国家上海新药安全评价研究中心 2.s,8.2 National Shanghai Center for New Drug Safety Evaluation and Research 抗肿瘤药物安全性评价研穿进展 马璟李华 国家上海新药安全评价研究中v心 2012.07,上海
抗肿瘤药物安全性评价研究进展 马璟 李华 国家上海新药安全评价研究中心 2012.07,上海
内郾概要 1≥抗肿瘤药物研发概述 2>国内外指导原则介绍 3>毒理学研究中应考虑的问题 结语
内容概要 1 抗肿瘤药物研发概述 2 国内外指导原则介绍 3 4 结语 毒理学研究中应考虑的问题
抗肿瘤药物的研发概述 十细胞毒类抗肿瘤药物是目前常用的抗肿瘤药,是指能直 接杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长和增殖的一系列化 疗药物 烷化剂: 氮芥类 抗代谢物: 甲氨蝶啶和氟尿嘧啶 抗肿瘤抗生素:丝裂霉素和博莱霉素 抗肿瘤植物药:长春碱类和紫杉醇类 铂类化合物: 顺铂和卡铂
抗肿瘤药物的研发概述 细胞毒类抗肿瘤药物是目前常用的抗肿瘤药,是指能直 接杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长和增殖的一系列化 疗药物 烷化剂: 氮芥类 抗代谢物: 甲氨蝶啶和氟尿嘧啶 抗肿瘤抗生素: 丝裂霉素和博莱霉素 抗肿瘤植物药: 长春碱类和紫杉醇类 铂类化合物: 顺铂和卡铂
抗肿瘤药物的研发概述 十脂质体作为药物载体在恶性肿瘤的靶问给药治疗方面极具 潜力,具有能增加与癌细胞的亲和力、克服耐药性、增加 癌细胞对药物的摄取量、减少用药剂量、提高疗效、减少 毒副作用的特点,从形态和大小可分为多复层脂质体、 大单层脂质体和小单层脂质体 目前国内外已上市或处于研发阶段的脂质体有:阿霉素、 米托蒽醌、顺铂、长春新碱、紫杉醇和长春瑞滨等 )( 多复层脂质体大单层脂质体小单层脂质体
抗肿瘤药物的研发概述 脂质体作为药物载体在恶性肿瘤的靶向给药治疗方面极具 潜力,具有能增加与癌细胞的亲和力、克服耐药性、增加 癌细胞对药物的摄取量、减少用药剂量、提高疗效、减少 毒副作用的特点 ,从形态和大小可分为多复层脂质体、 大单层脂质体和小单层脂质体 目前国内外已上市或处于研发阶段的脂质体有:阿霉素、 米托蒽醌、顺铂、长春新碱、紫杉醇和长春瑞滨等 多复层脂质体 大单层脂质体 小单层脂质体
抗肿瘤药物的研发概述 分子靶药和抗体靶向药:选择性作用于与肿瘤细胞的分 化和增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶特定靶位的 高效、低毒和特异性强的新型抗肿瘤药。 蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TK):抑制肿瘤细胞的损 伤修复、使得细胞分类被阻止在G1期、诱导和维持细 胞凋亡、抑制新生血管的形成等,已上市的药物有伊 马替尼( Imatinib)、吉非替尼( Gefinib)、埃罗替尼 ( Erlotinib)、苏尼替尼( Sunitinib)、达沙替尼( Dasatinib)和拉帕替尼( Lapatinib)
抗肿瘤药物的研发概述 分子靶药和抗体靶向药:选择性作用于与肿瘤细胞的分 化和增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶特定靶位的 高效、低毒和特异性强的新型抗肿瘤药。 蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKI):抑制肿瘤细胞的损 伤修复、使得细胞分类被阻止在G1期、诱导和维持细 胞凋亡、抑制新生血管的形成等,已上市的药物有伊 马替尼(Inatinib)、吉非替尼(Gefinib)、埃罗替尼 (Erlotnib)、苏尼替尼(Sunitinib)、达沙替尼( Dasatinib)和拉帕替尼(Lapatinib)
抗肿瘤药物的研发概述 ≯芳香氨酶抑制剂(A):催化雄激素向雌激素的转化, 在雌激素生物合成中起最终的限速催化作用,通过抑制和 灭活芳香氨酶,对抗乳腺肿瘤组织中雌激素。已上市的药 物:阿那曲唑( Anastrozole)、来曲唑( Letrozole)、依西 美坦(阿诺新, Aromasin)等 拓扑异构酶抑制剂:阻止DNA链的组装,引起DNA双链断 裂,从而导致细胞死亡。已上市的药物有伊立替康( Irinotecan)、贝洛替康( Belotecan)等,现有新制剂及1.1 类的同类药处于研发阶段
芳香氨酶抑制剂(AI):催化雄激素向雌激素的转化, 在雌激素生物合成中起最终的限速催化作用,通过抑制和 灭活芳香氨酶,对抗乳腺肿瘤组织中雌激素。已上市的药 物:阿那曲唑(Anastrozle)、来曲唑(Letrozle)、依西 美坦(阿诺新,Aromasin)等 抗肿瘤药物的研发概述 拓扑异构酶I抑制剂:阻止DNA链的组装,引起DNA双链断 裂,从而导致细胞死亡。已上市的药物有伊立替康( Erinotecan)、贝洛替康(Belotecan)等,现有新制剂及1.1 类的同类药处于研发阶段
抗肿瘤药物的研发概述 cMe抑制剂:Met在肿瘤发生发展以及迁移恶化过程中有 着重要的作用;在某些肿瘤中,Me基因突变导致依赖于Met 的肿瘤发生(癌基因成瘾);多数肿瘤都有Me癌基因自利 现象,加剧肿瘤恶化;Met在肿瘤中有较强的促血管生成作 用;在肿瘤自身发展、抗血管生成及其它类药物治疗过程中 肿瘤缺氧或其它因素都可能会导致Met在肿瘤及其微环境 中异常激活,从而促进肿瘤的生长、存活、侵袭迁移及新生 血管的生成,最终导致肿瘤的持续恶化并耐受药物治疗。目 前有多家制药公司正在开发cMet抑制剂
C-Met抑制剂:Met在肿瘤发生发展以及迁移恶化过程中有 着重要的作用;在某些肿瘤中,Met基因突变导致依赖于Met 的肿瘤发生(癌基因成瘾);多数肿瘤都有Met癌基因自利 现象,加剧肿瘤恶化;Met在肿瘤中有较强的促血管生成作 用;在肿瘤自身发展、抗血管生成及其它类药物治疗过程中 ,肿瘤缺氧或其它因素都可能会导致Met在肿瘤及其微环境 中异常激活,从而促进肿瘤的生长、存活、侵袭迁移及新生 血管的生成,最终导致肿瘤的持续恶化并耐受药物治疗。目 前有多家制药公司正在开发C-Met抑制剂。 抗肿瘤药物的研发概述
抗肿瘤药物的研发概述 基于B-Ra激酶的抗肿瘤药 >以组蛋白去乙酰化酶为靶点的药
基于B-Raf激酶的抗肿瘤药 以组蛋白去乙酰化酶为靶点的药 抗肿瘤药物的研发概述
抗肿瘤药物的研发现状 十抗体靶向药物:细胞的无限增殖和肿瘤血管的形成是肿瘤生 长过程中至关重要的因素,阻断表皮生长因子受体(EGFR )、血管内皮生长因子受体( VEGFR)和血小板衍生因子 受体( PDGFR)可有效的提高肿瘤细胞对放疗的敏感性 以此为靶点开发的药物有:利妥昔单抗( Rituximab)、曲 妥珠单抗( Trastuzumab, Herceptin)、贝伐单抗( Bevacizumab, Avastin)等
抗体靶向药物:细胞的无限增殖和肿瘤血管的形成是肿瘤生 长过程中至关重要的因素,阻断表皮生长因子受体(EGFR )、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生因子 受体(PDGFR)可有效的提高肿瘤细胞对放疗的敏感性。 以此为靶点开发的药物有:利妥昔单抗(Rituximab)、曲 妥珠单抗(Trastuzmab, Herceptin)、贝伐单抗( Bevacizumab, Avastin)等 抗肿瘤药物的研发现状
抗肿瘤药物非临床安全性评价指导原则 SFDA.细胞毒类抗胂瘤药物非临床研究技术指导原 则,2006 ICH. Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals(S9),2008年12月
抗肿瘤药物非临床安全性评价指导原则 SFDA. 细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原 则, 2006 ICH. Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals(S9), 2008年12月