国家上海新药安全评价研究中心 2.s,8.2 National Shanghai Center for New Drug Safety Evaluation and Research 抗肿瘤药物安全性评价研穿进展 马璟李华 国家上海新药安全评价研究中v心 2012.07,上海
抗肿瘤药物安全性评价研究进展 马璟 李华 国家上海新药安全评价研究中心 2012.07，上海
内郾概要 1≥抗肿瘤药物研发概述 2>国内外指导原则介绍 3>毒理学研究中应考虑的问题 结语
内容概要 1 抗肿瘤药物研发概述 2 国内外指导原则介绍 3 4 结语 毒理学研究中应考虑的问题
抗肿瘤药物的研发概述 十细胞毒类抗肿瘤药物是目前常用的抗肿瘤药,是指能直 接杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长和增殖的一系列化 疗药物 烷化剂: 氮芥类 抗代谢物: 甲氨蝶啶和氟尿嘧啶 抗肿瘤抗生素:丝裂霉素和博莱霉素 抗肿瘤植物药:长春碱类和紫杉醇类 铂类化合物: 顺铂和卡铂
抗肿瘤药物的研发概述 细胞毒类抗肿瘤药物是目前常用的抗肿瘤药，是指能直 接杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长和增殖的一系列化 疗药物 烷化剂： 氮芥类 抗代谢物： 甲氨蝶啶和氟尿嘧啶 抗肿瘤抗生素： 丝裂霉素和博莱霉素 抗肿瘤植物药： 长春碱类和紫杉醇类 铂类化合物： 顺铂和卡铂
抗肿瘤药物的研发概述 十脂质体作为药物载体在恶性肿瘤的靶问给药治疗方面极具 潜力,具有能增加与癌细胞的亲和力、克服耐药性、增加 癌细胞对药物的摄取量、减少用药剂量、提高疗效、减少 毒副作用的特点,从形态和大小可分为多复层脂质体、 大单层脂质体和小单层脂质体 目前国内外已上市或处于研发阶段的脂质体有:阿霉素、 米托蒽醌、顺铂、长春新碱、紫杉醇和长春瑞滨等 )( 多复层脂质体大单层脂质体小单层脂质体
抗肿瘤药物的研发概述 脂质体作为药物载体在恶性肿瘤的靶向给药治疗方面极具 潜力，具有能增加与癌细胞的亲和力、克服耐药性、增加 癌细胞对药物的摄取量、减少用药剂量、提高疗效、减少 毒副作用的特点 ，从形态和大小可分为多复层脂质体、 大单层脂质体和小单层脂质体 目前国内外已上市或处于研发阶段的脂质体有：阿霉素、 米托蒽醌、顺铂、长春新碱、紫杉醇和长春瑞滨等 多复层脂质体 大单层脂质体 小单层脂质体
抗肿瘤药物的研发概述 分子靶药和抗体靶向药:选择性作用于与肿瘤细胞的分 化和增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶特定靶位的 高效、低毒和特异性强的新型抗肿瘤药。 蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TK):抑制肿瘤细胞的损 伤修复、使得细胞分类被阻止在G1期、诱导和维持细 胞凋亡、抑制新生血管的形成等,已上市的药物有伊 马替尼( Imatinib)、吉非替尼( Gefinib)、埃罗替尼 ( Erlotinib)、苏尼替尼( Sunitinib)、达沙替尼( Dasatinib)和拉帕替尼( Lapatinib)
抗肿瘤药物的研发概述 分子靶药和抗体靶向药：选择性作用于与肿瘤细胞的分 化和增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶特定靶位的 高效、低毒和特异性强的新型抗肿瘤药。 蛋白酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：抑制肿瘤细胞的损 伤修复、使得细胞分类被阻止在G1期、诱导和维持细 胞凋亡、抑制新生血管的形成等，已上市的药物有伊 马替尼（Inatinib）、吉非替尼（Gefinib）、埃罗替尼 （Erlotnib）、苏尼替尼（Sunitinib）、达沙替尼（ Dasatinib）和拉帕替尼（Lapatinib）
抗肿瘤药物的研发概述 ≯芳香氨酶抑制剂(A):催化雄激素向雌激素的转化, 在雌激素生物合成中起最终的限速催化作用,通过抑制和 灭活芳香氨酶,对抗乳腺肿瘤组织中雌激素。已上市的药 物:阿那曲唑( Anastrozole)、来曲唑( Letrozole)、依西 美坦(阿诺新, Aromasin)等 拓扑异构酶抑制剂:阻止DNA链的组装,引起DNA双链断 裂,从而导致细胞死亡。已上市的药物有伊立替康( Irinotecan)、贝洛替康( Belotecan)等,现有新制剂及1.1 类的同类药处于研发阶段
芳香氨酶抑制剂（AI）：催化雄激素向雌激素的转化， 在雌激素生物合成中起最终的限速催化作用，通过抑制和 灭活芳香氨酶，对抗乳腺肿瘤组织中雌激素。已上市的药 物：阿那曲唑（Anastrozle）、来曲唑（Letrozle）、依西 美坦（阿诺新，Aromasin）等 抗肿瘤药物的研发概述 拓扑异构酶I抑制剂：阻止DNA链的组装，引起DNA双链断 裂，从而导致细胞死亡。已上市的药物有伊立替康（ Erinotecan）、贝洛替康（Belotecan）等，现有新制剂及1.1 类的同类药处于研发阶段
抗肿瘤药物的研发概述 cMe抑制剂:Met在肿瘤发生发展以及迁移恶化过程中有 着重要的作用;在某些肿瘤中,Me基因突变导致依赖于Met 的肿瘤发生(癌基因成瘾);多数肿瘤都有Me癌基因自利 现象,加剧肿瘤恶化;Met在肿瘤中有较强的促血管生成作 用;在肿瘤自身发展、抗血管生成及其它类药物治疗过程中 肿瘤缺氧或其它因素都可能会导致Met在肿瘤及其微环境 中异常激活,从而促进肿瘤的生长、存活、侵袭迁移及新生 血管的生成,最终导致肿瘤的持续恶化并耐受药物治疗。目 前有多家制药公司正在开发cMet抑制剂
C-Met抑制剂：Met在肿瘤发生发展以及迁移恶化过程中有 着重要的作用；在某些肿瘤中，Met基因突变导致依赖于Met 的肿瘤发生（癌基因成瘾）；多数肿瘤都有Met癌基因自利 现象，加剧肿瘤恶化；Met在肿瘤中有较强的促血管生成作 用；在肿瘤自身发展、抗血管生成及其它类药物治疗过程中 ，肿瘤缺氧或其它因素都可能会导致Met在肿瘤及其微环境 中异常激活，从而促进肿瘤的生长、存活、侵袭迁移及新生 血管的生成，最终导致肿瘤的持续恶化并耐受药物治疗。目 前有多家制药公司正在开发C-Met抑制剂。 抗肿瘤药物的研发概述
抗肿瘤药物的研发概述 基于B-Ra激酶的抗肿瘤药 >以组蛋白去乙酰化酶为靶点的药
基于B-Raf激酶的抗肿瘤药 以组蛋白去乙酰化酶为靶点的药 抗肿瘤药物的研发概述
抗肿瘤药物的研发现状 十抗体靶向药物:细胞的无限增殖和肿瘤血管的形成是肿瘤生 长过程中至关重要的因素,阻断表皮生长因子受体(EGFR )、血管内皮生长因子受体( VEGFR)和血小板衍生因子 受体( PDGFR)可有效的提高肿瘤细胞对放疗的敏感性 以此为靶点开发的药物有:利妥昔单抗( Rituximab)、曲 妥珠单抗( Trastuzumab, Herceptin)、贝伐单抗( Bevacizumab, Avastin)等
抗体靶向药物：细胞的无限增殖和肿瘤血管的形成是肿瘤生 长过程中至关重要的因素，阻断表皮生长因子受体（EGFR ）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生因子 受体（PDGFR）可有效的提高肿瘤细胞对放疗的敏感性。 以此为靶点开发的药物有：利妥昔单抗（Rituximab）、曲 妥珠单抗（Trastuzmab, Herceptin）、贝伐单抗（ Bevacizumab， Avastin）等 抗肿瘤药物的研发现状
抗肿瘤药物非临床安全性评价指导原则 SFDA.细胞毒类抗胂瘤药物非临床研究技术指导原 则,2006 ICH. Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals(S9),2008年12月
抗肿瘤药物非临床安全性评价指导原则 SFDA. 细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原 则, 2006 ICH. Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals（S9）, 2008年12月