现代医药卫生2017年1月第33卷第2期 J Mod Med Health, January2017,vol3,No.2 专家笔谈 巨噬细胞与肿瘤治疗研究进展 王睿!,王进平2综述,缪洪明1△审校(1.第三军医大学基础部生物化学与分子生物学教研室,重庆 400038;2.重庆市急救中心400016) 【专家简介】缪洪明,男,1984年生,博士,第三军医大学生物化学与分子生物学 教研室副教授。先后留学美国维克森林大学及马里兰州立大学,于西南医院肿瘤科完成 博士后研究工作。近年主要以代谢、炎症及肿瘤为研究方向,专长于巨噬细胞的活化与 疾病关系的研究。曾获第三军医大学“十佳博士”称号,第三军医大学基础部创新人才启 动基金获得者。先后主持国家自然科学基金、中国博士后科学基金面上项目、博士后重 点项目等课题5项,主要参与国家自然科学基金、973前期项目等课题10余项。发表论 文20余篇,以第一作者或通讯作者在 Nature communications、 Cell Reports、 A autophagy、 Clinical science、 Scientific Reports等国际权威SCI杂志上发表论著9篇,总影响因子超 过60。担任国际学术杂志 Macrophage、中华乳腺病杂志等期刊编委,担任 Cell Reports ientific Reports、 Macrophage等国际期刊审稿人,参编教材2部。 【关键词】巨噬细胞;肿瘤/治疗;肿瘤浸润:肿瘤微环境;綜述 doi:10.3969/isn.1009-5519.2017.02003文献标识码:A文章编号:1009-5519(2017)02-0169-05 19世纪,研究人员发现肿瘤往往发生在慢性炎症220万例,因癌症死亡人数为160万例。而且近年来癌 部位,所以,他们首次提出炎症和癌症相关;一个多世症的发病率呈上升趋势。按照当前的趋势估计,到2020 纪以来,流行病学研究表明,慢性炎症可以促进不同类年,我国每年癌症的发病人数可能达到550万例,每年 型癌症的发生,如结肠癌、前列腺癌和肝癌等;20世纪因癌症死亡的人数将可能达到400万例。在我国的癌症 70年代后期人们发现,肿瘤的生长是由肿瘤中浸润白细疾病谱中,肺癌和乳腺癌分别占男女癌症发病率的首 胞的主要成分——肿瘤相关巨噬细胞( tumor as socl-位。然而,临床针对癌症的研究却一直进步缓慢,Cell杂 ated macrophages,TAMs)所诱导;1992年, Mantovani等志推出旗下新子刊 Trends in cancer作为创刊号的一部 提出了著名的“巨噬细胞平衡假说”,认为TAMs具有杀分,邀请世界领先的癌症研究学者列出了目前癌症研究 伤肿瘤和促瘤生长的双重作用。组织常驻的巨噬细胞起领域所面临的八大问题:(1)对于致癌突变的了解,如何 源于卵黄囊和胎肝的产前阶段,而在某些组织中的炎才能指导治疗?(2)可以将不同的癌症归纳为一组共同 症和稳态条件下,巨噬细胞是来自循环Ly6C℃CR2单核特质吗?(3)为什么要关注肿瘤微环境?(4)表观遗传学 细胞,如结肠黏膜巨噬细胞。巨噬细胞在机体内作用显在癌症中发挥作用吗?(5)免疫疗法将是对抗癌症的 著,在正常组织中,为了维持组织的平衡,巨噬细胞执个转折点吗?(6)p53是否还能实现自己的承诺?(7)癌 行多个营养功能,包括清除细胞凋亡碎片,调节血管,症细胞代谢的差异可被利用吗?(8)小鼠模型仍与人类 促进细胞外基质( extracellular matrix,ECM)的生成和组癌症研究有关吗? 织重塑等。在肿瘤中,巨噬细胞高密度浸润乳腺、头颈1.2肿瘤微环境下的TAMs在肿瘤微环境中的巨噬 部、甲状腺、肝脏、胰腺细胞、肾脏、膀胱、卵巢、子宫等,细胞被称为TAMs,是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞 与宫颈癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、非霍奇金瘤预后不群,约占炎症细胞总数的30%-50%,其生物学特性与 良密切相关。在大多数实体瘤中,巨噬细胞在髓系细胞肿瘤的发生、发展等密切相关。作为巨噬细胞的一种形 群中占主导地位,研究人类和小鼠恶性肿瘤发现,巨噬态,TAMs同样有2种活化形态吗:(1)M1型,即经典活 细胞密度与肿瘤生长相关,因此,意大利科学家 Manto-化的巨噬细胞( classically activated macrophages);(2)M2 vami与 Allavena明确提出巨噬细胞是癌症治疗的最终型,即替代性活化的巨噬细胞( alternative activated macr- 方向。 phages)又有学者将M2型TAMs分为三类:(1)M2a型 1TAMs与肿瘤 刺激辅助性T细胞2(Th2)型细胞激活,参与Ⅱ型炎性 1.Ⅰ肿瘤的研究现状据统计,我国每年新发癌症反应和过敏反应,包裹和杀伤寄生虫;(2)M2b型,主要 基金项目:国家自然科学基金资助项目(81672693)。 作者简介:王睿(1995-),在读本科生,主要从事野战外科学方面学习 △通信作者,E-mail:hongmingmiac@sina.com
现代医药卫生 !"#$ 年 # 月第 %%卷第 ! 期 & '() '*) +*,-./!&,01,23 !"4$!5(-6%%!7(6! 48 世纪!研究人员发现肿瘤往往发生在慢性炎症 部位!所以!他们首次提出炎症和癌症相关"一个多世 纪以来!流行病学研究表明!慢性炎症可以促进不同类 型癌症的发生!如结肠癌#前列腺癌和肝癌等"!" 世纪 $" 年代后期人们发现!肿瘤的生长是由肿瘤中浸润白细 胞的主要成分$$肿瘤相关巨噬细胞%.19(2 ,::(;*:!?@':&所诱导"488! 年!',0.(A,0*:&"%!&'! 型!即替代性活化的巨噬细胞%,-.*20,.*:&)又有学者将 '! 型 ?@': 分为三类*%4&'!, 型! 刺激辅助性 ? 细胞 !%?/!&型细胞激活!参与!型炎性 反应和过敏反应!包裹和杀伤寄生虫"%!&'!P 型!主要 Q 基金项目*国家自然科学基金资助项目%L#C$!C8%&) 作者简介*王睿%#88JR&!在读本科生!主要从事野战外科学方面学习) !通信作者!H!9,99<,(S:<0,6;(9) !专家笔谈! "专家简介# 缪洪明!男!48LK 年生!博士!第三军医大学生物化学与分子生物学 教研室副教授"先后留学美国维克森林大学及马里兰州立大学!于西南医院肿瘤科完成 博士后研究工作"近年主要以代谢#炎症及肿瘤为研究方向!专长于巨噬细胞的活化与 疾病关系的研究"曾获第三军医大学$十佳博士%称号!第三军医大学基础部创新人才启 动基金获得者"先后主持国家自然科学基金#中国博士后科学基金面上项目#博士后重 点项目等课题 J 项!主要参与国家自然科学基金#8$% 前期项目等课题 4I 余项"发表论 文 !I 余篇!以第一作者或通讯作者在 ,*-.%" /011.&)+*-)0&(#!"## 2"30%-(#4.-035*67# /#)&)+*# 8+)"&+"#8+)"&-)9)+ 2"30%-( 等国际权威 TDU 杂志上发表论著 8 篇!总影响因子超 过 CI"担任国际学术杂志 :*+%035*6"#中华乳腺病杂志等期刊编委!担任 /"## 2"30%-(# 8+)"&-)9)+ 2"30%-(#:*+%035*6" 等国际期刊审稿人!参编教材 ! 部" "关键词# 巨噬细胞& 肿瘤V治疗& 肿瘤浸润& 肿瘤微环境& 综述 )(<$4I6%8C8VW6<::064II8!JJ486!I4$6I!6II% 文献标识码$ @ 文章编号$ 4II8!JJ48%!I4$&I!!I4C8!IJ 巨噬细胞与肿瘤治疗研究进展 Q 王 睿 4 !王进平 ! 综述!缪洪明 4! 审校'46 第三军医大学基础部生物化学与分子生物学教研室!重庆 KIII%L&!6 重庆市急救中心 KIII4C( -4C8-
170 现代医药卫生2017年1月第33卷第2期 J Mod Med Health, January2017,vol33,No.2 介导Th2型活化和免疫调控;(3)M2c型,主要介导免疫微环境的免疫。 调控,参与基质沉积和组织修复叫。众所周知,MI1型14TAMs影响肿瘤预后以前有学者将TAMs与肿 TAMs活化需要双信号:人干扰素γ(y- interferon,INF-瘤抑制相联系,但那只是在少数的特定环境下存在,反 γ)和外源性肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor,TNF)观临床肿瘤的进展,研究人员更多地把TAMs与肿瘤预 或内源性TNF的诱导剂[细菌或其产物脂多糖(LPS)后差联系在一起。研究发现,大量的TAMs聚集浸润 等];M2型TAMs活化不需要双信号,但需要有合适的与典型霍奇金淋巴瘤( classical hodgkin lymphoma,CHL) 诱导剂,如白介素4( inter leukin-4,IL4)、Il-10、L-13、患者生存期短相关,同时,TAMs可以作为CHL高危阶 糖皮质激素、维生素D3和转化生长因子-β( transforming段的生物学标志和不良预后的独立预测因素。TAMs growth factor-B,TGF-β)等。Ml型TAMs的主要功能是I期肺腺癌进展的高危因素,并与患者术后5年无病 包括分泌毒性中间体和多种炎症因子(如Ⅱ-1、L-6、生存率较低有关叫。 Il-12、IL-23TNF等)及趋化因子(如CCLl、CCL2、CCL3、2TAMs与肿瘤治疗常规技术 CCLA4、CCL5等),激活Thl型细胞,杀伤吞噬的微生物和 随着医学与科学的发展,临床上针对肿瘤的治疗方 肿瘤细胞,并且通过表达大量主要组织相容性复合体法也日益增多,肿瘤治疗的常规技术,如化疗、放疗等也 Ⅱ类和B7分子来作为呈递抗原的重要细胞,参与Thl型在不断革新。但是无论怎样改变,它们都有一个共同点 免疫应答,即抑制肿瘤作用。而M2型TAMs在肿瘤生疗效均受TAMs的影响。(1)化疗:化学药物通过阻断肿 长、血管生成及侵袭转移方面起促进作用,即促肿瘤瘤细胞的增殖或促进肿瘤细胞凋亡起到遏制肿瘤发生 作用。肿瘤微环境中的TAMs也有2个来源:(1)无论的目的。Od等发现,被内毒素( endotoxin)、酵母聚糖 是胚胎干细胞或单核细胞起源的组织常驻巨噬细胞( zymosan)、卡介苗感染过的动物,其巨噬细胞的吞噬活 ( tissue resident tumor associated macrophages, rAMS)在性提高,然而这却无意中引发了“组织损伤”。机体会将 癌变过程中改变表型和(或)激活状态,统称为 trAMS;这种肿瘤特异性的损伤误认为正常组织的受损,然后不 (2)单核细胞经历了一个明显的分化过程,因为肿瘤而可避免地启动由TAMs主导的组织损伤修复机制。而这 分化为巨噬细胞,称为肿瘤诱导的巨噬细胞( tissue induced一效应的结果则使肿瘤会快速生长,并且患者会出现抗 tumor associated macrophages, tiTANs),其中, trAMS主要肿瘤化学治疗的耐药性。(2)靶向治疗:不论靶向药物设 出现在肿瘤早期,而 tiTANs主要出现在肿瘤晚期。值计得多么精准,它们在实践中还是会有意无意地影响免 得注意的是,在PyMT模型中, tiTANs不能表现出M2疫反应。宾达利是一种吲唑类药物,可以靶向抑制TGFβ 型 tAMS的分化依赖于免疫球蛋白KJ区(Rbj)信号通和Akt信号通路,从而减少TAM的募集。实验中,给药 路结合蛋白的缺口/重组信号,切除RbpJ,可引起TAMs组小鼠肿瘤局部的TAMs较对照组小鼠减少一半以上 和肿瘤生长减少。 同时,宾达利在减少前列腺癌在小鼠体内的转移和降低 13TAMs参与肿瘤逃逸的机制TAMs倾向于M2表乳腺局部的肿瘤发生中也发挥作用吲。这一结果表明, 型,对肿瘤的逃逸发挥了重要作用,主要如下:(1)分泌伊马替尼( imatinib)间接地抑制了TAMs清除肿瘤的能 肿瘤生长和存活因子,如表皮生长因子( epidermal growth力。(3)放射治疗:经过放疗后,大量的髓系淋巴细胞增 factor,EGF)、IL6和CXCL-8等。(2)参与基质重塑。肿瘤殖,同时释放大量炎症信号(如Il-1)及免疫抑制信号 间质的TAMs可以产生多种可降解消化基质的酶,以促(如TGFB)。而不幸的是,巨噬细胞的大量聚集会导致 进基质膜溶解、间质消化和重塑,为肿瘤的浸润提供条肿瘤的复发。这与化疗后TAMs引导的组织损伤修复情 件。(3)直接或间接参与血管生成。TAMs在血管形成过形十分相似。 程中发挥着重要作用,包括产生促血管生成因子[如血管3TAM与肿瘤免疫疗法 内皮生长因子( vascular endothelial growth factor,VEGF)、 免疫治疗是应用免疫学原理和方法,提高肿瘤细胞 TGFβ、血小板衍生因子( platelet derived growth factor,的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机 PDGF)和多种趋化因子。(4)参与淋巴管生成和淋巴结体抗肿瘤免疫应答。免疫疗法在很大程度上取决于免疫 转移。TAMs分泌的VEGF-C和VGF-D与肿瘤淋巴管系统及其潜在活性,早期临床前和临床数据均显示较好 形成密切相关。TAMs上调ⅤEGF-C的表达可使乳腺癌的结果。 组织的微淋巴管密度升高及淋巴管上皮细胞再生,从而促3.1TAM表型与抗肿瘤治疗巨噬细胞是可塑性较强 进淋巴管的形成。TAMs诱导的ⅤEGF-C表达可促进的细胞,对不断变化的微环境会采用不同的活化表型。 Lewis肺癌的淋巴结转移ηWu等囻发现,阻断核因子肿瘤微环境下TAMs的不同表型直接影响肿瘤的发展 κB( nudear factor-κB,NF-KB)通路可以明显减少ⅤEGF-如T细胞免疫球蛋白黏蛋白3( T cell immunoglobulin C的表达量,说明NF-KB通路是介导TAMs上调产生 and mucin-do- main-containing molecule-3,Tim-3)可诱导 VEGF-C的主要途径之一。(5)参与免疫抑制。TAMs可以髓源性抑制细胞( myeloid derived suppressor cells,MDSC) 产生多种免疫抑制因子和趋化因子抑制特异性免疫向TAMs分化,促进白血病干细胞增殖和生存,进而促 反应。例如,TAMs可以产生TGF-B和I-10,抑制肿瘤进白血病进程。而临床上利用TAMs治疗肿瘤,则希
现代医药卫生 !"#$ 年 # 月第 %% 卷第 ! 期 & '() '*) +*,-./!&,01,23 !"4$!5(-6%%!7(6! 介导 8/! 型活化和免疫调控!"%#'!9 型$主要介导免疫 调控$参与基质沉积和组织修复:!; %众所周知$'4 型 80.*2?*2(0$@7A! !(和外源性肿瘤坏死因子).1B(2 0*92(=>= ?,9.(2$87A( 或内源性 87A 的诱导剂:细菌或其产物脂多糖"CDE( 等;!'! 型 80.*2 -*1G>0!F$@C!F(*@C!#H*@C!4%* 糖皮质激素*维生素 I% 和转化生长因子!"".2,0=?(2B>0J J2(K./ ?,9.(2!" $8LA!"(等%'4 型 8==1* 2*=>)*0. .1B(2 ,==(9>,.*) B,92(Q/,J*=$.28==1* >0)19*) .1B(2 ,==(9>,.*) B,92(Q/,J*=$.>888)*2B,- J2(K./ ?,9.(2$VLA(*@C!M 和 NWNC!X 等%"!(参与基质重塑% 肿瘤 间质的 8,- J2(K./ ?,9.(2$5VLA(* 8LA!"*血小板衍生因子"Q-,.*-*. )*2>Y*) J2(K./ ?,9.(2$ DILA(;和多种趋化因子%"F(参与淋巴管生成和淋巴结 转移%8= 肺癌的淋巴结转移:$; %Z1 等:X; 发现$阻断核因子 $P"01)*,2 ?,9.(2!$P$7A!$P(通路可以 明 显 减 少5VLA! N 的表达量$说 明 7A!$P 通 路 是 介 导89,- /()JG>0 -3BQ/(B,$N+C( 患者生存期短相关$同时$80(*酵母聚糖 "_3B(=,0(*卡介苗感染过的动物$其巨噬细胞的吞噬活 性提高$然而这却无意中引发了+组织损伤,%机体会将 这种肿瘤特异性的损伤误认为正常组织的受损$然后不 可避免地启动由 8B,.>0>S#间接地抑制了 8BB10(J-(S1->0 ,0) B19>0!)(!B,>0!9(0.,>0>0J B(-*91-*!%$8>B!%#可诱导 髓源性抑制细胞)B3*-(>) )*2>Y*) =1QQ2*==(2 9*--=$'IEN# 向 8<'= 分化$促进白血病干细胞增殖和生存$进而促 进白血病进程:4M; %而临床上利用 8<'= 治疗肿瘤$则希 -4$"-
现代医药卫生2017年1月第33卷第2期 J Mod Med Health, January2017,vol3,No.2 望尽可能使TAMs向M型表型分化。如利用集落剌激促血管生成分子,包括TNF-、胸苷磷酸化酶( thymidine 因子1受体( colony stimulating factor receptor I,CSF-lR)抑 phosphorylase,TP)、基质金属蛋白( matrix metal proteins 制剂,可使巨噬细胞活化为M1表型。目前,一些CSF-MMPs)和VEGF促进肿瘤进展,在肿瘤组织中清除 IR抑制剂已被制药公司开发利用,这些抑制剂能显TAMs能显著降低新生血管的生成咧。同时,杀死肿瘤微环 著抑制巨噬细胞分化为M2型TAMs及与血管生成境中的TAMs也可以增强某些药物的抗肿瘤能力。如氯 有关的肿瘤进展表型联氨基姜黄素纳米脂质体通膦酸盐脂质体清除TAMs可增强索拉非尼对肿瘤血管 过抑制信号转导与转录激活因子3( signal transducer and生成、生长和转移的抑制作用∞。同时,氯膦酸盐脂质体 activator of transcription3,STAT3)活化,使TAMs向M1清除TAMs也能增强ⅤEGF/血管内皮生长因子受体2 表型极化,表现出低表达I-10和TGF-β、高表达Ⅱ-12,(ⅤEGFR-2)抗体的抗血管生成和抗肿瘤作用。临床上 进而抑制肿瘤生长、血管生成和转移。另一方面,也清除TAMs可提高Tol样受体2激动剂结合短肽的抗 可以抑制M2型表型,如大黄素可通过减少STAT6磷肿瘤作用,减缓肿瘤的生长,提高患者的存活率。在化 酸化和 CCAAT增强子结合蛋白β( CCAAT enhancer-疗过程中,若增加了TAMs浸润到肿瘤组织,再通过激活 binding proteinβ,C/EBPβ表达抑制巨噬细胞募集及抗肿瘤的T细胞反应,进而清除TAMs,能显著提高化 向M2表型极化,进而抑制乳腺癌转移叫,同时,特异性疗的抗肿瘤作用國。 环氧合酶-2( cyclooxygenase-2,COX-2)抑制剂依托度酸3.4提高机体免疫细胞能力此类疗法可以直接通过 通过降低CD14和CD163表达,提高TNF-α表达,进而主要免疫细胞毒性细胞CD8"T(如使用在检查点封锁策 抑制M2型TAMs的分化,抑制乳腺癌细胞的转移。甚略),或间接地通过针对其他的免疫细胞类型,如巨噬细 至有研究人员想到利用糖基化聚合物纳米粒(MnNP)将胞。在人乳腺癌组织基质中,TAMs的密度与CD8T细 siRNA定向输送到TAMs内,改变TAMs表型,从而发挥胞数呈负相关例;在人乳头瘤病毒16型( human papilla 抗肿瘤治疗作用叫。 mavirus type-16,HPV6)E67宫颈癌小鼠模型中,利 3.2M2型向MⅠ型转化的抗肿瘤治疗方法 Mantovani用氯膦酸盐脂质体清除TAMs可增加肿瘤内特异性 等凹和Sica等四曾在多篇综述性文章中指出:(1)Ml、CD8细胞浸润,进而抑制肿瘤。CSF-l/CSF-1R信号 M2型TAMs通常共存于肿瘤微环境中;(2)TAMs可能是巨噬细胞存活的必然要求。在一个胶质母细胞瘤模 倾向M2表型活化,呈现出M2型TAMs的特征;(3)在型中,CSF-R表达抑制能降低肿瘤生长,甚至促进已建 定外因下,TAMs的活化表型是可以动态转换的。所立的肿瘤衰退。令人惊讶的是,这不是由于TAMs的 以,将肿瘤微环境中的M2型TAMs转换为MI型TAMs消除,而是表型重新编程,这意味着“再教育”作为一个 也是一种理想的治疗方法。己有研究结果显示,使用合理的手段,实现了临床成功叫。另外,TAMs可通过 CPG DNA和I-l0受体抗体能够实现M2型TAMs向诱导T细胞凋亡或分泌精氨酸酶l( arginine enzyme I, MI型TAMs的转变。如使用INFY能够逆转卵巢癌Arg1)、一氧化氮合成酶2( nitric oxide synthase2,NOS2) 患者腹水M2型TAMs的表型。另外,无毒印楝叶糖蛋和过氧亚硝酸盐与T细胞受体相互作用介导免疫抑制叫。 白可通过下调STAT3磷酸化对声门下型喉癌中的3.5单克隆抗体( monoclonal antibody,mAb)靶向治 TAMs进行重新编程,使其由M2型TAMs向M型疗此疗法是TAMs通过其细胞表面表达与抗体Fe片 TAMs极化,发挥抗肿瘤作用,并且提高细胞毒性T细段结合的受体参与抗体依赖性细胞毒性/细胞吞噬作用 胞的活性,抑制调节性T细胞的作用。而减毒李斯( antibody dependent cell-mediated cytotoxicity phagocy 特菌重编程卵巢癌中的M2型TAMs可向M1型 TAMs tose, BADCC/ADCP),是一种很有前途的癌症治疗方案。 极化,并分泌诱导型一氧化氮合酶( inducible nitric oxide人抗体受体家族包括 FcgR I、FcgRⅡa、FcgRⅢb、FcgRⅢ synthase,iNOS)介导肿瘤细胞裂解四;白藜芦醇类似物 a FcgRⅢb,在小鼠中 FcgR I、FcgRⅡa和FcgRⅢa是激 HS-1793重编程M2型TAMs向M1型TAMs极化,可诱活受体,而FcgRⅡb是抑制受体。利用单克隆抗体治疗 导M1型TAMs分泌INy,进而抑制肿瘤进程。此外,有与抗肿瘤,若缺乏一个或多个激活的Fg受体,那么治 研究人员证实,哇来麟酸、相思子凝聚素、I-12、CD40疗是无效的。在小鼠中观察到,抗体杀伤肿瘤细胞更多 抗体、富含组氨酸糖蛋白等均可通过逆转TAMs表型达地依赖FcgRⅡb。人巨噬细胞激活受体表达 FcgR I 到拮抗肿瘤的效果四到 FcgRⅡa和FcgRⅢa及抑制FegRⅡb,而自然杀伤(nat- 3.3直接杀死肿瘤微环境中的TAMs肿瘤微环境中 ural killer cell,NK)细胞只表达FcgRⅢa第一个被批准 的TAMs倾向于M2型活化表型,从而促进肿瘤发展。那为临床应用的mAb之一是转基因小鼠-人抗CD20嵌合 么,直接杀死肿瘤微环境中的TAMs对肿瘤的抑制也起单克隆抗体利妥昔单抗。目前针对不同靶点和不同类型 着重要作用,如选用氯磷酸盐脂质体、唑来磷酸等。在的肿瘤,常见的单克隆抗体有:西妥昔单抗、帕尼单抗 小鼠模型中,CD204是一种细胞表面分子,在TAMs中高曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、贝伐珠单抗、依匹单 表达,实验中利用anti-cd204抗毒素能消除TAMs,抑制抗和利妥昔单抗等。抗肿瘤细胞mAb使用广泛的机制 卵巢癌进展在人体肿瘤微环境下,TAMs可产生各种是诱导肿瘤消除。抗肿瘤细胞mAb可针对肿瘤微环
现代医药卫生 !"#$ 年 # 月第 %%卷第 ! 期 & '() '*) +*,-./!&,01,23 !"4$!5(-6%%!7(6! 望尽可能使 89': 向 '4 型表型分化!如利用集落刺激 因子!4 受体";(-(03 :. ?,;.(2 2*;*@.(2 4#ABC!4D$抑 制剂#可使巨噬细胞活化为 '4 表型E4$F !目前#一些 ABC! #D 抑制剂已被制药公司开发利用 #这 些 抑 制 剂 能 显 著抑制巨 噬 细 胞 分 化 为 '! 型 89': 及与血管生成 有关的肿 瘤进展表型E#$F !联氨基姜黄素纳米脂质体通 过抑制信号转导与转录激活因子 %":<>0,- .2,0:)1;*2 ,0) ,;. @2(.**0,:*!!#AUV!!$抑制剂依托度 酸 通过降低 AW4X 和 AW4M% 表达#提高 87C!" 表达#进而 抑制 '! 型 89': 的分化#抑制乳腺癌细胞的转移E!"F !甚 至有研究人员想到利用糖基化聚合物纳米粒"'07R$将 :4$%一氧化氮合成酶 !"0(;3! .(:*#!9WAAO9WAR$#是一种很有前途的癌症治疗方案EXYF ! 人抗体受体家族包括 C;>D$%C;>D%,%C;>D%N%C;>D& ,%C;>D&N#在小鼠中 C;>D$%C;>D%, 和 C;>D&, 是激 活受体#而 C;>D%N 是抑制受体EXMF !利用单克隆抗体治疗 与抗肿瘤#若缺乏一个或多个激活的 C;> 受体#那么治 疗是无效的!在小鼠中观察到#抗体杀伤肿瘤细胞更多 地依赖 C;>D%NEX$ZXSF !人巨噬细胞激活受体表达 C;>D$% C;>D%, 和 C;>D&, 及抑制 C;>D%N#而自然杀伤"0,.! 12,- ]D&,!第一个被批准 为临床应用的 =9N 之一是转基因小鼠!人抗 AW!J 嵌合 单克隆抗体利妥昔单抗!目前针对不同靶点和不同类型 的肿瘤#常见的单克隆抗体有&西妥昔单抗%帕尼单抗% 曲妥珠单抗%帕妥珠单抗%8!W'4%贝伐珠单抗%依匹单 抗和利妥昔单抗等!抗肿瘤细胞 =9N 使用广泛的机制 是诱导肿瘤消除E%MF !抗肿瘤细胞 =9N 可针对肿瘤微环 *4$4*
现代医药卫生2017年1月第33卷第2期 J Mod Med Health, January2017,vol33,No.2 境,如抗ⅤEGF克隆抗体,抗细胞毒性T淋巴细胞相 phages and the profile of inflammatory cytokines in oral squamous cell 关蛋白( cytotoxic T lymphocyte associated protein-4, carcinoma(Jl Oral Oncol, 2013, 49(3): 216-223. CILA-4);而大多数直接针对肿瘤细胞,如抗人表皮生 [10] Massi D, Marconi C, Franchi A, et al. Arginine metabolism in tumor-as- ciated macrophages in cutaneous malignant melanoma: evidencefrom 长因子受体-2( human epidermal growth factor receptor uman and experimental tumors[J] Hum Pathol, 2007, 38(10): 1516-1525 2,HER-2)或抗表皮生长因子受体(EGFR)mAb曲妥珠1 I Steidl C,LeT, Shah SP,ta. Tumor-Associated macrophages and 单抗是针对HER-2的mAb,不仅能阻断乳腺癌细胞中 ival in classic hodgkin's lymphoma[J N Engl J M 的HER-2信号而减缓其增殖速率,并能诱导Feγ受体 875-885 (FYR)介导的抗体依赖性细胞介异的细胞毒作用21 Tan KI, Scott Dw, Hong FX,tl. Tumor-associated macrophages pre- dict inferior outcomes in classic Hodgkin lymphoma: a correlative study (ADCC),启动抗原特异性CD8T细胞应答倒。但也有 from the E2496 Intergroup trial[J) Blood, 2012, 120(16 研究表明,TAMs的清除限制了针对乳腺癌细胞表面13]IoM, Ishii G, Nagai K,etal. Prognostic impact of Cancer- ssociated CD142mAb的疗效。 stromal cells in patients with stage I lung adenocarcinoma[J]. Chest, 2012 4小结与展望 42(1):151-158. TAMs是连接肿瘤免疫抑制状态和肿瘤进展的关 [14 Old J, Benacerraf B, Clarke DA, et al. The role of the reticuloendothelial in the host reaction to neoplasia[J) Cancer Res, 1961: 1281-300 键环节。近年研究证实,在肿瘤微环境中,TAMs在肿瘤[5] Zollo m, Di Dato v, Spano d,eta. Targeting monocyte chemotactic pr 的发生、发展、侵袭、转移过程中扮演着至关重要的角 tein-l synthesis with bindarit induces tumor regression in prostate and 色。在此过程中,巨噬细胞已经不是机体防御的效应细 breast cancer animal models[J]. Clin Exp Metastasis, 2012, 29(6): 585-601 胞。反过来,它们表达炎症因子、趋化因子、促血管生长16mnL,Yus.aagx. Hypothesis: Tim-3/galectin-9, a new pathway for 因子和促淋巴管生长因子等。随着TAMs在肿瘤发生、 leukemia stem cells survival by promoting expansion ofmyeloid-derived 发展和免疫逃逸过程中的重要性被逐步揭示,越来越多 Cell Biochem Biophys, 2014, 70(1): 273-277 的研究投入到基于TAMs的肿瘤免疫治疗中。但目前仍有[7 Pyonteck sM, Akkari L, Schuhmacher Aj,etal. CSF-IR inhibition alter 许多问题亟待解决,如临床已经证明TAMs可以被重新 macrophage polarization and blocks glioma progression[J]. Nat Med 编程,即具有可塑性。但是TAMs的可塑性到什么程度 2013,19(10):1264-1272. [18] Zhang X, Tian W, Cai X,et al. Hydrazinocurcumin encapsuled nanopar- 可以再被重新编程或“再教育”?更值得注意的是,大多 les Re-Educate"tumor-associated macrophages and exhibit anti-tu- 数研究还停留在实验室水平,还没有应用到临床,而且 eets on breast cancer following STAT3 suppression. PLos One 实验对象多为小鼠,而在小鼠中观察到的机制是否存在 2013,8(6):c65896 于人类,仍然在很大程度上是未知的。因此,进一步深入19 Jia XE,)uF, Wang JF,ta, Emodin suppresses pulmonary metastasis c 研究TAMs在肿瘤中的生物学特性和活化机制,对推动 ast cancer accompanied with decreased macrophage recruitment and M2 polarization in the lungs[l Breast Cancer Res Treat, 2014, 148(2) 肿瘤的诊断与治疗十分重要。 参考文献 220 Na YR, Yoon YN, Son DI, et al. Cyclooxygenase-2 inhibition blocks M2 [1 Edwards JP, Zhang X, Frauwirth KA, et al. Biochemical and functional macrophage differentiation and suppresses metastasis in murinebreast characterization of three activated macrophage populations[J]. J Leukoc cancer model[J. PLos One, 2013, 8(5): e63451 Biol,2006,80(6):1298-1307 [21] Ou YQ, Li WD, Li XE,et al. Sinomenine reduces invasion and migration [2] Sica A, Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization; in vivo ver- ity in fibroblast-like synoviocytes cells co-cultured with activated hu- asJ].J Clin Invest,2012,122(3):787-795 man monocytic THP-l cells by inhibiting the expression of MMP-2 [3 Gordon $, Martinez FO Alternative activation of macrophages: mechanism MMP9,CD147[ Rheumatol Int,201l,31(11):1479-1485 and functions[J Immunity, 2010, 32(5): 593-604 [22] Mantovani A, Allavena P, Sica A. Tumour-associated macrophages as a [4] Franklin RA, Li MO. Ontogeny of tumor-associated macrophages and prototypic type I polarised phagocyte population; role in tumour pro- implication in cancer regulation[J). Trends Cancer, 2016, 2(1): 20-34. gression[J]. Eur J Cancer, 2004, 40(11): 1660-1667 [5] Franklin RA, Li MO. The ontogeny of tumor-associated macrophages a [23] Sica A, Schioppa T, Mantovani A, et al. Tumour-associated macrophages nderstanding of eancer-elicitedinflammation[J]. Oncoimmunology are a distinct M2 polarised population promoting tumour progression: po- 2014,3(9):c955346. tential targets of anti-cancer therapy[J). Eur J Cancer, 2006,42(6): 717-727. [6] Ding M, Fu X, Tan H,et al. The effect of vascular endothelial growth fac- [24] Guiducci C, Vicar AP, Sangaletti S, et al. Redirecting in vivo elicited tu- tor C expression in tumor-associated macrophages onlymphangiogenesis mor infiltrating macrophages and dendritic cells towards tumor rejection( ad lymphatic metastasis in breast cancer[J). Mol Med Rep, 2012, 6(5): Caneer res,2005,65(8):3437-3446 1023-1029 25] Duluc D, Delneste Y, Tan F, et al. Tumor-associated leukemia inhibitory [7 Zhang BC, Yao GQ, Zhang YF, et al. M2-Polarized tumor-associated ctor and IL-6 skew monocyte differentiation into tumor-associated macrophages are associated with poor prognoses resulting from accelerat- macrophage-like cells[J]. Blood, 2007, 110(13): 4319-4330 ed lymphangiogenesis in lung adenocarcinoma[J]. Clinics, 2011, 66(11) 226] Goswami KK, Barik AS, Sarkar M, et al. Targeting STAT3 phosphoryla 1879-1886 tion by neem leaf glycoprotein prevents immune evasion exerted by [8 Wu H, Xu JB, He YL, et al. Tumor-associated macrophages promote angio- supraglottic laryngeal tumor induced M2 macrophages[JI. Mol Immunol nesis and lymphangiogenesis of gastric cancer. J Surg Oncol, 2012 014,59(2):119-127 106(4):462-468. [27] Lizotte PH, Baird JR, Stevens CA, et al. Attenuated Listeria monocyte- [91 Costa NL, Valadares MC, Souza PP,et al. Tumor-associated macro genes reprograms M2-polarized tumor-associated macrophages in ovari
现代医药卫生 !"#$ 年 # 月第 %% 卷第 ! 期 & '() '*) +*,-./!&,01,23 !"4$!5(-6%%!7(6! 境!如抗 589: 克隆抗体!抗细胞毒性 ; 淋巴细胞相 关 蛋 白 " ,.*) @2(.*>0!B ! C;DE!B#$而大多数直接针对肿瘤细胞!如抗人表 皮 生 长因子受体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b1,?(1A 0(?,N&Q6 ^2,- ^0 K!',2 C!:2,0 E!*. ,-6 E2F>0>0* ?*.,J(->A? >0 .1?(2!,A! A(<>,.*) ?,0 F0,0. ?*-,0(?,,*X>)*0?*0.,- .1?(2AN&Q6 +1? R,./(-!!PP$!%L"#P&,#O#Z!#O!O6 N##Q \.*>)- C!D** ;!\/,/ \R!*. ,-6 ;1?(2!EAA(<>,.*) ?,X,- >0 0"A -3?@/(?,N&Q6 7 80F- & '*)!!P#P!%Z!"#P&, L$O!LLO6 N#!Q ;,0 UD!\,.*) ?,0H*2>(2 (1.0 0 -3?@/(?,,, X* A.1)3 H2(? ./* 8!B[Z ]0.*2F2(1@ .2>,-N&Q6 V-(()!!P#!!#!P"#Z&,%!LP!%!L$6 N#%Q ].( '!]A/>> 9!7,F,> U!*. ,-6 R2(F0(A.>?@,,.*) A.2(?,- 0 @,.>*0.A G>./ A.,F* ] -10F ,)*0(0(?,N&Q6 C/*A.!!P#!! #B!"#&,#O#!#OL6 N#BQ ^-) D&!V*0,,- A3A.*? >0 ./* /(A. 2*,(0 .( 0*(@-,A>,N&Q6 C,0 K,.( 5!\@,0( K!*. ,-6 ;,2F*.>0F ?(0(0!# A30./*A>A G>./ J>0),2>. >0)1(0 >0 @2(A.,.* ,0) J2*,A. ?,- ?()*-AN&Q6 C->0 8=@ '*.,A.,A>A!!P#!!!["Z&,OLO!ZP#6 N#ZQ 9,( D!_1 \!S/,0F T6 +3@(./*A>A,;>?!%cF,-*0![!, 0*G @,./G,3 H(2 -*1Y*?>, A.*? X,- J3 @2(?(.>0F *=@,0A>(0 (H?3*-(>)!)*2>X*) A1@@2*AA(2 HH*2*0.>,.>0F >0.( .1?(2!,AA(<>,.*) ?,((@/3A!!P4B!$P"4&,!$%!!$$6 N4$Q R3(0.* D!\0/>J>.>(0 ,-.*2A ?,W,.>(0 ,0) J-((?, @2(F2*AA>(0 N&Q6 7,. '*) ! !P4%!4["4P&,4!ZB!4!$!6 N4LQ S/,0F T!;>,0 a!C,> T!*. ,-6 +3)2,W>0(0 *0,.*) ?,J>. ,0.>!.1! ?(2 *HH*0F \;E;% A1@@2*AA>(0N&Q6 RD(\ ^0*! !P4%!L"Z&,*ZOL[Z6 N4[Q &>, T8!_1 :!a,0F &:!*. ,-6 8?()>0 A1@@2*AA*A @1-?(0,23 ?*.,A.,A>A (H J2*,A. *) G>./ )*.?*0. ,0) '! @(-,2>W,.>(0 >0 ./* -10FAN&Q6 V2*,A. C,00/>J>.>(0 J-(HH*2*0.>,.>(0 ,0) A1@@2*AA*A ?*.,A.,A>A >0 ?12>0*J2*,A. a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
现代医药卫生2017年1月第33卷第2期 J Mod Med Health, January2017,vol3,No.2 er leading to iNOS-mediated tumor cell lysis[J]. Oncoimmunology genetic program inhibits M2 macrophage polarization and enhances T cell 2014,3:e28926. infiltration into spontaneous mouse mammary tumor). Oncotarget, 2013 [28] Jeong SK, Yang K, Park YS, et al. Interferon gamma induced by resveratrol 4(12):2288-2 analog. HS-1793, reverses the properties of tumor associated macro- [40 Denardo DG, Barreto JB, Andreu P, et al. CD4(+)Tcells regulate pulmonary phages[J]. Int Immunopharmacol, 2014, 22(2): 303-310. etastasis of mammary carcinomas by enhancing protumor properties of 29Tsagozis P. Eriksson F, Pisa P. Zoledronic acid modulates antitumoral re- macrophages[J. Cancer Cell, 2009, 16(2): 91-102. sponses of prostate cancer-tumor associated macrophages J Cancer Immunol [41 Laoui D, an Overmeire E, De Baetselier P, et al. Functional relationship Immunother,2008,57(10):1451-1459 between tumor-associated macrophages and macrophage colony-stimu- [30]Ghosh D, Maiti TK. Effects of native and heat-denatured Abrus agglutinin lating factor as contributors to cancer progression J. Front Immunol on tumor-associated macrophages in Daltons lymphoma mice[l Immuno- 014,5:489 biology,2007,212(8):667-673 [42]Ostuni R, Kratochvill F. Murray PJ,et al. Macrophages and cancer: from [31 Watkins SK. Egilmez NK. Suttles J, et al. IL-12 rapidly alters the fune echanisms to therapeutic implications[J- Trends Immunol, 2015, 36(4) tional profile of tumor-associated and tumor-infiltrating macrophages in 229-239 vitro and in vivo. J Immunol, 2007, 178(3): 1357-1362 [43] Quail DF, Joyce JA. Microenvironmental regulation of tumor progression [32 Beatty GL, Chiorean EG, Fishman MP,et al. CD40 agonists alter tumor nd metastasis[J Nat Med, 2013, 19(11): 1423-1437 stroma and show efficacy against pancreatic carcinoma in mice and hu- [44] Ruffell B, Affara NI, Coussens LM. Differential macrophage programming ns[J]. Science,2011,331(624):1612-1616 in the tumor microenvironment[J. Trends Immunol, 2012, 33(3): 119-126 [33] Rolny C, Mazzone M, Tugues S, et al. HRG inhibits tumor growth and [45] Weiner LM, Murray JC, Shuptrine CW, Antibody-based immunotherapy metastasis by inducing macrophage polarization and vessel normalization of cancer. Cell,2012,148(6):1081-1084 through downregulation of PIGFJ). Cancer Cell, 2011, 19(1): 31-44. [46] Nimmerjahn F, Gordan S, Lax A. FeyR dependent mechanisms of cyto- [34] Bak SP, Walters JJ, Takeya M, et al. Scavenger receptor-A-targeted toxic, agonistic, and neutralizing antibody activities[J). Trends Immunol varian tumor progression JJ 2015,36(6):325-336. Cancer res,2007,67(10):4783-4789. 47]Clynes RA, Towers TL, Presta LG, et al. Inhibitory Fe receptors modulate [35] Lin EY, Li JF, Gnatovskiy L,et al. Macrophages regulate the angiogenic vivo eytotoxicity against tumor targets[J. Nat Med, 2000, 6(4): 443-446. switch in a mouse model of breast cancer[J). Cancer Res, 2006, 66(23): [48 Minard-Colin V, Xiu Y, Poe JC, et al. Lymphoma depletion during CD20 11238-11246. munotherapy in mice is mediated by macrophage FcgammaRl, Fo [36] Zhang W. Zhu XD, Sun HC,et al. Depletion of tumor-associated maRIll, and FcgammaRIV[J]. Blood, 2008, 112(4): 1205-1213 macrophages enhances the effect of sorafenib in metastatic liver cancer- [49] Otten MA, van der Bij GJ, Verbeek SJ,et al. Experimental antibody ther- models by antimetastatic and antiangiogenic effects[J]. Clin Cancer Res apy of liver metastases reveals functional redundancy between Fc gam- 2010,16(13):3420-3430 maRl and Fe gammaRIVU.J Immunol, 2008, 181(10): 6829-6836. [37) Shen KY, Song YC, Chen IH,et al. Depletion of tumor-associated [50 Park S,Jiang Z, Mortenson ED,et al. The therapeutic effect of anti- macrophages enhances the anti-tumor immunity induced by a Toll-like HER2/neu antibody depends on both innate and adaptive immunity[J] receptor agonist-conjugated peptide[J]. Hum Vaccin Immunother, 2014 Cancer Cell2010,18(2):160-170 l0(11):3241-3250 [51] Grugan KD, MeCabe FL, Kinder M, et al. Tumor-associated macrophages [38] Denardo DG, Brennan DJ, Rexhepaj E, et al. Leukocyte complexity pre- promote invasion while retaining Fe-dependent anti-tumor function[J]. dicts breast cancer survival and functionally regulates response to Immunol,2012,189(11):5457-5466. chemotherapy[J). Cancer Discov, 2011, I(1): 54-67 (收稿日期:2016-09-25) 139 Mira E, Carmona-Rodriguez L, Tardaguila MA, et al. A lovastatin-elicited (上接第168页) 5 William Cs.癌症研究进展:第100届AACR年会见闻南娟,丁 件所限未引人国外文献数据进行分析,在肿瘤研究热 燕,译.中国肺癌杂志,2009,12(11):1188-1193 点和趋势捕捉上欠完整,后续可考虑开展联合研究,以向田玲,王冲、M四国与肿瘤研究进分子诊断与治疗杂志, 更全面客观地展现国内外某一研究领域的动态,为临床姜巩,魏风梅,严小杰,等,分子靶向抗肿瘤药物的研究进展 工作者提供更有价值的参考。 肿瘤药学,2016,6(3):182-184 参考文献 [8]苑光军.中医药防治肿瘤研究进展及思考辽宁中医药大学学报 2013,15(1):222-224 世界卫生组织.全球癌症报告抗癌,2015,28(2):44-45 9]段鸿芳,聂国辉.miR-494与肿瘤研究进展[-中国肿瘤,2015(2) 2]杨柯君.全球癌症状况最新数据更新门上海医药,2014,35(2):5. 122-126 [3] Chen wQ, Zheng Rs, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 20150- 10中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范(2011年版)临床 CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132 肿瘤学杂志,2011,16(10):929-946. 4]黄玮伊,许小兰,周乐明,等重庆市2013-2015年恶性肿瘤疾病谱1]傅兴圣,陈菲,刘训红,等.大黄化学成分与药理作用研究新进展 分析[现代医药卫生,2017-01-30[2016-12-05htp/ww. xdyyws 中国新药杂志,2011,20(16):1534-1538. com/newsinfo aspx?id=384 (收稿日期:2016-12-10)
现代医药卫生 !"#$ 年 # 月第 %%卷第 ! 期 & '() '*) +*,-./!&,01,23 !"4$!5(-6%%!7(6! 件所限未引入国外文献数据进行分析!在肿瘤研究热 点和趋势捕捉上欠完整!后续可考虑开展联合研究!以 更全面客观地展现国内外某一研究领域的动态!为临床 工作者提供更有价值的参考" 参考文献 849 世界卫生组织6 全球癌症报告8&96 抗癌!!"4:!!;#!$%?!@/*0A BC!D,,)* EF!*. ,-6 =,0G*2 H.,.IH.IGH I0 =/I0,!!J4:8&96 =K =,0G*2 & =-I0!!L4M!MM#!$%44:!4%!6 8I--I,T =C6 癌症研究进展%第 4"" 届 KK=B 年会见闻8&96 南娟!丁 燕!译6 中国肺癌杂志!!""X!4!#44$%44;;!44X%6 8M9 田玲!王冲6 'IG2(B7K 与肿瘤研究进展8&96 分子诊断与治疗杂志! !"4%!:#%$%!""!!":6 8$9 姜巩!魏凤梅 !严小杰 !等6 分子靶向抗肿瘤药物的研究进展8&96 肿瘤药学!!"4M!M#%$%4;!!4;,.\I0H CZ!cAI-T*b 7Z!C1..-*H &!*. ,-6 ]f!4! 2,NI)-3 ,-.*2H ./* U10G! .I(0,- N2(UI-* (U .1T(2!,HH(GI,.*) ,0) .1T(2!I0UI-.2,.I0A T,G2(N/,A*H I0 _I.2( ,0) I0 _I_(8&96 & ]TT10(-!!LL$!4$;#%$%4%:$!4%M!6 8%!9 D*,..3 ef!=/I(2*,0 ce!dIH/T,0 'E!*. ,-6 =F,-.*2H &&!a,\*3, '!*. ,-6 CG,_*0A*2 2*G*N.(2!K!.,2A*.*) -*1\(G3.* )*N-*.I(0 I0/I^I.H N*2I.(0*,- (_,2I,0 .1T(2 N2(A2*HHI(0 8&96 =,0G*2 B*H!!LL$!M$#4L$%!@/1 gF!C10 +=!*. ,-6 F*N-*.I(0 (U .1T(2!,HH(GI,.*) T,G2(N/,A*H *0/,0G*H ./* *UU*G. (U H(2,U*0I^ I0 T*.,H.,.IG -I_*2 G,0G*2! T()*-H ^3 ,0.IT*.,H.,.IG ,0) ,0.I,0AI(A*0IG *UU*G.H8&96 =-I0 =,0G*2 B*H! !L4L!4M#4%$%%*I0*2 f'!'122,3 &=!C/1N.2I0* =>` K0.I^()3!^,H*) ITT10(./*2,N3 (U G,0G*28&9` =*--!!"4!!4<;#M$%4";4!4";<` 8<M9 7ITT*2h,/0 d!e(2),0 C!f1S K` dG!B )*N*0)*0. T*G/,0IHTH (U G3.(! .(SIG!,A(0IH.IG!,0) 0*1.2,-IbI0A ,0.I^()3 ,G.I_I.I*H8&9` a2*0)H ]TT10(-! !"4:!%M#M$%%!:!%%M` 8<$9 =-30*H BK!a(R*2H af!E2*H., fe!*. ,-` ]0/I^I.(23 dG 2*G*N.(2H T()1-,.* I0 _I_( G3.(.(SIGI.3 ,A,I0H. .1T(2 .,2A*.H8&9` 7,. '*)!!"""!M#<$%<<%!<<M` 8<;9 'I0,2)!=(-I0 5!gI1 [!E(* &=!*. ,-` f3TN/(T, )*N-*.I(0 )12I0A =F!" ITT10(./*2,N3 I0 TIG* IH T*)I,.*) ^3 T,G2(N/,A*dGA,TT,B]!dGA,T! T,B]]]!,0) dGA,TT,B]58&9` D-(()!!"";!44!#<$%4!":!4!4%` 8<X9 Y..*0 'K!_,0 )*2 DIh e&!5*2^**\ C&!*. ,-` cSN*2IT*0.,- ,0.I^()3 ./*2! ,N3 (U -I_*2 T*.,H.,H*H 2*_*,-H U10G.I(0,- 2*)10),0G3 ^*.R**0 dG A,T! T,B] ,0) dG A,TT,B]58&9` & ]TT10(-!!"";!4;4#4"$%M;!X!M;%M` 8:"9 E,2\ C!&I,0A @!'(2.*0H(0 cF!*. ,-` a/* ./*2,N*1.IG *UU*G. (U ,0.I! +cB!P0*1 ,0.I^()3 )*N*0)H (0 ^(./ I00,.* ,0) ,),N.I_* ITT10I.3 8&9` =,0G*2 =*--!!"4"!4;#!$%4M"!4$"` 8:49 e21A,0 ZF!'G=,^* df!ZI0)*2 '!*. ,-` a1T(2!,HH(GI,.*) T,G2(N/,A*H N2(T(.* I0_,HI(0 R/I-* 2*.,I0I0A dG!)*N*0)*0. ,0.I!.1T(2 U10G.I(08&9` & ]TT10(-!!"4!!4;X#44$%:<:$!:<MM` #收稿日期%!"4M!"X!!:$ !上接第 4M; 页" '4$%(
