综述 doi:10.3969isn.1672-397X2020.03.032 淫羊藿苷调节血管性认知障碍的机制研究进展 蒋怡雯吴明华 (南京中医药大学附属医院,江苏省中医院神经内科,江苏南京210029 摘要血管性认知障碍目前已成为导致痴呆的主要疾病之一。研究表明,淫羊藿苷能够通过调节信号传导通 路、调节神经递质、抗氧化应激、抑制神经炎性反应、抗神经毒性物质的损伤、抑制神经细胞凋亡、促进神经元再生等 面调节血管性认知障碍。虽然淫羊藿苷调节血管性认知障碍的杋制硏究已取得一定进展,但其主要机制尚未完全明 确。今后需进一步研究分析相关的作用机制,为临床诊疔血管性认知障碍,提高血管性认知障碍患者的生活质量提供 理论依据。 关键词淫羊藿苷;血管性认知障碍;作用机制;綜述 中图分类号R711文献标志码A文章编号1672-397X(2020)03-008505 基金项目江苏省333高层次人才培养工程(BRA2016507);江苏省中医药局专项课题(ZX2016A2);符为民全国 名老中医药专家传承工作室(国中医药人教函[20181134号) 淫羊藿为小檗科淫羊藿属植物,亦称“仙灵ICA)作为淫羊藿的主要活性成分,具有抗肿瘤 脾”,其性温,味辛、甘,归肝、肾经。《本草备要》提高免疫、改善心脑血管凹、调节生殖系统、促进 言其“补命门,益精气,坚筋骨,利小便”,具有补骨组织功能等作用4。研究发现淫羊藿苷对中枢 肾阳、强筋骨、祛风湿等功效。淫羊藿苷( icariin,神经系统有明显的保护作用,能够在一定程度上 6 DU Y, LIANG H Y, ZHANG L M, et al. Administration of of BDNF and NGF as key modulators in depression: role ine A exerts antidepressant-like activity in a rat of antidepressants treatment[J]. Int J Neurosci, 2019, 129 model of post-stroke depression[J]. Pharmacol Biochem (3):283 Belay,2017,158:32. [14 JIN H J, PEI L, LI Y N,et al.Alleviative effects of 7]徐叔云药理实验方法学M北京:人民卫生出版社 2001:202. regulation of BDnF gene transcription in mouse model 8]李忠仁实验针灸学M北京:中国中医药出版社,2007:242 of post-stroke depression[J)Sci Rep, 2017. 7(1): 14926 9 MENZIES S A, HOFF J T, BETZ A L Middle cerebral [15] LI X B, WANG J, XU A D, et al. Clinical effects and artery occlusion in rats: a neurological and pathological safety of electroacupuncture for the treatment of post-stroke evaluation of a reproducible modelJ].Neurosurgery, 1992 depression: a systematic review and meta-analysis of 31(1):100 Indomised controlled trials)-Acupunct Med, 2018 10叶必宏,刘海飞,李灵浙,等电针对慢性应激抑郁模型 (5):284 大鼠海马突触可塑性蛋白的影响温州医科大学学报,[16 CHAMBARDJC, LEFLOCH R, POUYSSEGUR J,etal 2019,49(9):673. ERK implication in cell cycle regulation[J).Biochim Biophys [11 IFERGANE G. BOYKO M, FRANK D, et al. Biological Acta,2007,1773(8):1299 and behavioral patterns of post-stroke depression in ratsJI 第一作者:张英杰(1987—),女,硕士,研究 an J Neurol Sci, 2018, 45(4): 451. 实习员,研究方向为针灸防治神经系统疾病。 12 WANG J M, YANG L H, ZHANG YY, et al 通讯作者:张卫,博士,主任医师,硕士研究生 BDNF and COX-2 participate in anti-depressive mechanisms导师。 weizhangliuye@l63com of catalpol in rats undergoing chronic unpredictable mild 修回日期:2019-10-0 stress[JI. Physiol Behav, 2015. 151: 360 [13 MONDAL A C, FATIMA M Direct and indirect evidences 编辑:吴宁 江宁医药20年总第B2卷第3期85
综 述 85 2020 年总第 52 卷第 3 期 [6] DU Y，LIANG H Y，ZHANG L M，et al.Administration of Huperzine A exerts antidepressant-like activity in a rat model of post-stroke depression[J].Pharmacol Biochem Behav，2017，158 ：32. [7] 徐叔云.药理实验方法学[M].北京：人民卫生出版社， 2001 ：202. [8] 李忠仁.实验针灸学[M].北京：中国中医药出版社，2007：242. [9] MENZIES S A，HOFF J T，BETZ A L.Middle cerebral artery occlusion in rats ：a neurological and pathological evaluation of a reproducible model[J].Neurosurgery，1992， 31（1）：100. [10] 叶必宏，刘海飞，李灵浙，等.电针对慢性应激抑郁模型 大鼠海马突触可塑性蛋白的影响[J].温州医科大学学报， 2019，49（9）：673. [11] IFERGANE G，BOYKO M，FRANK D，et al.Biological and behavioral patterns of post-stroke depression in rats[J]. Can J Neurol Sci，2018，45（4）：451. [12] WANG J M，YANG L H，ZHANG Y Y，e t a l. BDNF and COX-2 participate in anti-depressive mechanisms of catalpol in rats undergoing chronic unpredictable mild stress[J].Physiol Behav，2015，151 ：360. [13] MONDAL A C，FATIMA M.Direct and indirect evidences of BDNF and NGF as key modulators in depression ：role of antidepressants treatment[J].Int J Neurosci，2019，129 （3）：283. [14] JIN H J，PEI L，LI Y N，et al.Alleviative effects of fluoxetine on depressive-like behaviors by epigenetic regulation of BDNF gene transcription in mouse model of post-stroke depression[J].Sci Rep，2017，7（1）：14926. [15] LI X B，WANG J，XU A D，et al.Clinical effects and safety of electroacupuncture for the treatment of post-stroke depression ：a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J].Acupunct Med，2018，36 （5）：284. [16] CHAMBARD J C，LEFLOCH R，POUYSSÉGUR J，et al. ERK implication in cell cycle regulation[J].Biochim Biophys Acta，2007，1773（8）：1299. 第一作者：张英杰（1987—），女，硕士，研究 实习员，研究方向为针灸防治神经系统疾病。 通讯作者：张卫，博士，主任医师，硕士研究生 导师。weizhangliuye@163.com 修回日期：2019-10-04 编辑：吴 宁 淫羊藿为小檗科淫羊藿属植物，亦称“仙灵 脾”，其性温，味辛、甘，归肝、肾经。《本草备要》 言其“补命门，益精气，坚筋骨，利小便”，具有补 肾阳、强筋骨、祛风湿等功效。淫羊藿苷（icariin， ICA）作为淫羊藿的主要活性成分，具有抗肿瘤[1]、 提高免疫[2]、改善心脑血管[3]、调节生殖系统、促进 骨组织功能等作用[4-6]。研究发现淫羊藿苷对中枢 神经系统有明显的保护作用[7]，能够在一定程度上 淫羊藿苷调节血管性认知障碍的机制研究进展 蒋怡雯 吴明华 （南京中医药大学附属医院，江苏省中医院神经内科，江苏南京 210029） 摘 要 血管性认知障碍目前已成为导致痴呆的主要疾病之一。研究表明，淫羊藿苷能够通过调节信号传导通 路、调节神经递质、抗氧化应激、抑制神经炎性反应、抗神经毒性物质的损伤、抑制神经细胞凋亡、促进神经元再生等 方面调节血管性认知障碍。虽然淫羊藿苷调节血管性认知障碍的机制研究已取得一定进展，但其主要机制尚未完全明 确。今后需进一步研究分析相关的作用机制，为临床诊疗血管性认知障碍，提高血管性认知障碍患者的生活质量提供 理论依据。 关键词 淫羊藿苷；血管性认知障碍；作用机制；综述 中图分类号 R711 文献标志码 A 文章编号 1672-397X（2020）03-0085-05 基金项目 江苏省333高层次人才培养工程（BRA2016507）；江苏省中医药局专项课题（ZX2016A2）；符为民全国 名老中医药专家传承工作室（国中医药人教函[2018]134号） doi：10.3969/j.issn.1672-397X.2020.03.032
综述 改善认知障碍,延缓痴呆的进展。其中,血管性认发的损伤,该作用与增加受损大脑皮层一氧化氮 知障碍( vascular cognitive impairment,vCI)已( nitric oxide,NO)浓度和上调vECF信号通路有关 成为导致痴呆的主要疾病之一,是指由脑血管病。此外, ZHANG等的研究表明,淫羊藿苷能够 危险因素(如高血压病、糖尿病和高血脂症等)、显改善认知能力并延缓记忆障碍的进展,具有抗凋亡 性脑血管病(如脑梗死和脑出血等)及非显性脑作用,其作用机制可能是通过PI3KAk信号通路减 血管病(如白质疏松和弥漫性脑缺血等)引起的弱Bax蛋白和半胱氨酸蛋白酶-3( Caspase-3)加强 从轻度认知损害到痴呆的一大类综合征,即由血Bcl-2的表达实现的 管因素引起的不同程度的认知障碍。肾为先天之2调节神经递质 本,古代医家认为痴呆的基本病机为髓海失养、肾 中枢神经系统中,神经递质或受体的异常会 精亏虚,因此补肾填精益髓为治疗血管性痴杲影响神经系统正常的生理功能。其中,胆碱类、单 ( vascular dementia,ⅤD)的重要方法,淫羊藿苷可胺类和氨基酸类神经递质是中枢神经系统中调节 发挥相关作用。本文结合国内外研究报道,将近年神经生理功能的重要物质,与学习认知能力密切相 来淫羊藿苷对血管性认知障碍的调节及机制研究关。胆碱能递质发生改变后将导致相关的认知功 进展概述如下。 能障碍,如乙酰胆碱( acetyl choline,ACH)水平下 调节信号传导通路 降会损害记忆、计算等认知功能,进一步发展成为 研究发现,中高剂量的淫羊藿苷(50mgkg、痴呆;单胺类神经递质的减少也与血管性痴呆紧 100mgkg)均可改善大脑中动脉阻塞( middle cerebral密相关;氨基酸类神经递质代谢异常也将导致 artery occlusion,MCAO)大鼠模型神经损伤症状,减轻神经功能缺失,加快血管性认知障碍的进展。此 脑水肿,减少脑缺血再灌注损伤的脑组织形态学改变外,神经肽类递质具有含量低、活性高、作用广泛等 及海马CA1区神经元凋亡,其机制可能与上调脑源特点,在体内调节多种生理功能,如神经肽Y和降 性神经营养因子(bain- derived neurotrophic factor,钙素基因相关肽在VD患者体内处于失平衡状态,则 BDNF)和酪氨酸激酶受体B( tyrosine kinase receptor引起脑缺血缺氧,进一步导致脑细胞损伤以及认知 B,TkB)的表达有关。淫羊藿苷增强了神经营功能减退。 养因子的表达,激活脑细胞腺苷酸环化酶活性,加2.1改善胆碱能递质系统乙酰胆碱是与认知功 速神经细胞蛋白的合成,促进神经功能恢复叫。淫能、学习和记忆密切相关的神经递质,能够促进血 羊藿苷与间充质干细胞( mesenchymal stem cells,管性认知障碍后的恢复。 ZHANG等研究探讨了 MSCs)联合治疗对脑缺血有改善作用,能够促进淫羊藿苷在创伤性脑损伤( traumatic brain injury 脑缺血后的血管生成和神经发生。ICA和 MSCs TBI)小鼠模型中的作用,通过 Morris水迷宫 联合治疗通过激活海马和缺血性额叶皮质中的实验观察小鼠的空间学习和记忆能力,并测 磷酯酰肌醇3激酶( phosphatidylinositol-3 kinase,定胆碱能回路中乙酰胆碱和乙酰胆碱转移酶 P3K)和细胞外信号调节蛋白激酶1/2( choline acetyltransferase,ChAT)mRNA和蛋白质 ( extracellular signal- regulated kinasel/2,ERKl/2)的表达,以及组蛋白乙酰化程度。经不同剂量ICA 通路,上调B淋巴细胞瘤-2(B- cell lymphoma-2,(75mg/kg、150mg/kg)处理后,TBI后认知障碍小 Bcl-2)的表达水平,增加血管内皮生长因子鼠的逃避潜伏期和搜索距离明显低于未接受ICA ( vascular endothelial growth factor,VECF)和BDNF处理的TBl后认知障碍小鼠。LCA调节组蛋白乙酰 的表达,从而减少额叶皮质和海马的梗塞面积,改化稳态,促进乙酰胆碱转移酶等基因的转录,提高 善记忆力。淫羊藿苷还能通过转化生长因子-β1中枢胆碱能回路中乙酰胆碱和乙酰胆碱转移酶的 ( transforming growth factor-B1,TGF-B1)信号通水平,从而改善TBl后小鼠的认知功能障碍。也有 路抑制IGF-βI的过度表达和Smad2/3蛋白磷酸相关研究发现淫羊藿苷对脑外伤几乎没有直接的 化水平,减少β-淀粉样蛋白( amyloid B- protein,神经保护作用,对脑组织损伤和神经元死亡没有直 Aβ)的沉积以及加速其降解,从而发挥其抗淀粉接影响,但是淫羊藿苷能够在一定程度上改善脑 样变性作用,改善慢性脑低灌注相关的认知功能外伤后的感觉运动和认知记忆功能,其机制可能与 障碍"。也有研究表明,淫羊藿苷能够保护脑血BDNF或突触可塑性效应因子SYP和PSD-95的上调 管,促进血管新生,减轻慢性大脑皮层低灌注后引有关,但其具体的机制仍有待进一步研究2-3 8620年总第2卷第3期江苏宁医药
综 述 86 2020 年总第 52 卷第 3 期 改善认知障碍，延缓痴呆的进展。其中，血管性认 知 障 碍（vascular cognitive impairment，VCI） 已 成为导致痴呆的主要疾病之一，是指由脑血管病 危险因素（如高血压病、糖尿病和高血脂症等）、显 性脑血管病（如脑梗死和脑出血等）及非显性脑 血管病（如白质疏松和弥漫性脑缺血等）引起的 从轻度认知损害到痴呆的一大类综合征[8]，即由血 管因素引起的不同程度的认知障碍。肾为先天之 本，古代医家认为痴呆的基本病机为髓海失养、肾 精亏虚[9]，因此补肾填精益髓为治疗血管性痴呆 （vascular dementia，VD）的重要方法，淫羊藿苷可 发挥相关作用。本文结合国内外研究报道，将近年 来淫羊藿苷对血管性认知障碍的调节及机制研究 进展概述如下。 1 调节信号传导通路 研究发现，中高剂量的淫羊藿苷（50 mg/kg、 100 mg/kg）均可改善大脑中动脉阻塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）大鼠模型神经损伤症状，减轻 脑水肿，减少脑缺血再灌注损伤的脑组织形态学改变 及海马CA1区神经元凋亡，其机制可能与上调脑源 性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）和酪氨酸激酶受体B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）的表达有关[10]。淫羊藿苷增强了神经营 养因子的表达，激活脑细胞腺苷酸环化酶活性，加 速神经细胞蛋白的合成，促进神经功能恢复[11]。淫 羊藿苷与间充质干细胞（mesenchymal stem cells， MSCs）联合治疗对脑缺血有改善作用，能够促进 脑 缺 血 后 的 血 管 生 成 和 神 经 发 生。ICA和MSCs 联合治疗通过激活海马和缺血性额叶皮质中的 磷 酯 酰 肌 醇 3激 酶（phosphatidylinositol-3 kinase， PI3K） 和 细 胞 外 信 号 调 节 蛋 白 激 酶 1/2 （extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK1/2） 通 路，上 调B淋 巴 细 胞 瘤-2（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）的 表 达 水 平，增 加 血 管 内 皮 生 长 因 子 （vascular endothelial growth factor，VEGF） 和BDNF 的表达，从而减少额叶皮质和海马的梗塞面积，改 善记忆力[12]。淫羊藿苷还能通过转化生长因子-β1 （transforming growth factor-β1，TGF-β1） 信 号 通 路 抑 制TGF-β1的 过 度 表 达 和Smad2/3蛋白磷 酸 化水平，减少β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein， Aβ）的沉积以及加速其降解，从而发挥其抗淀粉 样变性作用，改善慢性脑低灌注相关的认知功能 障碍[13]。也有研究表明，淫羊藿苷能够保护脑血 管，促进血管新生，减轻慢性大脑皮层低灌注后引 发的损伤，该作用与增加受损大脑皮层一氧化氮 （nitric oxide，NO）浓度和上调VEGF信号通路有关 [14]。此外，ZHANG等[15]的研究表明，淫羊藿苷能够 改善认知能力并延缓记忆障碍的进展，具有抗凋亡 作用，其作用机制可能是通过PI3K/Akt信号通路减 弱Bax蛋白和半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）、加强 Bcl-2的表达实现的。 2 调节神经递质 中枢神经系统中，神经递质或受体的异常会 影响神经系统正常的生理功能。其中，胆碱类、单 胺类和氨基酸类神经递质是中枢神经系统中调节 神经生理功能的重要物质，与学习认知能力密切相 关。胆碱能递质发生改变后将导致相关的认知功 能障碍，如乙酰胆碱（acetyl choline，ACH）水平下 降会损害记忆、计算等认知功能，进一步发展成为 痴呆[16] ；单胺类神经递质的减少也与血管性痴呆紧 密相关[17] ；氨基酸类神经递质代谢异常也将导致 神经功能缺失，加快血管性认知障碍的进展[18]。此 外，神经肽类递质具有含量低、活性高、作用广泛等 特点，在体内调节多种生理功能[19]，如神经肽Y和降 钙素基因相关肽在VD患者体内处于失平衡状态，则 引起脑缺血缺氧，进一步导致脑细胞损伤以及认知 功能减退[20]。 2.1 改善胆碱能递质系统 乙酰胆碱是与认知功 能、学习和记忆密切相关的神经递质，能够促进血 管性认知障碍后的恢复。ZHANG等[21]研究探讨了 淫羊藿苷在创伤性脑损伤（traumatic brain injury， TBI）小 鼠 模 型 中 的 作 用，通 过Morris水 迷 宫 实 验 观 察 小 鼠 的 空 间 学 习 和 记 忆 能 力，并 测 定胆碱能回路中乙酰胆碱和乙酰胆碱转移酶 （choline acetyltransferase，ChAT）mRNA和 蛋 白 质 的表达，以及组蛋白乙酰化程度。经不同剂量ICA （75 mg/kg、150 mg/kg）处理后，TBI后认知障碍小 鼠的逃避潜伏期和搜索距离明显低于未接受ICA 处理的TBI后认知障碍小鼠。ICA调节组蛋白乙酰 化稳态，促进乙酰胆碱转移酶等基因的转录，提高 中枢胆碱能回路中乙酰胆碱和乙酰胆碱转移酶的 水平，从而改善TBI后小鼠的认知功能障碍。也有 相关研究发现淫羊藿苷对脑外伤几乎没有直接的 神经保护作用，对脑组织损伤和神经元死亡没有直 接影响，但是淫羊藿苷能够在一定程度上改善脑 外伤后的感觉运动和认知记忆功能，其机制可能与 BDNF或突触可塑性效应因子SYP和PSD-95的上调 有关，但其具体的机制仍有待进一步研究[22-23]
综述 22调节单胺类神经递质单胺类递质的紊乱表达,而经过ICA和CT处理后的小鼠海马区RAGE 与脑缺血性损伤密切相关。莫镇涛等研究表达降低、TLR4表达增加,从而推测CA和CT可 淫羊藿苷对氧糖剥夺后大鼠PCI2细胞单胺类递能通过促进TLR4的表达而激活核转录因子KB 质含量的影响,结果发现淫羊藿苷能显著提高( nuclear transcription factor kappa-B.NF-κB)信号 氧糖剥夺PC12细胞上清液中的去甲肾上腺素抑制HMGB1-RAGE信号改善炎症反应,并在一定程 ( norepinephrine,NE)、多巴胺( dopamine,DA)、5-度上增加了神经元的数目,改善认知功能。另外, 羟色胺(5- hydroxytryptamine,5-HT)含量以及细XONG等也证实,通过CA(10mg/kg和30mg/kg) 胞的活力,其作用机制可能是减少钙离子超载,减预处理可以通过上调过氧化物酶体增殖剂激活受体 轻细胞损伤,进而恢复NE、DA、5-HT的合成和释放水平和NF-KB活化而抑制炎症反应,从而减轻急性 作用。 脑缺血再灌注损伤,且高剂量的ICA具有更好的效 3抗氧化应激,抑制神经炎性反应 氧化应激和炎症是引起脑血管病和血管性认4抗神经毒性物质的损伤 知障碍的重要致病因素。脑卒中的疾病发展过 神经毒性物质能够引起神经系统功能和结构 程中,缺血缺氧可诱发氧化应激反应,破坏细胞膜的损害,产生感觉或运动功能的异常,甚至出现 的结构和功能,导致细胞内环境紊乱,神经炎性精神或行为障碍339,而淫羊藿苷对抗神经毒性 反应也能够进一步损伤神经元。研究发现,物质损伤有一定的作用。研究发现,淫羊藿苷能 在APP/PS1转基因小鼠中,通过灌胃给予淫羊藿苷够通过降低皮层β-淀粉样蛋白代谢途径中相关 (120mgkg)黄芪(80 mg/kg)和葛根素(80mgkg)连蛋白的表达,减少AB的过度沉积,改善ⅤD导 续3个月的复方制剂治疗,可增加谷胱甘肽过氧化致的神经纤维缠结和老年斑,从而改善认知功能 物酶( glutathione peroxidase,GSH-Px)和超氧化物障碍。 歧化酶( superoxide dismutase,SOD)活性,并使丙二5抑制神经细胞凋亡 醛( malondialdehyde,MDA)含量减少,从而改善氧 研究发现,淫羊藿苷能够以剂量依赖性的方式 化应激损伤。张晓菲等通过对快速老化小鼠8减少AB25-35诱导的PC2细胞凋亡,并且提高其生 (SAMP8)预防给药,连续灌胃给药8周后,发现lCA存能力,其作用机制可能与激活P3KAkt信号通路 预防给药可以减少SAMP8小鼠脑组织线粒体内活性有关。淫羊藿苷增强抗凋亡相关蛋白Bcl-2表达,降 氧( reactive oxygen species,Os)水平和MDA含量,低促凋亡蛋白Bax活性和 Caspase-3表达,升高Bcl-2 增加还原性谷胱甘肽( glutathione,GsSH)含量,同时Bax比值来抑制凋亡发生。经5μmol淫羊藿苷预 发现其空间学习记忆能力、被动反应能力等明显改处理后,即可发挥预防神经元凋亡的作用。ZONG 善,进一步证实CA可以改善线粒体氧化应激损伤,等研究也证实淫羊藿苷可减少兴奋性神经毒素鹅 发挥神经保护作用 膏蕈氨酸导致的神经元凋亡,改善大鼠的学习记忆 有研究表明,高迁移率族蛋白-l(high-能力。综上,淫羊藿苷可能通过抑制神经细胞凋亡 mobility group boxl, HMGBI)是免疫细胞和坏死组发挥神经元保护作用。 织释放的关键性炎症介质,HMGB1不仅在周围6促进神经元再生 神经炎症中起重要作用,还能引起中枢神经系统 相关研究表明,淫羊藿苷有助于周围神经再 的炎性反应。LIU等通过观察淫羊藿苷和淫羊生和功能恢复。徐成成等通过对胡须体觉 藿素( Icaritin,,lCT)对脂多糖( lipopolysaccharide,皮质局灶性脑梗死大鼠模型给予淫羊藿苷灌胃 LPS)诱导的小鼠炎症模型的作用,发现ICA和CT(10m/kg),并检测其第10号染色体缺失的磷 能够显著降低血清中的HMGBⅠ、肿瘤坏死因子-α酸酶及张力蛋白同源基因(PTEN)和生长相关蛋 ( tumor necrosis factor--a,TNF-)和白介素10白-43( growth associated protein-43,GAP-43) ( interleukin-10,ⅡL-10)的高表达。LIU等人进一步蛋白的表达情况。其中夹角测试( Corner test)行 研究了经典受体HMCB、晚期糖基化终产物受体为学结果显示,淫羊藿苷能明显减少脑缺血后大鼠 ( receptor for advanced glycation end products,RAGE)右转次数,表明淫羊藿苷明显促进脑缺血后胡须功 和l样受体4(l- like receptor4,TLR4)的表能的恢复; Western blot显示淫羊藿苷明显抑制梗死 达,LS能够显著增加RAGE的表达和减少TLR4的灶周边区PTEN蛋白的表达,同时促进GAP-43蛋白 江苏十医为2020年总第B2卷第3期87
综 述 87 2020 年总第 52 卷第 3 期 2.2 调节单胺类神经递质 单胺类递质的紊乱 与脑缺血性损伤密切相关[24]。莫镇涛等[25]研究 淫羊藿苷对氧糖剥夺后大鼠PC12细胞单胺类递 质含量的影响，结果发现淫羊藿苷能显著提高 氧 糖 剥 夺PC12细 胞 上 清 液中的 去甲肾 上 腺 素 （norepinephrine，NE）、多 巴 胺（dopamine，DA）、5- 羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）含量以及细 胞的活力，其作用机制可能是减少钙离子超载，减 轻细胞损伤，进而恢复NE、DA、5-HT的合成和释放 作用。 3 抗氧化应激，抑制神经炎性反应 氧化应激和炎症是引起脑血管病和血管性认 知障碍的重要致病因素[26]。脑卒中的疾病发展过 程中，缺血缺氧可诱发氧化应激反应，破坏细胞膜 的结构和功能，导致细胞内环境紊乱[27]，神经炎性 反应也能够进一步损伤神经元[28-29]。研究发现， 在APP/PS1转基因小鼠中，通过灌胃给予淫羊藿苷 （120 mg/kg）、黄芪（80 mg/kg）和葛根素（80 mg/kg），连 续 3个月的复方制剂治疗，可增加谷胱甘肽过氧化 物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和超氧化物 歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，并使丙二 醛（malondialdehyde，MDA）含量减少，从而改善氧 化应激损伤[30]。张晓菲等[31]通过对快速老化小鼠8 （SAMP8）预防给药，连续灌胃给药 8周后，发现ICA 预防给药可以减少SAMP8小鼠脑组织线粒体内活性 氧（reactive oxygen species，ROS）水平和MDA含量， 增加还原性谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量，同时 发现其空间学习记忆能力、被动反应能力等明显改 善，进一步证实ICA可以改善线粒体氧化应激损伤， 发挥神经保护作用。 有 研 究 表 明，高 迁 移 率 族 蛋 白-1（highmobility group box1，HMGB1）是免疫细胞和坏死组 织释放的关键性炎症介质[32]，HMGB1不仅在周围 神经炎症中起重要作用，还能引起中枢神经系统 的炎性反应[33]。LIU等[34]通过观察淫羊藿苷和淫羊 藿 素（icaritin，ICT）对 脂 多 糖（lipopolysaccharide， LPS）诱导的小鼠炎症模型的作用，发现ICA和ICT 能够显著降低血清中的HMGB1、肿瘤坏死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α） 和 白 介 素10 （interleukin-10，IL-10）的高表达。LIU等人进一步 研究了经典受体HMGB1、晚期糖基化终产物受体 （receptor for advanced glycation end products，RAGE） 和Toll样 受 体 4（toll-like receptor 4，TLR4） 的 表 达，LPS能够显著增加RAGE的表达和减少TLR4的 表达，而经过ICA和ICT处理后的小鼠海马区RAGE 表达降低、TLR4表达增加，从而推测ICA和ICT可 能通过促进TLR4的表达而激活核转录因子κB （nuclear transcription factor kappa-B，NF-κB）信号， 抑制HMGB1-RAGE信号改善炎症反应，并在一定程 度上增加了神经元的数目，改善认知功能[35]。另外， XIONG等[36]也证实，通过ICA（10 mg/kg和30 mg/kg） 预处理可以通过上调过氧化物酶体增殖剂激活受体 水平和NF-κB活化而抑制炎症反应，从而减轻急性 脑缺血再灌注损伤，且高剂量的ICA具有更好的效 果。 4 抗神经毒性物质的损伤 神经毒性物质能够引起神经系统功能和结构 的损害，产生感觉或运动功能的异常，甚至出现 精神或行为障碍[37-39]，而淫羊藿苷对抗神经毒性 物质损伤有一定的作用。研究发现，淫羊藿苷能 够通过降低皮层β-淀粉样蛋白代谢途径中相关 蛋白的表达[40]，减少Aβ的过度沉积，改善VD导 致的神经纤维缠结和老年斑，从而改善认知功能 障碍[41]。 5 抑制神经细胞凋亡 研究发现，淫羊藿苷能够以剂量依赖性的方式 减少Aβ25-35诱导的PC12细胞凋亡，并且提高其生 存能力，其作用机制可能与激活PI3K/Akt信号通路 有关。淫羊藿苷增强抗凋亡相关蛋白Bcl-2表达，降 低促凋亡蛋白Bax活性和Caspase-3表达，升高Bcl-2/ Bax比值来抑制凋亡发生。经 5 μmol/L淫羊藿苷预 处理后，即可发挥预防神经元凋亡的作用[15]。ZONG 等[42]研究也证实淫羊藿苷可减少兴奋性神经毒素鹅 膏蕈氨酸导致的神经元凋亡，改善大鼠的学习记忆 能力。综上，淫羊藿苷可能通过抑制神经细胞凋亡 发挥神经元保护作用。 6 促进神经元再生 相关研究表明，淫羊藿苷有助于周围神经再 生和功能恢复[43]。徐成成等[44]通过对胡须体觉 皮质局灶性脑梗死大鼠模型给予淫羊藿苷灌胃 （10 mL/kg），并检测其 第 10号染色体缺失的磷 酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN）和生长相关蛋 白-43（growth associated protein-43，GAP-43） 蛋白的表达情况。其中夹角测试（Corner Test）行 为学结果显示，淫羊藿苷能明显减少脑缺血后大鼠 右转次数，表明淫羊藿苷明显促进脑缺血后胡须功 能的恢复；Western Blot显示淫羊藿苷明显抑制梗死 灶周边区PTEN蛋白的表达，同时促进GAP-43蛋白
综述 表达,促进脑缺血后神经再生和功能恢复。L等21] KOTLEGA D, PEDA B, ZEMBRON-LACNY A,etal 通过研究ICA和MSCs联合治疗对MCAO大鼠的作 The role of brain-derived neurotrophic factor and its 用,发现两者联合治疗能显著减少脑梗死体积 改善运动神经功能缺损和体感功能,其机制是通 Neurol Neurochir Pol. 2017. 51(3): 240 过激活海马和额叶皮质中的PI3K和ERK2通路,2uDD.YEYL,XLH, t alcarin and mesenchyma 增加VEGF和BDNF水平,促进血管生成和神经发 stem cells synergistically promote angiogenesis and 生并改善记忆。 neurogenesis after cerebral ischemia Via P3K and ERK1/2 pathways[J]. Biomedecine Pharmacother, 2018 7结语 综上所述,淫羊藿苷作为传统补益中药淫羊藿 [13] LI W X, DENG Y Y, LI F et al.larin. a Major constituent 的主要活性成分,通过多种机制发挥抗血管性认知 of flavonoids from Epimedium brevicornum, protects 障碍的作用,在神经保护方面具有天然的优势。虽 cognitive deficits induced by chronic brain 然淫羊藿苷调节血管性认知障碍的机制研究已取得 hypoperfusion Via its anti-amyloidogenic effect in rats[J). 定进展,但其主要机制尚未完全明确。今后需进 Pharmacol biochem Behav. 2015. 138: 40 步研究分析相关的作用机制,为临床诊疗血管性14李菲,张洋洋,蔡锐,等淫羊藿苷通过上调VGF信号通 认知障碍,提高血管性认知障碍患者的生活质量提 路促进脑低灌注大鼠的血管发生(英文)遵义医学院 供理论依据。 学报,2018,41(5):53 参考文献 [5 ZHANG DD, WANG Z, SHENG C X, et al.Icariin [1 TIAN M L, YANG S, YAN X PIcariin reduces hun prevents amyloid Beta-induced apoptosis Via the P13K/akt colon carcinoma cell growth and metastasis by enhancin pathway in PC-12 cells[JEvid Based Complement Alternat Med,2015,2015:235 research=Revista brasileira de pesquisas medicas e biologicas. [16] SHIM H Vascular cognitive impairment and post-stroke 2018,51(10):e7151. ognitive deficits[J).Curr Neurol Neurosci Rep, 2014. 14 [2 SHEN R, WANG J H. The effect of icariin on immunity (1):41 its potential application[ J.American journal of clinical [17] ZHANG Y, MIAO L, LIN L, et al. Repeated administration and experimental immunology, 2018, 7(3): 50. of Sailuotong, a fixed combination of Panax ginseng [3]路宇仁,陈昳冰,崔元璐,等淫羊藿苷药理作用研究进展 Ginkgo biloba and crocus sativus extracts for ascular 中国实验方剂学杂志,2018,24(17):209 dementia, alters CYP450 activities in ratsJ. Phytomedicine ZHANG J T, ZHANG D L, WU CC, et allcariin-conditioned serum engineered with hyaluronic acid promote repair of [18] KANDIAH N, PAI M C, SENANARONG V, et al. articular cartilage defects in rabbit kneesJIBMC Complement Rivastigmine: the advantages of dual inhibition of Altern med,2019,19(1):155 acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase and its 臼S]王焕珍,柴艺汇,陈云志,等淫羊藿化学成分与药理作用 role in subcortical vascular dementia and Parkinson' 研究进展门亚太传统医药,2016,12(7):63 disease dementia[J].Clin Interv Aging, 2017. 12: 697. 阿6赵文静,王历,王芝兰,等淫羊藿的药理作用及临床应用19 OLVER T D, HIEMSTRA A, EDWARDS J C,etal 研究进展中医药信息,2016,33(2):105 Loss of female sex hormones exacerbates cerebrovascular 赵丹阳淫羊藿苷对神经细胞缺血再灌注损害的保护作 nd cognitive dysfunction in aortic banded miniswi 用及其作用机制分析中国医药指南,2018,16(29) through a neuropeptide Y-Ca2+-activated potassium 2 channel-nitric oxide mediated mechanism[JI 8]王拥军.2016中国血管性认知障碍诊疗指导规范门心脑 J Am Heart Assoc,2017,6(11):c007409 血管病防治,2017,17(1):3. [20]卢燕婉,常立军,吕海东血管性痴呆患者神经肽Y和降 9]李欧,吴双,沙中玮,等血管性认知功能障碍中医药治 钙素基因相关肽的临床意义门中国实用神经疾病杂志 疗研究进展现代中西医结合杂志,2018,27(20) 2017,20(13):47 2269 21] ZHANG Z G. WANG X, ZAI J H, et al. icariin improves l刘洁,董志,廖杨梅,等淫羊藿苷对中动脉阻塞大鼠脑源 cognitive impairment after traumatic brain injury by 性神经营养因子及酪氩酸激酶受体B表达的影响中药 nhancing hippocampal acetylation(J.Chin J Integr Med 药理与临床,2015,31(4):34. 018,24(5):366 8820年总第2卷第3期江苏宁医药
综 述 88 2020 年总第 52 卷第 3 期 表达，促进脑缺血后神经再生和功能恢复。LIU等[12] 通过研究ICA和MSCs联合治疗对MCAO大鼠的作 用，发现两者联合治疗能显著减少脑梗死体积， 改善运动神经功能缺损和体感功能，其机制是通 过激活海马和额叶皮质中的PI3K和ERK1/2 通路， 增加VEGF和BDNF水平，促进血管生成和神经发 生并改善记忆。 7 结语 综上所述，淫羊藿苷作为传统补益中药淫羊藿 的主要活性成分，通过多种机制发挥抗血管性认知 障碍的作用，在神经保护方面具有天然的优势。虽 然淫羊藿苷调节血管性认知障碍的机制研究已取得 一定进展，但其主要机制尚未完全明确。今后需进 一步研究分析相关的作用机制，为临床诊疗血管性 认知障碍，提高血管性认知障碍患者的生活质量提 供理论依据。 参考文献 [1] TIAN M L，YANG S，YAN X P.Icariin reduces human colon carcinoma cell growth and metastasis by enhancing p53 activities[J].Brazilian journal of medical and biological research=Revista brasileira de pesquisas medicas e biologicas， 2018，51（10）：e7151. [2] SHEN R，WANG J H.The effect of icariin on immunity and its potential application[J].American journal of clinical and experimental immunology，2018，7（3）：50. [3] 路宇仁，陈昳冰，崔元璐，等.淫羊藿苷药理作用研究进展 [J].中国实验方剂学杂志，2018，24（17）：209. [4] ZHANG J T，ZHANG D L，WU C C，et al.Icariin-conditioned serum engineered with hyaluronic acid promote repair of articular cartilage defects in rabbit knees[J].BMC Complement Altern Med，2019，19（1）：155. [5] 王焕珍，柴艺汇，陈云志，等.淫羊藿化学成分与药理作用 研究进展[J].亚太传统医药，2016，12（7）：63. [6] 赵文静，王历，王芝兰，等.淫羊藿的药理作用及临床应用 研究进展[J].中医药信息，2016，33（2）：105. [7] 赵丹阳.淫羊藿苷对神经细胞缺血再灌注损害的保护作 用及其作用机制分析[J].中国医药指南，2018，16（29）： 27. [8] 王拥军.2016中国血管性认知障碍诊疗指导规范[J].心脑 血管病防治，2017，17（1）：3. [9] 李欧，吴双，沙中玮，等.血管性认知功能障碍中医药治 疗研究进展[J].现代中西医结合杂志，2018，27（20）： 2269. [10] 刘洁，董志，廖杨梅，等.淫羊藿苷对中动脉阻塞大鼠脑源 性神经营养因子及酪氨酸激酶受体B表达的影响[J].中药 药理与临床，2015，31（4）：34. [11] KOTLĘGA D，PEDA B，ZEMBROŃ-ŁACNY A，et al. The role of brain-derived neurotrophic factor and its single nucleotide polymorphisms in stroke patients[J]. Neurol Neurochir Pol，2017，51（3）：240. [12] LIU D D，YE Y L，XU L H，et al.Icariin and mesenchymal stem cells synergistically promote angiogenesis and neurogenesis after cerebral ischemia Via PI3K and ERK1/2 pathways[J].Biomedecine Pharmacother，2018， 108 ：663. [13] LI W X，DENG Y Y，LI F，et al.Icariin，a Major constituent of flavonoids from Epimedium brevicornum，protects against cognitive deficits induced by chronic brain hypoperfusion Via its anti-amyloidogenic effect in rats[J]. Pharmacol Biochem Behav，2015，138 ：40. [14] 李菲，张洋洋，蔡锐，等.淫羊藿苷通过上调VEGF信号通 路促进脑低灌注大鼠的血管发生（英文）[J].遵义医学院 学报，2018，41（5）：533. [15] ZHANG D D，WANG Z，SHENG C X，et al.Icariin prevents amyloid Beta-induced apoptosis Via the PI3K/akt pathway in PC-12 cells[J].Evid Based Complement Alternat Med，2015，2015 ：235. [16] SHIM H.Vascular cognitive impairment and post-stroke cognitive deficits[J].Curr Neurol Neurosci Rep，2014，14 （1）：418. [17] ZHANG Y，MIAO L，LIN L，et al.Repeated administration of Sailuotong，a fixed combination of Panax ginseng， Ginkgo biloba，and Crocus sativus extracts for vascular dementia，alters CYP450 activities in rats[J].Phytomedicine， 2018，38 ：125. [18] KANDIAH N，PAI M C，SENANARONG V，et al. Rivastigmine ：the advantages of dual inhibition of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase and its role in subcortical vascular dementia and Parkinson's disease dementia[J].Clin Interv Aging，2017，12 ：697. [19] OLVER T D，HIEMSTRA J A，EDWARDS J C，et al. Loss of female sex hormones exacerbates cerebrovascular and cognitive dysfunction in aortic banded miniswine through a neuropeptide Y-Ca2+-activated potassium channe l-nitri c o x ide medi a t ed me chanism[J]. J Am Heart Assoc，2017，6（11）：e007409. [20] 卢燕婉，常立军，吕海东.血管性痴呆患者神经肽Y和降 钙素基因相关肽的临床意义[J].中国实用神经疾病杂志， 2017，20（13）：47. [21] ZHANG Z G，WANG X，ZAI J H，et al.Icariin improves cognitive impairment after traumatic brain injury by enhancing hippocampal acetylation[J].Chin J Integr Med， 2018，24（5）：366
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综 述 89 2020 年总第 52 卷第 3 期 [22] SOLER J E，ROBISON A J，NÚÑEZ A A，et al.Light modulates hippocampal function and spatial learning in a diurnal rodent species：A study using male Nile grass ra（t Arvicanthis niloticus）[J].Hippocampus，2018，28（3）： 189. [23] JOO H，BAE J，LEE J S，et al.Icariin improves functional behavior in a mouse model of traumatic brain injury and promotes synaptic plasticity markers[J].Planta Med， 2019，85（3）：231. [24] 利铸均，赵仓焕，陆雪，等.电针对脑缺血后睡眠剥夺大鼠 下丘脑单胺类递质表达的影响[J].时珍国医国药，2018， 29（3）：745. [25] 莫镇涛，李文娜，翟玉荣，等.淫羊藿苷对氧糖剥夺PC12 细胞单胺类递质含量的影响[J].中国老年学杂志，2017， 37（8）：1852. [26] PARFENOV V A，OSTROUMOVA O D，OSTROUMOVA T M， et al.Vascular cognitive impairment ：pathophysiological mechanisms，insights into structural basis，and perspectives in specific treatments[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2019， 15 ：1381. [27] CHOI D H，LEE J.A mini-review of the NADPH oxidases in vascular dementia ：correlation with NOXs and risk factors for VaD[J].Int J Mol Sci，2017，18（11）：e2500. [28] HORT J，VALIŠ M，KUČA K，et al.Vascular cognitive impairment ：information from animal models on the pathogenic mechanisms of cognitive deficits[J].Int J Mol Sci，2019，20（10）：2405. [29] 闫磊，梁军，董建将，等.淫羊藿苷对大鼠脑缺血-再灌注 损伤的保护作用及机制研究[J].中国中医急症，2019，28 （2）：229. [30] Z H A N G Y，K O N G W N，C H A I X Q . C o m - pound of icariin，Astragalus，and puerarin mitigates iron overload in the cerebral cortex of Alzheimer's disease mice[J].Neural Regen Res，2018，13（4）： 731. [31] 张晓菲，路畅，贺晓丽，等.淫羊藿苷预防给药对快速老化 小鼠SAMP8学习记忆能力及脑组织线粒体氧化应激的 影响[J].中国药理学通报，2015，31（7）：925. [32] VENEREAU E，DE L F，MRZZAPELLE R，et al. HMGB1 as biomarker and drug target[J].Pharmacological Research，2016，111 ：534. [33] SINGH V，ROTH S，VELTKAMP R，et al.HMGB1 as a key mediator of immune mechanisms in ischemic stroke[J]. Antioxid Redox Signal，2016，24（12）：635. [34] LIU L M，ZHAO Z X，LU L W，et al.Icariin and icaritin ameliorated Hippocampus neuroinflammation Via inhibiting HMGB1-related pro-inflammatory signals in lipopolysaccharide-induced inflammation model in C57BL/6 J mice[J].Int Immunopharmacol，2019，68 ：95. [35] YANG S F，ZHUANG T F，SI Y M，et al.coriolus versicolor mushroom polysaccharides exert immunoregulatory effects on mouse B cells Via membrane Ig and TLR-4 to activate the MAPK and NF-κB signaling pathways[J].Mol Immunol， 2015，64（1）：144. [36] XIONG D Q，DENG Y Y，HUANG B，et al.Icariin attenuates cerebral ischemia-reperfusion injury through inhibition of inflammatory response mediated by NF-κB， PPARα and PPARγ in rats[J].Int Immunopharmacol， 2016，30 ：157. [37] 樊双义.重金属中毒性神经系统损伤研究进展[J].中国药 理学与毒理学杂志，2017，31（12）：1208. [38] 邢媛，张楠，张炜，等.局麻药的中枢神经系统毒性与防治 [J].神经药理学报，2018，8（3）：15. [39] 王威，赵典，唐伟.空气污染物不同成分对中枢神经系统 毒性作用研究进展[J].中国实用神经疾病杂志，2019，22 （4）：454. [40] LYU Lingli，HUANG Juan，LIU Jing，et al.Effects of Icariin on protein expressions related to Aβ metabolic pathway in SAMP8 mouse cortex[J].J Zunyi Med Univ， 2017，40（6）：587. [41] 施蕊，翁稚颖，王红艳，等.血管性痴呆的分子机制及相 关药物的研究进展[J].中国实用医药，2017，12（35）： 191. [42] ZONG N，LI F，DENG Y Y，et al.Icariin，a Major constituent from Epimedium brevicornum，attenuates ibotenic acid-induced excitotoxicity in rat hippocampus[J]. Behav Brain Res，2016，313 ：111. [43] CHEN B，NIU S P，WANG Z Y，et al.Local administration of icariin contributes to peripheral nerve regeneration and functional recovery[J].Neural Regen Res，2015，10 （1）：84. [44] 徐成成，张鹏飞，丁新生，等.淫羊藿苷对脑缺血大鼠 PTEN和GAP-43蛋白表达的影响[J].中风与神经疾病杂 志，2015，32（1）：4. 第一作者：蒋怡雯（1995—），女，硕士研究 生，研究方向为神经系统疾病的中西医诊疗。 通讯作者：吴明华，医学硕士，主任中医师，博 士研究生导师。mhuawu@163.com 修回日期：2019-10-25 编辑：傅如海
