《现代医药卫生》：巨噬细胞与肿瘤治疗研究进展（第三军医大学基础部）

巨噬细胞;肿瘤/治疗;肿瘤浸润;肿瘤微环境

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现代医药卫生2017年1月第33卷第2期 J Mod Med Health, January2017,vol3,No.2 专家笔谈巨噬细胞与肿瘤治疗研究进展王睿!,王进平2综述,缪洪明1△审校(1.第三军医大学基础部生物化学与分子生物学教研室,重庆 400038;2.重庆市急救中心400016) 【专家简介】缪洪明,男,1984年生,博士,第三军医大学生物化学与分子生物学教研室副教授。先后留学美国维克森林大学及马里兰州立大学,于西南医院肿瘤科完成博士后研究工作。近年主要以代谢、炎症及肿瘤为研究方向,专长于巨噬细胞的活化与疾病关系的研究。曾获第三军医大学“十佳博士”称号,第三军医大学基础部创新人才启动基金获得者。先后主持国家自然科学基金、中国博士后科学基金面上项目、博士后重点项目等课题5项,主要参与国家自然科学基金、973前期项目等课题10余项。发表论文20余篇,以第一作者或通讯作者在 Nature communications、 Cell Reports、 A autophagy、 Clinical science、 Scientific Reports等国际权威SCI杂志上发表论著9篇,总影响因子超过60。担任国际学术杂志 Macrophage、中华乳腺病杂志等期刊编委,担任 Cell Reports ientific Reports、 Macrophage等国际期刊审稿人,参编教材2部。【关键词】巨噬细胞;肿瘤/治疗;肿瘤浸润:肿瘤微环境;綜述 doi:10.3969/isn.1009-5519.2017.02003文献标识码:A文章编号:1009-5519(2017)02-0169-05 19世纪,研究人员发现肿瘤往往发生在慢性炎症220万例,因癌症死亡人数为160万例。而且近年来癌部位,所以,他们首次提出炎症和癌症相关;一个多世症的发病率呈上升趋势。按照当前的趋势估计,到2020 纪以来,流行病学研究表明,慢性炎症可以促进不同类年,我国每年癌症的发病人数可能达到550万例,每年型癌症的发生,如结肠癌、前列腺癌和肝癌等;20世纪因癌症死亡的人数将可能达到400万例。在我国的癌症 70年代后期人们发现,肿瘤的生长是由肿瘤中浸润白细疾病谱中,肺癌和乳腺癌分别占男女癌症发病率的首胞的主要成分——肿瘤相关巨噬细胞( tumor as socl-位。然而,临床针对癌症的研究却一直进步缓慢,Cell杂 ated macrophages,TAMs)所诱导;1992年, Mantovani等志推出旗下新子刊 Trends in cancer作为创刊号的一部提出了著名的“巨噬细胞平衡假说”,认为TAMs具有杀分,邀请世界领先的癌症研究学者列出了目前癌症研究伤肿瘤和促瘤生长的双重作用。组织常驻的巨噬细胞起领域所面临的八大问题:(1)对于致癌突变的了解,如何源于卵黄囊和胎肝的产前阶段,而在某些组织中的炎才能指导治疗?(2)可以将不同的癌症归纳为一组共同症和稳态条件下,巨噬细胞是来自循环Ly6C℃CR2单核特质吗?(3)为什么要关注肿瘤微环境?(4)表观遗传学细胞,如结肠黏膜巨噬细胞。巨噬细胞在机体内作用显在癌症中发挥作用吗?(5)免疫疗法将是对抗癌症的著,在正常组织中,为了维持组织的平衡,巨噬细胞执个转折点吗?(6)p53是否还能实现自己的承诺?(7)癌行多个营养功能,包括清除细胞凋亡碎片,调节血管,症细胞代谢的差异可被利用吗?(8)小鼠模型仍与人类促进细胞外基质( extracellular matrix,ECM)的生成和组癌症研究有关吗? 织重塑等。在肿瘤中,巨噬细胞高密度浸润乳腺、头颈1.2肿瘤微环境下的TAMs在肿瘤微环境中的巨噬部、甲状腺、肝脏、胰腺细胞、肾脏、膀胱、卵巢、子宫等,细胞被称为TAMs,是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞与宫颈癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、非霍奇金瘤预后不群,约占炎症细胞总数的30%-50%,其生物学特性与良密切相关。在大多数实体瘤中,巨噬细胞在髓系细胞肿瘤的发生、发展等密切相关。作为巨噬细胞的一种形群中占主导地位,研究人类和小鼠恶性肿瘤发现,巨噬态,TAMs同样有2种活化形态吗:(1)M1型,即经典活细胞密度与肿瘤生长相关,因此,意大利科学家 Manto-化的巨噬细胞( classically activated macrophages);(2)M2 vami与 Allavena明确提出巨噬细胞是癌症治疗的最终型,即替代性活化的巨噬细胞( alternative activated macr- 方向。 phages)又有学者将M2型TAMs分为三类:(1)M2a型 1TAMs与肿瘤刺激辅助性T细胞2(Th2)型细胞激活,参与Ⅱ型炎性 1.Ⅰ肿瘤的研究现状据统计,我国每年新发癌症反应和过敏反应,包裹和杀伤寄生虫;(2)M2b型,主要基金项目:国家自然科学基金资助项目(81672693)。作者简介:王睿(1995-),在读本科生,主要从事野战外科学方面学习 △通信作者,E-mail:hongmingmiac@sina.com

现代医药卫生 !"#$ 年 # 月第 %%卷第 ! 期 & '() '*) +*,-./!&,01,23 !"4$!5(-6%%!7(6! 48 世纪!研究人员发现肿瘤往往发生在慢性炎症部位!所以!他们首次提出炎症和癌症相关"一个多世纪以来!流行病学研究表明!慢性炎症可以促进不同类型癌症的发生!如结肠癌#前列腺癌和肝癌等"!" 世纪 $" 年代后期人们发现!肿瘤的生长是由肿瘤中浸润白细胞的主要成分$$肿瘤相关巨噬细胞%.19(2 ,::(;*:!?@':&所诱导"488! 年!',0.(A,0*:&"%!&'! 型!即替代性活化的巨噬细胞%,-.*20,.*:&)又有学者将 '! 型 ?@': 分为三类*%4&'!, 型! 刺激辅助性 ? 细胞 !%?/!&型细胞激活!参与!型炎性反应和过敏反应!包裹和杀伤寄生虫"%!&'!P 型!主要 Q 基金项目*国家自然科学基金资助项目%L#C$!C8%&) 作者简介*王睿%#88JR&!在读本科生!主要从事野战外科学方面学习) !通信作者!H!9,99<,(S:<0,6;(9) !专家笔谈! "专家简介# 缪洪明!男!48LK 年生!博士!第三军医大学生物化学与分子生物学教研室副教授"先后留学美国维克森林大学及马里兰州立大学!于西南医院肿瘤科完成博士后研究工作"近年主要以代谢#炎症及肿瘤为研究方向!专长于巨噬细胞的活化与疾病关系的研究"曾获第三军医大学$十佳博士%称号!第三军医大学基础部创新人才启动基金获得者"先后主持国家自然科学基金#中国博士后科学基金面上项目#博士后重点项目等课题 J 项!主要参与国家自然科学基金#8$% 前期项目等课题 4I 余项"发表论文 !I 余篇!以第一作者或通讯作者在 ,*-.%" /011.&)+*-)0&(#!"## 2"30%-(#4.-035*67# /#)&)+*# 8+)"&+"#8+)"&-)9)+ 2"30%-( 等国际权威 TDU 杂志上发表论著 8 篇!总影响因子超过 CI"担任国际学术杂志 :*+%035*6"#中华乳腺病杂志等期刊编委!担任 /"## 2"30%-(# 8+)"&-)9)+ 2"30%-(#:*+%035*6" 等国际期刊审稿人!参编教材 ! 部" "关键词# 巨噬细胞& 肿瘤V治疗& 肿瘤浸润& 肿瘤微环境& 综述 )(<$4I6%8C8VW6<::064II8!JJ486!I4$6I!6II% 文献标识码$ @ 文章编号$ 4II8!JJ48%!I4$&I!!I4C8!IJ 巨噬细胞与肿瘤治疗研究进展 Q 王睿 4 !王进平 ! 综述!缪洪明 4! 审校'46 第三军医大学基础部生物化学与分子生物学教研室!重庆 KIII%L&!6 重庆市急救中心 KIII4C( -4C8-

170 现代医药卫生2017年1月第33卷第2期 J Mod Med Health, January2017,vol33,No.2 介导Th2型活化和免疫调控;(3)M2c型,主要介导免疫微环境的免疫。调控,参与基质沉积和组织修复叫。众所周知,MI1型14TAMs影响肿瘤预后以前有学者将TAMs与肿 TAMs活化需要双信号:人干扰素γ(y- interferon,INF-瘤抑制相联系,但那只是在少数的特定环境下存在,反 γ)和外源性肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor,TNF)观临床肿瘤的进展,研究人员更多地把TAMs与肿瘤预或内源性TNF的诱导剂[细菌或其产物脂多糖(LPS)后差联系在一起。研究发现,大量的TAMs聚集浸润等];M2型TAMs活化不需要双信号,但需要有合适的与典型霍奇金淋巴瘤( classical hodgkin lymphoma,CHL) 诱导剂,如白介素4( inter leukin-4,IL4)、Il-10、L-13、患者生存期短相关,同时,TAMs可以作为CHL高危阶糖皮质激素、维生素D3和转化生长因子-β( transforming段的生物学标志和不良预后的独立预测因素。TAMs growth factor-B,TGF-β)等。Ml型TAMs的主要功能是I期肺腺癌进展的高危因素,并与患者术后5年无病包括分泌毒性中间体和多种炎症因子(如Ⅱ-1、L-6、生存率较低有关叫。 Il-12、IL-23TNF等)及趋化因子(如CCLl、CCL2、CCL3、2TAMs与肿瘤治疗常规技术 CCLA4、CCL5等),激活Thl型细胞,杀伤吞噬的微生物和随着医学与科学的发展,临床上针对肿瘤的治疗方肿瘤细胞,并且通过表达大量主要组织相容性复合体法也日益增多,肿瘤治疗的常规技术,如化疗、放疗等也 Ⅱ类和B7分子来作为呈递抗原的重要细胞,参与Thl型在不断革新。但是无论怎样改变,它们都有一个共同点免疫应答,即抑制肿瘤作用。而M2型TAMs在肿瘤生疗效均受TAMs的影响。(1)化疗:化学药物通过阻断肿长、血管生成及侵袭转移方面起促进作用,即促肿瘤瘤细胞的增殖或促进肿瘤细胞凋亡起到遏制肿瘤发生作用。肿瘤微环境中的TAMs也有2个来源:(1)无论的目的。Od等发现,被内毒素( endotoxin)、酵母聚糖是胚胎干细胞或单核细胞起源的组织常驻巨噬细胞( zymosan)、卡介苗感染过的动物,其巨噬细胞的吞噬活 ( tissue resident tumor associated macrophages, rAMS)在性提高,然而这却无意中引发了“组织损伤”。机体会将癌变过程中改变表型和(或)激活状态,统称为 trAMS;这种肿瘤特异性的损伤误认为正常组织的受损,然后不 (2)单核细胞经历了一个明显的分化过程,因为肿瘤而可避免地启动由TAMs主导的组织损伤修复机制。而这分化为巨噬细胞,称为肿瘤诱导的巨噬细胞( tissue induced一效应的结果则使肿瘤会快速生长,并且患者会出现抗 tumor associated macrophages, tiTANs),其中, trAMS主要肿瘤化学治疗的耐药性。(2)靶向治疗:不论靶向药物设出现在肿瘤早期,而 tiTANs主要出现在肿瘤晚期。值计得多么精准,它们在实践中还是会有意无意地影响免得注意的是,在PyMT模型中, tiTANs不能表现出M2疫反应。宾达利是一种吲唑类药物,可以靶向抑制TGFβ 型 tAMS的分化依赖于免疫球蛋白KJ区(Rbj)信号通和Akt信号通路,从而减少TAM的募集。实验中,给药路结合蛋白的缺口/重组信号,切除RbpJ,可引起TAMs组小鼠肿瘤局部的TAMs较对照组小鼠减少一半以上和肿瘤生长减少。同时,宾达利在减少前列腺癌在小鼠体内的转移和降低 13TAMs参与肿瘤逃逸的机制TAMs倾向于M2表乳腺局部的肿瘤发生中也发挥作用吲。这一结果表明, 型,对肿瘤的逃逸发挥了重要作用,主要如下:(1)分泌伊马替尼( imatinib)间接地抑制了TAMs清除肿瘤的能肿瘤生长和存活因子,如表皮生长因子( epidermal growth力。(3)放射治疗:经过放疗后,大量的髓系淋巴细胞增 factor,EGF)、IL6和CXCL-8等。(2)参与基质重塑。肿瘤殖,同时释放大量炎症信号(如Il-1)及免疫抑制信号间质的TAMs可以产生多种可降解消化基质的酶,以促(如TGFB)。而不幸的是,巨噬细胞的大量聚集会导致进基质膜溶解、间质消化和重塑,为肿瘤的浸润提供条肿瘤的复发。这与化疗后TAMs引导的组织损伤修复情件。(3)直接或间接参与血管生成。TAMs在血管形成过形十分相似。程中发挥着重要作用,包括产生促血管生成因子[如血管3TAM与肿瘤免疫疗法内皮生长因子( vascular endothelial growth factor,VEGF)、免疫治疗是应用免疫学原理和方法,提高肿瘤细胞 TGFβ、血小板衍生因子( platelet derived growth factor,的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机 PDGF)和多种趋化因子。(4)参与淋巴管生成和淋巴结体抗肿瘤免疫应答。免疫疗法在很大程度上取决于免疫转移。TAMs分泌的VEGF-C和VGF-D与肿瘤淋巴管系统及其潜在活性,早期临床前和临床数据均显示较好形成密切相关。TAMs上调ⅤEGF-C的表达可使乳腺癌的结果。组织的微淋巴管密度升高及淋巴管上皮细胞再生,从而促3.1TAM表型与抗肿瘤治疗巨噬细胞是可塑性较强进淋巴管的形成。TAMs诱导的ⅤEGF-C表达可促进的细胞,对不断变化的微环境会采用不同的活化表型。 Lewis肺癌的淋巴结转移ηWu等囻发现,阻断核因子肿瘤微环境下TAMs的不同表型直接影响肿瘤的发展 κB( nudear factor-κB,NF-KB)通路可以明显减少ⅤEGF-如T细胞免疫球蛋白黏蛋白3( T cell immunoglobulin C的表达量,说明NF-KB通路是介导TAMs上调产生 and mucin-do- main-containing molecule-3,Tim-3)可诱导 VEGF-C的主要途径之一。(5)参与免疫抑制。TAMs可以髓源性抑制细胞( myeloid derived suppressor cells,MDSC) 产生多种免疫抑制因子和趋化因子抑制特异性免疫向TAMs分化,促进白血病干细胞增殖和生存,进而促反应。例如,TAMs可以产生TGF-B和I-10,抑制肿瘤进白血病进程。而临床上利用TAMs治疗肿瘤,则希

现代医药卫生2017年1月第33卷第2期 J Mod Med Health, January2017,vol3,No.2 望尽可能使TAMs向M型表型分化。如利用集落剌激促血管生成分子,包括TNF-、胸苷磷酸化酶( thymidine 因子1受体( colony stimulating factor receptor I,CSF-lR)抑 phosphorylase,TP)、基质金属蛋白( matrix metal proteins 制剂,可使巨噬细胞活化为M1表型。目前,一些CSF-MMPs)和VEGF促进肿瘤进展,在肿瘤组织中清除 IR抑制剂已被制药公司开发利用,这些抑制剂能显TAMs能显著降低新生血管的生成咧。同时,杀死肿瘤微环著抑制巨噬细胞分化为M2型TAMs及与血管生成境中的TAMs也可以增强某些药物的抗肿瘤能力。如氯有关的肿瘤进展表型联氨基姜黄素纳米脂质体通膦酸盐脂质体清除TAMs可增强索拉非尼对肿瘤血管过抑制信号转导与转录激活因子3( signal transducer and生成、生长和转移的抑制作用∞。同时,氯膦酸盐脂质体 activator of transcription3,STAT3)活化,使TAMs向M1清除TAMs也能增强ⅤEGF/血管内皮生长因子受体2 表型极化,表现出低表达I-10和TGF-β、高表达Ⅱ-12,(ⅤEGFR-2)抗体的抗血管生成和抗肿瘤作用。临床上进而抑制肿瘤生长、血管生成和转移。另一方面,也清除TAMs可提高Tol样受体2激动剂结合短肽的抗可以抑制M2型表型,如大黄素可通过减少STAT6磷肿瘤作用,减缓肿瘤的生长,提高患者的存活率。在化酸化和 CCAAT增强子结合蛋白β( CCAAT enhancer-疗过程中,若增加了TAMs浸润到肿瘤组织,再通过激活 binding proteinβ,C/EBPβ表达抑制巨噬细胞募集及抗肿瘤的T细胞反应,进而清除TAMs,能显著提高化向M2表型极化,进而抑制乳腺癌转移叫,同时,特异性疗的抗肿瘤作用國。环氧合酶-2( cyclooxygenase-2,COX-2)抑制剂依托度酸3.4提高机体免疫细胞能力此类疗法可以直接通过通过降低CD14和CD163表达,提高TNF-α表达,进而主要免疫细胞毒性细胞CD8"T(如使用在检查点封锁策抑制M2型TAMs的分化,抑制乳腺癌细胞的转移。甚略),或间接地通过针对其他的免疫细胞类型,如巨噬细至有研究人员想到利用糖基化聚合物纳米粒(MnNP)将胞。在人乳腺癌组织基质中,TAMs的密度与CD8T细 siRNA定向输送到TAMs内,改变TAMs表型,从而发挥胞数呈负相关例;在人乳头瘤病毒16型( human papilla 抗肿瘤治疗作用叫。 mavirus type-16,HPV6)E67宫颈癌小鼠模型中,利 3.2M2型向MⅠ型转化的抗肿瘤治疗方法 Mantovani用氯膦酸盐脂质体清除TAMs可增加肿瘤内特异性等凹和Sica等四曾在多篇综述性文章中指出:(1)Ml、CD8细胞浸润,进而抑制肿瘤。CSF-l/CSF-1R信号 M2型TAMs通常共存于肿瘤微环境中;(2)TAMs可能是巨噬细胞存活的必然要求。在一个胶质母细胞瘤模倾向M2表型活化,呈现出M2型TAMs的特征;(3)在型中,CSF-R表达抑制能降低肿瘤生长,甚至促进已建定外因下,TAMs的活化表型是可以动态转换的。所立的肿瘤衰退。令人惊讶的是,这不是由于TAMs的以,将肿瘤微环境中的M2型TAMs转换为MI型TAMs消除,而是表型重新编程,这意味着“再教育”作为一个也是一种理想的治疗方法。己有研究结果显示,使用合理的手段,实现了临床成功叫。另外,TAMs可通过 CPG DNA和I-l0受体抗体能够实现M2型TAMs向诱导T细胞凋亡或分泌精氨酸酶l( arginine enzyme I, MI型TAMs的转变。如使用INFY能够逆转卵巢癌Arg1)、一氧化氮合成酶2( nitric oxide synthase2,NOS2) 患者腹水M2型TAMs的表型。另外,无毒印楝叶糖蛋和过氧亚硝酸盐与T细胞受体相互作用介导免疫抑制叫。白可通过下调STAT3磷酸化对声门下型喉癌中的3.5单克隆抗体( monoclonal antibody,mAb)靶向治 TAMs进行重新编程,使其由M2型TAMs向M型疗此疗法是TAMs通过其细胞表面表达与抗体Fe片 TAMs极化,发挥抗肿瘤作用,并且提高细胞毒性T细段结合的受体参与抗体依赖性细胞毒性/细胞吞噬作用胞的活性,抑制调节性T细胞的作用。而减毒李斯( antibody dependent cell-mediated cytotoxicity phagocy 特菌重编程卵巢癌中的M2型TAMs可向M1型 TAMs tose, BADCC/ADCP),是一种很有前途的癌症治疗方案。极化,并分泌诱导型一氧化氮合酶( inducible nitric oxide人抗体受体家族包括 FcgR I、FcgRⅡa、FcgRⅢb、FcgRⅢ synthase,iNOS)介导肿瘤细胞裂解四;白藜芦醇类似物 a FcgRⅢb,在小鼠中 FcgR I、FcgRⅡa和FcgRⅢa是激 HS-1793重编程M2型TAMs向M1型TAMs极化,可诱活受体,而FcgRⅡb是抑制受体。利用单克隆抗体治疗导M1型TAMs分泌INy,进而抑制肿瘤进程。此外,有与抗肿瘤,若缺乏一个或多个激活的Fg受体,那么治研究人员证实,哇来麟酸、相思子凝聚素、I-12、CD40疗是无效的。在小鼠中观察到,抗体杀伤肿瘤细胞更多抗体、富含组氨酸糖蛋白等均可通过逆转TAMs表型达地依赖FcgRⅡb。人巨噬细胞激活受体表达 FcgR I 到拮抗肿瘤的效果四到 FcgRⅡa和FcgRⅢa及抑制FegRⅡb,而自然杀伤(nat- 3.3直接杀死肿瘤微环境中的TAMs肿瘤微环境中 ural killer cell,NK)细胞只表达FcgRⅢa第一个被批准的TAMs倾向于M2型活化表型,从而促进肿瘤发展。那为临床应用的mAb之一是转基因小鼠-人抗CD20嵌合么,直接杀死肿瘤微环境中的TAMs对肿瘤的抑制也起单克隆抗体利妥昔单抗。目前针对不同靶点和不同类型着重要作用,如选用氯磷酸盐脂质体、唑来磷酸等。在的肿瘤,常见的单克隆抗体有:西妥昔单抗、帕尼单抗小鼠模型中,CD204是一种细胞表面分子,在TAMs中高曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、贝伐珠单抗、依匹单表达,实验中利用anti-cd204抗毒素能消除TAMs,抑制抗和利妥昔单抗等。抗肿瘤细胞mAb使用广泛的机制卵巢癌进展在人体肿瘤微环境下,TAMs可产生各种是诱导肿瘤消除。抗肿瘤细胞mAb可针对肿瘤微环

现代医药卫生2017年1月第33卷第2期 J Mod Med Health, January2017,vol33,No.2 境,如抗ⅤEGF克隆抗体,抗细胞毒性T淋巴细胞相 phages and the profile of inflammatory cytokines in oral squamous cell 关蛋白( cytotoxic T lymphocyte associated protein-4, carcinoma(Jl Oral Oncol, 2013, 49(3): 216-223. CILA-4);而大多数直接针对肿瘤细胞,如抗人表皮生 [10] Massi D, Marconi C, Franchi A, et al. Arginine metabolism in tumor-as- ciated macrophages in cutaneous malignant melanoma: evidencefrom 长因子受体-2( human epidermal growth factor receptor uman and experimental tumors[J] Hum Pathol, 2007, 38(10): 1516-1525 2,HER-2)或抗表皮生长因子受体(EGFR)mAb曲妥珠1 I Steidl C,LeT, Shah SP,ta. Tumor-Associated macrophages and 单抗是针对HER-2的mAb,不仅能阻断乳腺癌细胞中 ival in classic hodgkin's lymphoma[J N Engl J M 的HER-2信号而减缓其增殖速率,并能诱导Feγ受体 875-885 (FYR)介导的抗体依赖性细胞介异的细胞毒作用21 Tan KI, Scott Dw, Hong FX,tl. Tumor-associated macrophages pre- dict inferior outcomes in classic Hodgkin lymphoma: a correlative study (ADCC),启动抗原特异性CD8T细胞应答倒。但也有 from the E2496 Intergroup trial[J) Blood, 2012, 120(16 研究表明,TAMs的清除限制了针对乳腺癌细胞表面13]IoM, Ishii G, Nagai K,etal. Prognostic impact of Cancer- ssociated CD142mAb的疗效。 stromal cells in patients with stage I lung adenocarcinoma[J]. Chest, 2012 4小结与展望 42(1):151-158. TAMs是连接肿瘤免疫抑制状态和肿瘤进展的关 [14 Old J, Benacerraf B, Clarke DA, et al. The role of the reticuloendothelial in the host reaction to neoplasia[J) Cancer Res, 1961: 1281-300 键环节。近年研究证实,在肿瘤微环境中,TAMs在肿瘤[5] Zollo m, Di Dato v, Spano d,eta. Targeting monocyte chemotactic pr 的发生、发展、侵袭、转移过程中扮演着至关重要的角 tein-l synthesis with bindarit induces tumor regression in prostate and 色。在此过程中,巨噬细胞已经不是机体防御的效应细 breast cancer animal models[J]. Clin Exp Metastasis, 2012, 29(6): 585-601 胞。反过来,它们表达炎症因子、趋化因子、促血管生长16mnL,Yus.aagx. Hypothesis: Tim-3/galectin-9, a new pathway for 因子和促淋巴管生长因子等。随着TAMs在肿瘤发生、 leukemia stem cells survival by promoting expansion ofmyeloid-derived 发展和免疫逃逸过程中的重要性被逐步揭示,越来越多 Cell Biochem Biophys, 2014, 70(1): 273-277 的研究投入到基于TAMs的肿瘤免疫治疗中。但目前仍有[7 Pyonteck sM, Akkari L, Schuhmacher Aj,etal. CSF-IR inhibition alter 许多问题亟待解决,如临床已经证明TAMs可以被重新 macrophage polarization and blocks glioma progression[J]. Nat Med 编程,即具有可塑性。但是TAMs的可塑性到什么程度 2013,19(10):1264-1272. [18] Zhang X, Tian W, Cai X,et al. Hydrazinocurcumin encapsuled nanopar- 可以再被重新编程或“再教育”?更值得注意的是,大多 les Re-Educate"tumor-associated macrophages and exhibit anti-tu- 数研究还停留在实验室水平,还没有应用到临床,而且 eets on breast cancer following STAT3 suppression. PLos One 实验对象多为小鼠,而在小鼠中观察到的机制是否存在 2013,8(6):c65896 于人类,仍然在很大程度上是未知的。因此,进一步深入19 Jia XE,)uF, Wang JF,ta, Emodin suppresses pulmonary metastasis c 研究TAMs在肿瘤中的生物学特性和活化机制,对推动 ast cancer accompanied with decreased macrophage recruitment and M2 polarization in the lungs[l Breast Cancer Res Treat, 2014, 148(2) 肿瘤的诊断与治疗十分重要。参考文献 220 Na YR, Yoon YN, Son DI, et al. Cyclooxygenase-2 inhibition blocks M2 [1 Edwards JP, Zhang X, Frauwirth KA, et al. Biochemical and functional macrophage differentiation and suppresses metastasis in murinebreast characterization of three activated macrophage populations[J]. J Leukoc cancer model[J. PLos One, 2013, 8(5): e63451 Biol,2006,80(6):1298-1307 [21] Ou YQ, Li WD, Li XE,et al. Sinomenine reduces invasion and migration [2] Sica A, Mantovani A. 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现代医药卫生 !"#$ 年 # 月第 %% 卷第 ! 期 & '() '*) +*,-./!&,01,23 !"4$!5(-6%%!7(6! 境!如抗 589: 克隆抗体!抗细胞毒性 ; 淋巴细胞相关蛋白 " ,.*) @2(.*>0!B ! C;DE!B#$而大多数直接针对肿瘤细胞!如抗人表皮生长因子受体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b1,?(1A 0(?,N&Q6 ^2,- ^0 K!',2 C!:2,0 E!*. ,-6 E2F>0>0* ?*.,J(->A? >0 .1?(2!,A! A(<>,.*) ?,0 F0,0. ?*-,0(?,,*X>)*0?*0.,- .1?(2AN&Q6 +1? R,./(-!!PP$!%L"#P&,#O#Z!#O!O6 N##Q \.*>)- C!D** ;!\/,/ \R!*. ,-6 ;1?(2!EAA(<>,.*) ?,X,- >0 0"A -3?@/(?,N&Q6 7 80F- & '*)!!P#P!%Z!"#P&, L$O!LLO6 N#!Q ;,0 UD!\,.*) ?,0H*2>(2 (1.0 0 -3?@/(?,,, X* A.1)3 H2(? ./* 8!B[Z ]0.*2F2(1@ .2>,-N&Q6 V-(()!!P#!!#!P"#Z&,%!LP!%!L$6 N#%Q ].( '!]A/>> 9!7,F,> U!*. ,-6 R2(F0(A.>?@,,.*) A.2(?,- 0 @,.>*0.A G>./ A.,F* ] -10F ,)*0(0(?,N&Q6 C/*A.!!P#!! #B!"#&,#O#!#OL6 N#BQ ^-) D&!V*0,,- A3A.*? >0 ./* /(A. 2*,(0 .( 0*(@-,A>,N&Q6 C,0 K,.( 5!\@,0( K!*. ,-6 ;,2F*.>0F ?(0(0!# A30./*A>A G>./ J>0),2>. >0)1(0 >0 @2(A.,.* ,0) J2*,A. ?,- ?()*-AN&Q6 C->0 8=@ '*.,A.,A>A!!P#!!!["Z&,OLO!ZP#6 N#ZQ 9,( D!_1 \!S/,0F T6 +3@(./*A>A,;>?!%cF,-*0![!, 0*G @,./G,3 H(2 -*1Y*?>, A.*? X,- J3 @2(?(.>0F *=@,0A>(0 (H?3*-(>)!)*2>X*) A1@@2*AA(2 HH*2*0.>,.>0F >0.( .1?(2!,AA(<>,.*) ?,((@/3A!!P4B!$P"4&,!$%!!$$6 N4$Q R3(0.* D!\0/>J>.>(0 ,-.*2A ?,W,.>(0 ,0) J-((?, @2(F2*AA>(0 N&Q6 7,. '*) ! !P4%!4["4P&,4!ZB!4!$!6 N4LQ S/,0F T!;>,0 a!C,> T!*. ,-6 +3)2,W>0(0 *0,.*) ?,J>. ,0.>!.1! ?(2 *HH*0F \;E;% A1@@2*AA>(0N&Q6 RD(\ ^0*! !P4%!L"Z&,*ZOL[Z6 N4[Q &>, T8!_1 :!a,0F &:!*. ,-6 8?()>0 A1@@2*AA*A @1-?(0,23 ?*.,A.,A>A (H J2*,A. *) G>./ )*.?*0. ,0) '! @(-,2>W,.>(0 >0 ./* -10FAN&Q6 V2*,A. C,00/>J>.>(0 J-(HH*2*0.>,.>(0 ,0) A1@@2*AA*A ?*.,A.,A>A >0 ?12>0*J2*,A. a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现代医药卫生 !"#$ 年 # 月第 %%卷第 ! 期 & '() '*) +*,-./!&,01,23 !"4$!5(-6%%!7(6! 件所限未引入国外文献数据进行分析!在肿瘤研究热点和趋势捕捉上欠完整!后续可考虑开展联合研究!以更全面客观地展现国内外某一研究领域的动态!为临床工作者提供更有价值的参考" 参考文献 849 世界卫生组织6 全球癌症报告8&96 抗癌!!"4:!!;#!$%?!@/*0A BC!D,,)* EF!*. ,-6 =,0G*2 H.,.IH.IGH I0 =/I0,!!J4:8&96 =K =,0G*2 & =-I0!!L4M!MM#!$%44:!4%!6 8I--I,T =C6 癌症研究进展%第 4"" 届 KK=B 年会见闻8&96 南娟!丁燕!译6 中国肺癌杂志!!""X!4!#44$%44;;!44X%6 8M9 田玲!王冲6 'IG2(B7K 与肿瘤研究进展8&96 分子诊断与治疗杂志! !"4%!:#%$%!""!!":6 8$9 姜巩!魏凤梅 !严小杰 !等6 分子靶向抗肿瘤药物的研究进展8&96 肿瘤药学!!"4M!M#%$%4;!!4;,.\I0H CZ!cAI-T*b 7Z!C1..-*H &!*. ,-6 ]f!4! 2,NI)-3 ,-.*2H ./* U10G! .I(0,- N2(UI-* (U .1T(2!,HH(GI,.*) ,0) .1T(2!I0UI-.2,.I0A T,G2(N/,A*H I0 _I.2( ,0) I0 _I_(8&96 & ]TT10(-!!LL$!4$;#%$%4%:$!4%M!6 8%!9 D*,..3 ef!=/I(2*,0 ce!dIH/T,0 'E!*. ,-6 =F,-.*2H &&!a,\*3, '!*. ,-6 CG,_*0A*2 2*G*N.(2!K!.,2A*.*) -*1\(G3.* )*N-*.I(0 I0/I^I.H N*2I.(0*,- (_,2I,0 .1T(2 N2(A2*HHI(0 8&96 =,0G*2 B*H!!LL$!M$#4L$%!@/1 gF!C10 +=!*. ,-6 F*N-*.I(0 (U .1T(2!,HH(GI,.*) T,G2(N/,A*H *0/,0G*H ./* *UU*G. (U H(2,U*0I^ I0 T*.,H.,.IG -I_*2 G,0G*2! T()*-H ^3 ,0.IT*.,H.,.IG ,0) ,0.I,0AI(A*0IG *UU*G.H8&96 =-I0 =,0G*2 B*H! !L4L!4M#4%$%%*I0*2 f'!'122,3 &=!C/1N.2I0* =>` K0.I^()3!^,H*) ITT10(./*2,N3 (U G,0G*28&9` =*--!!"4!!4<;#M$%4";4!4";<` 8<M9 7ITT*2h,/0 d!e(2),0 C!f1S K` dG!B )*N*0)*0. T*G/,0IHTH (U G3.(! .(SIG!,A(0IH.IG!,0) 0*1.2,-IbI0A ,0.I^()3 ,G.I_I.I*H8&9` a2*0)H ]TT10(-! !"4:!%M#M$%%!:!%%M` 8<$9 =-30*H BK!a(R*2H af!E2*H., fe!*. ,-` ]0/I^I.(23 dG 2*G*N.(2H T()1-,.* I0 _I_( G3.(.(SIGI.3 ,A,I0H. .1T(2 .,2A*.H8&9` 7,. '*)!!"""!M#<$%<<%!<<M` 8<;9 'I0,2)!=(-I0 5!gI1 [!E(* &=!*. ,-` f3TN/(T, )*N-*.I(0 )12I0A =F!" ITT10(./*2,N3 I0 TIG* IH T*)I,.*) ^3 T,G2(N/,A*dGA,TT,B]!dGA,T! T,B]]]!,0) dGA,TT,B]58&9` D-(()!!"";!44!#<$%4!":!4!4%` 8<X9 Y..*0 'K!_,0 )*2 DIh e&!5*2^**\ C&!*. ,-` cSN*2IT*0.,- ,0.I^()3 ./*2! ,N3 (U -I_*2 T*.,H.,H*H 2*_*,-H U10G.I(0,- 2*)10),0G3 ^*.R**0 dG A,T! T,B] ,0) dG A,TT,B]58&9` & ]TT10(-!!"";!4;4#4"$%M;!X!M;%M` 8:"9 E,2\ C!&I,0A @!'(2.*0H(0 cF!*. ,-` a/* ./*2,N*1.IG *UU*G. (U ,0.I! +cB!P0*1 ,0.I^()3 )*N*0)H (0 ^(./ I00,.* ,0) ,),N.I_* ITT10I.3 8&9` =,0G*2 =*--!!"4"!4;#!$%4M"!4$"` 8:49 e21A,0 ZF!'G=,^* df!ZI0)*2 '!*. ,-` a1T(2!,HH(GI,.*) T,G2(N/,A*H N2(T(.* I0_,HI(0 R/I-* 2*.,I0I0A dG!)*N*0)*0. ,0.I!.1T(2 U10G.I(08&9` & ]TT10(-!!"4!!4;X#44$%:<:$!:<MM` #收稿日期%!"4M!"X!!:$ !上接第 4M; 页" '4$%(

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