧 化作 用的 发现 ，提示我们需要重新评价人体 内氢的生物学效 应_8。 总之 ，氢气具有选择性抗氧化作用的 发现 具有 十分重要 的意义，不仅会引起基础 和临床 医学领域 的很大兴 趣 ，而且 可能对人类疾病 的防治 产生深远 影响 。但 由于该领域 的研 究 深 度 和 广度 有 限 ，目前 尚难 以进 行 更 加 全 面 清 晰 描 述 和 准 确推测 。我们将不断关注和总结该领域的发展 。也希望引起 更 多 人 对 氢分 子 医学 的关 注
第10期.张威,等,氢分子医学研究进展 [参考文献] duced impairments in hippocampus-dependent learning tasks uring chronic physical restraint in miceLJ] Neuropsychopha [1] Buxton G V, Greenstock C L, Heiman w P, Ross A B Critical macology,2009,34:501-508 eview of rate constants for reactions of hydrated electrons, hy- [15] Nakashima Kamimura N, Mori T Ohsawa I, Asoh S, Ohta S drogen atoms and hydroxyl radicals(. OH/.O)in aqueous Molecular hydrogen alleviates nephrotoxicity induced by anan ution[J]. J Phys Chem Ref Data. 1988, 17:513-886 ti-cancer drug cisplatin without compromising anti-tumor acti [21 Kayar SR, Axley M J, Homer L D, Harabin A L. Hydrogen gas ty in mice [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2009, 64: 753 is not oxidized by mammalian tissues under hyperbaric condi- tions[J. Undersea Hyperb Med, 1994, 21: 265-27 16] Fu Y, Ito M. Fujita Y, Ito M, Ichihara M. Masuda A, et al. Mo [3] Dole M, Wilson FR, Fife W P Hyperbaric hydrogen therapy: a lecular hydrogen is protective against 6-hydroxydopamine -in possible treatment for cancer[J]. Science, 1975, 190: 152-154 duced nigrostriatal degeneration in a rat model of Parkinsons [4 Gharib B, Hanna S, Abdallahi O M, Lepidi H, Gardette B,De Reggi M Anti-inflammatory properties of molecular hydrogen: [17] Buchholz B M, Kaczorowski D J, Sugimoto R, Yang R, Wan vestigation on parasite induced liver inflammation [J.CR Y, Billiar T Ret al. Hydrogen inhalation ameliorates oxidative Acad sciⅢ2001.324:719-724. stress in transplantation induced intestinal graft injury[J]. Am [5] Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki J Transplant,2008,8:2015-2024 K, Yamagata K, et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxi- [18] Cai J, Kang Z, Liu WW, Luo X, Qiang S, Zhang J H,et al. Hy dant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals[J]. Nat drogen therapy reduces apoptosis in neonatal hypoxia-ischemia Med,2007,13:688-6 rat model[J]. Neurosci Lett, 2008.441: 167-172. [6] Wood K C Gladwin M T The hydrogen highway to reperfusion [19J Cai J, Kang Z, Liu K, Liu W, Li R, Zhang J H, et al. Neuropr herapy[J]. Nat Med, 2007. 13:673-t tective effects of hydrogen saline in neon ypoxIa-I [7] Singhal A B lo E H. Advances in emerging nondrug therapies model[j3. Brain Res, 2009, 1256:129-137 or acute stroke 2007[J]. Stroke, 2008.39: 289-291. [20] Mao Y F Zheng X F, Cai J M, You X M, Deng XM, Zhang J [8 Sun X J. Zhang J H. Hydrogen- an endogenous antioxidant in H,et al. Hydrogen-rich saline reduces lung injury induced b the body[J]. Acad J Sec Mil Med Univ, 2008, 29:233-235. intestinal ischemia/reperfusion in rats[J]. Biochem Biophys Res [9 Fukuda K I. Asoh S, Ishikawa M, Ya Y, Ohsawa I Commun,2009,381:602-60 Ohta S. Inhalation of hydrogen gas suppresses hepatic inj [21] Zheng X, Mao Y, Cai J, Li Y, Liu W, Sun P, et al. Hydrogen ch saline protects against intestinal ischemia/ reperf stress[J]. Biochem Biophys Res Commun. 2007,361: 670-674 ry in ratsLJ] Free Radic Res, 2009,431478-484 [101 Hayashida K Sano M Ohsawa I. Shinmura K, Tamaki K, [22] Abraini J H. Gardette-Chauffour M C, Martinez E, Rostain JC. Kimura K,et al. Inhalation of hydrogen gas reduces infarct size Lemaire C Psychophysiological reactions in humans during an in the rat model of myocardial ischemia-reperfusion injury[] open sea dive to 500 m with a hydrogen-helium-oxygen mixture ochem Biophys Res Commun. 2008,373: 30-35 「]. J Appl Physiol,1994,76:1113-1138. [11] Ohsawa I Nishimaki K, Yamagata K, Ishikawa M, Ohta S. [23] Chan P H. Role of oxidants in ischemic brain damage LJJ Consumption of hydrogen water prevents atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice[ J]. Biochem Biophys Res Com- [243 Liu S Liu M. Peterson S, Miyake M. Vallyathan V, Liu K J mun,2008,377:1195-1198 Hydroxyl radical formation is greater in striatal core than in pe- [12] Kajiyama S, Hasegawa G. Asano M. Hosoda H. Fukui M, Na- umbra in a rat model of ischemic stroke[J]. J Neurosci Res kamura N, et al. Supplementation of hydrogen-rich water im- 2003,71:882-88 proves lipid and glucose metabolism in patients with type 2 dia- [25J Nanetti L, Taffi R, Vignini A, Moroni C, Raffaelli F, Bacchetti betes or impaired glucose tolerance [J]. Nutr Res, 2008,28 T,et al. Reactive oxygen species plasmatic levels in ischemi 137-143 stroke[J]. Mol Cell Biochem, 2007, 303:19 13] Sato Y, Kajiyama S, Amano A, Kondo Y, Sasaki T Handa S et [26] Olson J W, Maier R J Molecular hydrogen as an energy source al, Hydrogen-rich pure water prevents superoxide formation in for Helicobacter pylori[Jl. Science, 2002, 298: 1788-1790 brain slices of vitamin C-depleted SMP30/GNI knockout mic [27] Simren M. Stotzer PO, Use and abuse of hydrogen breath tests LJ. Biochem Biophys Res Commun, 2008, 375: 346-350 ].Gut,2006,55:297-303 [14] Nagata K, Nakashima-Kamimura N Mikami T, Ohsawa I, Ohta [本文编辑]尹茶 S Consumption of molecular hydrogen prevents the stregs-in-
第 1O期．张 威 ，等．氢分子医学研 究进展 ·1205· [参 考 文 献] r1] BuxtonG V，GreenstockC I，HelnlanW P，RossA B．Critical— review ofrateconstantsforreactionsofhydratedelectrons，hy— drogenatomsandhydroxy1radicals(·OH／·()～)inaqueous solution[J]．JPhysChemRefData，l988，17：513-886． [2] KayarSR，AxleyM J，HomerID，HarabinAI．Hydrogengas isnotoxidized by mammalian tissues underhyperbaric condi— dons[J]．UnderseaHyperbMed，1994，21：265275． [33 DoleM，WilsonFR，FifeW P．Hyperbarichydrogentherapy：a possibletreatmentforcancer[J]．Science，1975，190：152一l54． [4] GharibB，HannaS，AbdallahiO M，LepidiH，GardetteB，De ReggiM ．Anti—inflammatorypropertiesofmolecularhydrogen： investigationonparasite—inducedliverinflammation[J]．C R AcadSciIll，2001，324：719—724． r5] OhsawaI，IshikawaM ，TakahashiK，W atanabeM ，Nishimaki K ，Yam agata K ，eta1．H ydrogen acts as a therapeutic antioxi— dam byselectivelyreducingcytotoxicoxygenradicals[J]．Nat M ed，2007，l3：688694． [6] WoodKC，GladwinM T．Thehydrogenhighwaytoreperfusion therapy[J]．NatMed，2007，13：673674． [7] SinghalA B，LoE H．Advancesinemergingnondrugtherapies foracutestroke2007[J]．Stroke，2008，39：289—291． [8] SunXJ，ZhangJH．Hydrogen—anendogenousantioxidantin thebody[J]．AcadJSecMilMedUniv，2008，29：233—235． [9] FukudaK I，AsohS，IshikawaM，YamamotoY，OhsawaI， OhtaS．Inhalation ofhydrogen gassuppresseshepatic injury caused by ischemia／reperfusion through reducing oxidative stress[J]．Biochem BiophysResCommun，2007，361：670674． [1O]HayashidaK．Sano M，OhsawaI，ShinmuraK，TamakiK， Kim uraK ，eta1．Inhalation ofhydrogengasreducesinfarctsize intheratmodelofmyocardialischemia—reperfusioninjury[J]． Biochem BiophysResComnm n，2008，373：30—35． [11] OhsawaI，NishimakiK，YamagataK，IshikawaM，OhtaS． Consumption of hydrogen water prevents atheroselerosis in apolipoproteinEknockoutmice[J]．Biochem BiophysResCorn— mun，2008．377：1195 1198． [12] [13] [14] KajiyamaS，HasegawaG，AsanoM ，HosodaH，FukuiM ，Na— kamura N ．eta1．Supplem entation ofhydrogen rich waterim— proveslipid andglucosemetabolism in patientswithtype2did betesorimpairedglucosetolerance[J]．NutrRes，2008，28： 137 143． SatoY，KajiyamaS，AmanoA，KondoY，SasakiT，HandaS，et a1．H ydrogen—rich purewaterpreventssuperoxideformation in brainslicesofvitaminC depletedSMP30／GNL knockoutmice [I3．Biochem BiophysResCommun，2008，375：346—350． Nagata K，Nakashim a—KamimuraN ，M ikamiT，OhsawaI，Ohta S．Consum ption ofmolecularhydrogen preventsthe stressin— duced im pairm ents in hippocampus～dependent learning tasks duringchronicphysicalrestraintinmice[J]．Neuropsychophar— macology，2009，34：501 508． r15] Nakashima—KamimuraN，MoriT，OhsawaI，AsohS，OhtaS． M olecularhydrogenalleviatesnephrotoxicity inducedby an an— ti—。cancerdrugcisplatin withoutcomprom ising anti—。tumoractiv—L ityinmice[J]．CancerChemotherPharmacol，2009，64：753— 761． [16]FuY，ItoM，FujitaY，hoM，IchiharaM，MasudaA，eta1．Mo lecularhydrogen is protective against6-hydroxydopamine—-in— duced nigrostriataldegeneration in a ratmodelofParkinson’s disease[J]．NeurosciLett，2009，453：8卜85． [173BuchholzBM，KaczorowskiD J，SugimotoR，YangR，Wang Y，BilliarT R ，eta1．H ydrogen inhalation amelioratesoxidative stressin仃ansplantationinducedintestinalgraftinjury[J]．Am JTransplant，2008，8：20l5-2024． [18]CaiJ，Kangz，LiuW W，Luox，QiangS，ZhangJH，eta1．Hy— drogen therapy reducesapoptosisin neonatalhypoxia—ischenfia ratmodel[J]．NeurosciLett，2008，441：167—172． [19]CaiJ，KangZ，LiuK，LiuW ，LiR，ZhangJH，eta1．Neuropro tectiveeffectsofhydrogen saline in neonatalhypoxia—ischemia ratmodel[J]．BrainRes，2009，1256：129—137． [2O]MaoYF，ZhengXF，CaiJM，YouX M，DengX M，ZhangJ H ，eta1．Hydrogen—rich salinereduceslunginjuryinduced by intestinalischemia／reperfusioninrats[J]．BiochemBiophysRes Comm un，2009，381：602—605． [21]ZhengX，MaoY，CaiJ，1AY，IAuW，SunP，eta1．Hydrogen— richsalineprotectsagainstintestinalischemia／reperfusioninju— ryinrats[J]．FreeRadicRes，2009，43：478—484． [22]AbrainiJH，Gardette—ChauffourM C，MartinezE，RostainJC， LemaireC．Psychophysi0logicalreactions in humans during an open seadiveto500m withahydrogen—helium-oxygenm ixture [J]．JApplPhysiol，1994，76：1113～1138． [23] ChanP H．Roleofoxidantsinischemicbraindamage[J]． Stroke，1996，27：1l24—1129． [-24] LiuS，LiuM，PetersonS，MiyakeM，VallyathanV，LiuK J． Hydroxylradicalformation isgreaterinstriatalcorethaninpe numbrainaratmodelofischemicstroke[J]．JNeurosciRes， 2003，71：882—888． [25]NanettiL，TaffiR，VigniniA，MoroniC，RaffaelliF，Bacchetti T，et a1．Reactive oxygen species plasmatic levels in isehemic stroke[J]．MolCellBiochem，2007，303：19—25． [26]OlsonJW，MaierRJ．Molecularhydrogenasanenergysource forHelicobacterpylori[J]．Science，2002，298：1788—1790． [27]SimrenM，StotzerPO．Useandabuseofhydrogenbreathtests LJ]．Gut，2006，55：297～303． [本文编辑] 尹 茶