中华神经医学杂志2004年9月第3卷第5期 Chin j neuromedⅤol3No5Sept2004 387 综述 帕金森病相关致病基因的研究进展 王建军,王琨,牛东滨,王晓民(北京大学神经科学研究所,北京100083) 摘要:近年来,帕金森病(PD)的遗传学研究取得了较大的进展,迄今为止已经确定了PARK1-PARK10等10个单基因 与PD的发生有关。其中三个基因产物与家族性PD有关,它们分别是a- synuclein(PARK1) parkin(PARK2)和泛素蛋白 C末端羟化酶-L1(PARK5),它们均参与Lewy小体的形成,在PD的发病过程中扮演重要的角色。虽然另外几个基因 对应的蛋白或对应蛋白的功能未知,但已经在染色体上找到相应的位置。PD遗传学的研究将有助于PD的早期诊断, 并且有可能为PD的治疗提供新的靶点。本文概述了PD相关基因的最新研究进展。 关键词:帕金森病;单基因;a- synuclein; parkin 中图分类号:R7425文献标识码:A文章编号:1671-8925(200405-0387-004 Research progress of Parkinsons disease-related genes WANG Jianjun, WANG Kun, NIU Dongbin, WANG Xiaomin Neuroscience Research Institute, Peking University, Beijing 100083, China Abstract: The cause of Parkinsons disease(PD)remains unknown, but genetic factors have recently been implicated in the etiology of the disease. So far, there have been 10 monogenes cloned or mapped on the chromosomes. The products of the identified genes, a-synuclein(PARK 1), parkin(PARK 2), and ubiquitin-C-hydrolase-LI (PARK 5) play important roles in the course of Lewy body formation. Genetic information may prove to be useful in identifying new therapeutic targets and the preclinical phase of PD, allowing treatment to begin sooner. In this article we reviewed the latest progress in the study of PD- Key words: Parkinsons disease; monogene; a-synuclein: parkin 帕金森病( Parkinson’' s disease,PD)是发生于中中患病子女和未患病子女间的显著性差别。为此,可 老年期的一种常见的缓慢进展性神经系统退变性疾以设想在不久的将来,如果PD遗传易感性得到确 病,90%以上的病人发病年龄大于55岁,主要临床症定,那么就可以对PD高危人群进行临床前的诊断 状为静止性震颤、僵直、运动迟缓和体位不稳,主要病在PD病人出现明显症状以前采取适当的措施达到 理改变是中脑黑质多巴胺能神经元进行性变性坏预防和早期治疗的目的。 死,残存神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体即Lewy小 体。发现PD已经180余年,至今病因不清,一直存在1PARK1 着遗传因素和环境因素致病学说的争论。近年来在 第一个与遗传性PD有关的基因是1997年 该病的单基因克隆和染色体定位上已取得了较大的 Polymeropoulos等口在一个意大利家族中发现的,为 进展,迄今为止已经克隆或在染色体上定位了10个常染色体显性遗传,该基因定位于染色体4q21-22。 与PD有关的基因(见表1),遗传学说逐渐得到确立。许多患病个体临床症状与典型PD相同,但是存在 PD有一个相当长的潜伏期,即使多巴胺神经元丢失些区别,如发病年龄较早[平均(46±13)岁]病程较快 50%-60%仍然没有明显的临床症状,因此仅从临床(从发病到死亡平均9年)和痴呆症状较普遍等。在该 症状来判断PD家庭中患病和未患病子女是难以观家族和另外3个希腊家族中,用连锁分析的方法发现 察到显著性差别的。但是,采用正电子发射断层扫描了α- synuclein蛋白存在Ala53Thr的错义突变,即 (PET)和单光子发射计算机体层摄影术( SPECT)等α- synuclein蛋白第53位的丙氨酸变成了苏氨酸。该 无损伤脑功能成像新技术,在早期就可发现PD家庭基因的第二个错义突变Ala39Pro,是在一个德国家 收稿日期:2003-11-10 庭中发现的,同样为常染色体显性遗传。在筛选大 基金项目:国家973(G19905086(200142161)和国家自然量PD病人的过程中没有发现a- synuclein存在类似 科学基金(30170304)资助项目 的突变位点,表明由a- synuclein突变引起的PD病 作者简介:王建军(1969-),男,湖南邵东县人,1992年毕业于华西医例是少见的。 科大学,现为北京大学医学部在读博士,电话:010-82801154 α- - synuclein是一个小蛋白,大脑的许多脑区含 Emailwangij0327(@sina.com
中华神经医学杂志 !""# 年 $ 月 第 % 卷 第 & 期 ’()* , -./012.3 415 % -1 & 6.78 !""# !综 述! 帕金森病相关致病基因的研究进展 王建军!王琨!牛东滨!王晓民9北京大学神经科学研究所!北京 :""";%$的遗传学研究取得了较大的进展"迄今为止已经确定了 =?@A:!=?@A:" 等 :" 个单基因 与 => 的发生有关% 其中三个基因产物与家族性 => 有关"它们分别是 !!BC*/D5.)*9=?@A: 的发病过程中扮演重要的角色% 虽然另外几个基因 对应的蛋白或对应蛋白的功能未知"但已经在染色体上找到相应的位置% => 遗传学的研究将有助于 => 的早期诊断" 并且有可能为 => 的治疗提供新的靶点% 本文概述了 => 相关基因的最新研究进展% 关键词!帕金森病(单基因(!!BC*/D5.)*(7E0F)* 中图分类号!@I#!J& 文献标识码!? 文章编号!:KI:!;$!&9!""#1*RS)*O L?-M T)E12)* -./01BD).*D. @.B.E0D( P*B8)8/8.O =.F)*R Q*)U.0B)8CO V.)N)*R :""";%O ’()*E 56#4%-&47 W(. DE/B. 1X =E0F)*B1**B 3)B.EB. 9=>O E551H)*R 80.E82.*8 81 S.R)* B11*.0J P* 8()B E08)D5. H. 0.U).H.3 8(. 5E8.B8 701R0.BB )* 8(. B8/3C 1X =>! 0.5E8.3 R.*.BJ 8"9 :)%1#; =E0F)*B1**B 3)B.EB.Z 21*1R.*.Z !!BC*/D5.)*(7E0F)* 帕金森病’=E0F)*B1**B 3)B.EB."=>$是发生于中 老年期的一种常见的缓慢进展性神经系统退变性疾 病"$"[以上的病人发病年龄大于 && 岁"主要临床症 状为静止性震颤&僵直&运动迟缓和体位不稳O主要病 理改变是中脑黑质多巴胺能神经元进行性变性坏 死"残存神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体即 G.HC 小 体% 发现 => 已经 :;" 余年"至今病因不清"一直存在 着遗传因素和环境因素致病学说的争论% 近年来在 该病的单基因克隆和染色体定位上已取得了较大的 进展"迄今为止已经克隆或在染色体上定位了 :" 个 与 => 有关的基因9见表 : 有一个相当长的潜伏期"即使多巴胺神经元丢失 &"[\K"[仍然没有明显的临床症状" 因此仅从临床 症状来判断 => 家庭中患病和未患病子女是难以观 察到显著性差别的% 但是"采用正电子发射断层扫描 ’=]W$和单光子发射计算机体层摄影术’6=]’W$等 无损伤脑功能成像新技术"在早期就可发现 => 家庭 中患病子女和未患病子女间的显著性差别% 为此"可 以设想在不久的将来" 如果 => 遗传易感性得到确 定" 那么就可以对 => 高危人群进行临床前的诊断" 在 => 病人出现明显症状以前采取适当的措施达到 预防和早期治疗的目的% : , 有 关 的 基 因 是 :$$I 年 =15C2.0171/51B 等+:, 在一个意大利家族中发现的"为 常染色体显性遗传" 该基因定位于染色体 #Y!:!!!% 许多患病个体临床症状与典型 => 相同O但是存在一 些区别"如发病年龄较早+平均9#K!:% 病人的过程中没有发现 !!BC*/D5.)* 存在类似 的突变位点" 表明由 !!BC*/D5.)* 突变引起的 => 病 例是少见的% !!BC*/D5.)* 是一个小蛋白" 大脑的许多脑区含 收稿日期!!""%!::!:" 基金项目!国家 $I%’M:$$$"&#"";$&;K%’!"":??!:I:K:$和国家自然 科学基金’%":I"%"#$资助项目 作者简介!王建军’:$K$"$"男"湖南邵东县人":$$! 年毕业于华西医 科大学"现为北京大学医学部在读博士"电话-":"!;!;"::&#" ]2E)5^ HE*RNN"%!I_B)*EJD12 . %;I . C M Y K 万方数据
中华神经医学杂志2004年9月第3卷第5期 Chin neuromed vol3 No 5 Sep2004 量丰富,并且大部分集中在神经元突触前末梢。α 型较好:它有年龄依赖性,疾病进程、多巴胺神经元的 synuclein是家族性及散发性 PDLewy小体的主要成选择性丢失和纤维状a- synuclein包涵体的形成均与 分。Ala53Thr和Ala39Pro的突变导致蛋白在体外寡人类相似 聚化,而在小鼠或果蝇体内过量表达a- synuclein能 产生典型的PD症状,这些结果连同遗传学的证据表2PARK2 明α- synuclein的突变导致神经元纤维化,或α 第二个与PD有关的基因引起的临床症状首先 synuclein正常功能的丢失,可能是导致PD的原因。由日本神经学家 Yamamura等所描述,该病为早发帕 αx- synuclein基因中突变位点的发现首次证明基金森综合征,L-dopa治疗效果较好。患该病的病人在 因在左旋多巴(L-dopa)反应性PD病例进程中的重40岁前发病,且有阳性家族史,足张力失常,L-dopa 要作用。尔后,研究者很快认识到α- synuclein是显性诱导的运动障碍出现几率较高。对这些家庭的研究 遗传PD和散发 PD Lewy小体的主要成分。据此建立证实,染色体6q252-q27上被称为 parkin的基因的 了有效的小鼠和果蝇的转基因PD模型,其中果蝇模外显子发生了缺失突变。最近,在欧洲和北非的 表1与帕金森病有关的单基因 Tab 1 Parkinson 's disease-related monogenes Gene location Onset age(years) Hereditary pattem Country Reference PARKI PARK2 20-30 2p13 60-70 Germany [6] 30-40 America Germany [8 PARK6 PARK7 30-40 Holand 12pll.2-q13.1 PARK9 Jordan PARK10 AD autosomal-dominant inheritance: ' AR: autosomal-recessive inheritance 些家庭中发现 parkin基因中的纯合子缺失或点突变人中有10个发现了 parkin突变体(77%),但在30岁 已经与早发帕金森综合征有关,欧洲这些病例的临以上的64例病人中只有2人发现了 parkin突变体 床症状与日本报道的非常相似。但是,与 parkin突变(3%)。有 parkin突变的病人发病的平均年龄比那些 有关的帕金森综合征病人没有Lewy小体,这些病人无突变体的病人年轻(32岁/42岁),并且他们更易 与对照相比同时在脑内有 parkin蛋白的缺乏,而一于有对称的症状,初发时有张力障碍、反射亢进,初期 般的PD中 parkin浓度是正常的。 对L-doba反应良好,随后有L-doba诱导的运动障 Parkin基因由12个外显子组成,蛋白由465个碍。另外各种各样的突变包括外显子缺失、加倍,小 氨基酸组成,与泛素的氨基末端有中等程度的同源,片断插入、丢失和点突变已经在AR-P病人中得到 并且羧基末端都有戒指(ring- finger)样结构域,提示证实。这些结果表明 parkin突变在早发常染色体隐 parkin可能结合DNA并具有转录活性。 parkin蛋白性家族性PD中是一个主要病因。 是一种E3泛素连接酶,与E2蛋白一起将泛素连接 到目的蛋白以便目的蛋白在蛋白体中降解。 parkin通3PARK3 过降低胞浆中a- synuclein的浓度而间接抑制a 1998年, Gasser等6在一个有常染色体显性遗传 synuclein的寡聚化/纤维化,因此有人认为 parkin正和典型Lewy小体病理特征的PD家庭中,发现了另 常功能的丢失可能导致非泛素化底物的聚集,而这 个PD易感基因PARK3,并将其定位于染色体 些非泛素化底物的聚集对多巴胺神经元产生毒性。2p13上。该患者的临床症状与散发PD相似,有相同 对73个至少有一个PD患者的家庭研究表明,的发病平均年龄(59岁)。现在,基于所观察的单倍 病人在45岁前出现症状且父母不患病的家庭中,体,该疾病的基因应该包含在一个3cM图距的遗传 49%的患者有 parkin突变。在对100个散发的45岁学距离中,对应物理距离为3Mb。该区内包括转化生 前发病的PD病人的研究表明,20岁以前发病的13长因子a等几个候选基因都已经测序,但却没有发
中华神经医学杂志 !""# 年 $ 月 第 % 卷 第 & 期 ’()* , -./012.3 415 % -1 & 6.78 !""# 表 9 与帕金森病有关的单基因 !"#$% &"’()*+,*!+ -)+."+./’.0"1.- 2,*,3.*.+ :.*. :.*. 51;.8 # A.0.3)81212>)V. )*(.0)8@*/;5.)* 是家族性及散发性 DIW.X@ 小体的主要成 分’ E5@*/;5.)* 能 产生典型的 DI 症状&这些结果连同遗传学的证据表 明 !!>@*/;5.)* 的 突 变 导 致 神 经 元 纤 维 化& 或 !! >@*/;5.)* 正常功能的丢失&可能是导致 DI 的原因$%% ’ !!>@*/;5.)* 基因中突变位点的发现首次证明基 因在左旋多巴"W!317@*/;5.)* 是显性 遗传 DI 和散发 DI W.X@ 小体的主要成分’据此建立 了有效的小鼠和果蝇的转基因 DI 模型&其中果蝇模 型较好(它有年龄依赖性&疾病进程)多巴胺神经元的 选择性丢失和纤维状 !!>@*/;5.)* 包涵体的形成均与 人类相似$#% ’ ! &4567 第二个与 DI 有关的基因引起的临床症状首先 由日本神经学家 Z@*/;5.)* 的浓 度 而 间 接 抑 制 !! >@*/;5.)* 的寡聚化 ] 纤维化&因此有人认为 7>.0 等$L% 在一个有常染色体显性遗传 和典型 W.X@ 小体病理特征的 DI 家庭中& 发现了另 一个 DI 易感基因 DEBF%& 并将其定位于染 色体 !79%上’ 该患者的临床症状与散发 DI 相似&有相同 的发病平均年龄"&$ 岁#’ 现在&基于所观察的单倍 体&该疾病的基因应该包含在一个 % ;b 图距的遗传 学距离中&对应物理距离为 % ba’该区内包括转化生 长因子 ! 等几个候选基因都已经测序& 但却没有发 * %OO * C M Y K 万方数据
第3卷第5期王建军,等.帕金森病相关致病基因的研究进展 现存在突变。其后对这些家庭的研究表明除了帕金区域内。该类PD病人发病年龄介于30-68岁,表明 森综合征外,与2号染色体关联的家庭都有痴呆症存在迟发病例,主要特征是病程进展缓慢,持续对L- 状。神经病理学揭示,除了黑质的神经元丢失和在脑dopa反应良好,但经常有药物引起的运动障碍,与欧 干存在典型的Lewy小体外,还存在神经纤维缠结和洲报道的 parkin病例非常相似。 老年斑。因此,该突变可能与不同程度的痴呆及阿尔 茨海默病等一系列症状相关。 7 PARE 通过对荷兰西南部孤立社区的常染色体隐性早 4 PARK4 发帕金森综合征病人的研究,将PARK7定位于染色 Farrer等口在美国一个PD家庭发现该家庭中的体lp360。PARK7在染色体上的候选区域长16cM, 患者与典型原发性PD有许多相同特征,并且对L-在PARK6端粒酶方向并且距PARK625cM。基因连 dopa反应良好。但是,发病年龄相当早(平均33.6锁的现象也发现在另外一个荷兰和一个意大利家庭。 岁),并且存在体重减轻较早、家族性自主神经功能该病发病年龄介于27~40岁,对L-dopa反应良好, 异常和痴呆等几个非典型PD特征。神经病理学改变病程进展缓慢。在PARK7家庭中,4个病人中的3个 包括黑质退行性变、Lewy小体形成和在海马及其他没有静止性震颤,3个在病程早期有行为/心理障 脑区存在明显的空泡。用连锁分析方法分析这个家碍,2个有眼睑痉挛症状,表型与 parkin基因连锁的 族,最后将与该病有关的基因定位于染色体4p。在进症状相同。但是,行为障碍和局部张力失常在PARK7 行全基因组扫描之后,发现在染色体4p14-15上一病人中较为普遍 个长20cM的区域与该疾病相关。尽管该PD表型明 显(发病年龄在35岁左右,病程进展快和死亡早),但8PARK8 至今没有发现其他与此临床症状相同的PD家庭。 在一个包括15个病人的常染色体显性帕金森综 合征的日本家庭中采取连锁分析,排除已知PARK 5 PARK5 基因,将PARK8定位于染色体12p1.2-q13p.1一个 PARK5又名泛素C-末端水解酶Ll(UCH-Ll 13.6cM长的区域。所有病人对L-dopa反应良好 该基因定位于染色体4p16。从72个PD家庭的先证发病平均年龄为(51±6)岁。在5个未发病的携带者 者中筛选出的一个错义突变ll93Met,该突变在一个中发现该病的单倍体,其中两个携带者年龄已大于 德国家庭中一对具有典型PD特征的的子女身上得发病平均年龄。该结果表明PARK8可能与外显率降 到确证。该家庭中女儿静止性震颤症状开始于51低有关。4个病例的神经病理学检查显示只有黑质退 岁,而儿子开始于49岁,随后出现僵直、运动迟缓和行性病变,而没有Lewy小体。因为没有测试其他家 姿态不稳等症状,但对L-dopa反应良好。 庭与PARK8的连锁关系,它的相对频率仍然未知 UCH-Ll是脑内含量丰富的蛋白,占所有脑内神 经元可溶性蛋白的1%2%,并且在Lewy小体中也9PARK9 存在。UCH-L1是一个硫醇蛋白酶,属于去泛素化酶 Hampshire等报告一个约旦家庭,该家庭有4 家族,该酶中ll93Met突变的分子模型与活性位点的名成员患有 Kufor- Rake综合征:一种神经退行性疾 几何学改变相一致,突变使催化活性降低约50%。突病,累及黑质-纹状体通路、苍白球和锥体系统。Ku- 变的UCH-L1活性降低,泛素回收减少,使过多的for- Rake综合征的主要症状包括面具样面容、僵直 α- synuclein不能泛素化降解而聚集形成Lewy小体,和运动迟缓,发病年龄在1l~16岁之间,并且病程进 最终导致PD。至今未在其他PD患者中发现该突展快。L-dopa能显著改善锥体外系的功能多达两年。 变,表明该突变是PD一个少有的致病原因,或者事值得指出的是,该综合征缺乏PD的主要症状-震颤 实上只是一种少有的非病理性多态。 但存在由于皮质脊髓束退化引起的痉挛、视上核局 部麻痹和痴呆等症状。经过遗传连锁分析,将 Kufor- 6 PARK6 Rake综合征相关的基因定位在染色体lp36上一个 最近,通过对一个有常染色体隐性遗传早发帕金长约9cM的区域内,命名为PARK91。 森综合征的西西里家庭进行研究,将PARK6基因定 位于染色体1p35-p36。随后,用连锁分析的方法分10PARK10 析来源于意大利、荷兰、英国和德国等国的10个家 Hicks等调查冰岛全国的家系数据库,寻找存 庭,将基因限制在染色体1p35-p36长9cM的候选在2个或2个以上PD病人的家庭。在51个家庭中
现存在突变! 其后对这些家庭的研究表明除了帕金 森综合征外" 与 ! 号染色体关联的家庭都有痴呆症 状! 神经病理学揭示"除了黑质的神经元丢失和在脑 干存在典型的 "#$% 小体外"还存在神经纤维缠结和 老年斑! 因此"该突变可能与不同程度的痴呆及阿尔 茨海默病等一系列症状相关! & !"#$% ’())#) 等#*$ 在美国一个 +, 家庭发现该家庭中的 患者与典型原发性 +, 有许多相同特征" 并且对 "! -./( 反应良好! 但是" 发病年龄相当早 %平均 0123 岁&"并且存在体重减轻较早’家族性自主神经功能 异常和痴呆等几个非典型 +, 特征! 神经病理学改变 包括黑质退行性变’"#$% 小体形成和在海马及其他 脑区存在明显的空泡! 用连锁分析方法分析这个家 族"最后将与该病有关的基因定位于染色体 &/! 在进 行全基因组扫描之后" 发现在染色体 &/4&!56 上一 个长 78 :; 的区域与该疾病相关! 尽管该 +, 表型明 显%发病年龄在 06 岁左右"病程进展快和死亡早&"但 至今没有发现其他与此临床症状相同的 +, 家庭! 6 !"#&’ +6 又名泛素 ?!末端水解酶 "5@A?B!"4C" 该基因定位于染色体 &/53! 从 *7 个 +, 家庭的先证 者中筛选出的一个错义突变 DE#F1;#G"该突变在一个 德国家庭中一对具有典型 +, 特征的的子女身上得 到确证#H$ ! 该家庭中女儿静止性震颤症状开始于 64 岁"而儿子开始于 &F 岁"随后出现僵直’运动迟缓和 姿态不稳等症状"但对 "!-./( 反应良好! A?B!"4 是脑内含量丰富的蛋白"占所有脑内神 经元可溶性蛋白的 4IJ!I" 并且在 "#$% 小体中也 存在! A?B!"5 是一个硫醇蛋白酶"属于去泛素化酶 家族K该酶中 DE#F0;#G 突变的分子模型与活性位点的 几何学改变相一致"突变使催化活性降低约 6LI! 突 变的 A?B!"5 活性降低" 泛素回收减少" 使过多的 !!M%NO:E#PN 不能泛素化降解而聚集形成 "#$% 小体" 最终导致 +,#1$ ! 至今未在其他 +, 患者中发现该突 变"表明该突变是 +, 一个少有的致病原因"或者事 实上只是一种少有的非病理性多态! 3 !"#&( 最近"通过对一个有常染色体隐性遗传早发帕金 森综合征的西西里家庭进行研究"将 +3 基因定 位于染色体 5/16!/13#F$ ! 随后"用连锁分析的方法分 析来源于意大利’ 荷兰’ 英国和德国等国的 5L 个家 庭" 将基因限制在染色体 5/16!/13 长 F :; 的候选 区域内! 该类 +, 病人发病年龄介于 1LJ3H 岁"表明 存在迟发病例K主要特征是病程进展缓慢"持续对 "! -./( 反应良好"但经常有药物引起的运动障碍"与欧 洲报道的 /()RPN 病例非常相似! * !"#&) 通过对荷兰西南部孤立社区的常染色体隐性早 发帕金森综合征病人的研究"将 +* 定位于染色 体 5/03#5L$ !+* 在染色体上的候选区域长 53 :;" 在 +3 端粒酶方向并且距 +3 76 :;! 基因连 锁的现象也发现在另外一个荷兰和一个意大利家庭! 该病发病年龄介于 7*J&L 岁" 对 "!-./( 反应良好" 病程进展缓慢!在 +* 家庭中"& 个病人中的 0 个 没有静止性震颤"0 个在病程早期有行为 S 心理障 碍"7 个有眼睑痉挛症状" 表型与 /()RPN 基因连锁的 症状相同!但是"行为障碍和局部张力失常在 +* 病人中较为普遍! H !*#$+ 在一个包括 56 个病人的常染色体显性帕金森综 合征的日本家庭中采取连锁分析" 排除已知 + 基因"将 +H 定位于染色体 57/5527!T51/25 一个 5123 :; 长的区域#55$ ! 所有病人对 "!-./( 反应良好" 发病平均年龄为%65!3&岁! 在 6 个未发病的携带者 中发现该病的单倍体" 其中两个携带者年龄已大于 发病平均年龄! 该结果表明 +H 可能与外显率降 低有关! & 个病例的神经病理学检查显示只有黑质退 行性病变"而没有 "#$% 小体! 因为没有测试其他家 庭与 +H 的连锁关系"它的相对频率仍然未知! F !*#&, B(U/MVP)# 等#57$ 报告一个约旦家庭"该家庭有 & 名成员患有 >OW.)!=(R#X 综合征(一种神经退行性疾 病"累及黑质!纹状体通路’苍白球和锥体系统! >OY W.)!=(R#X 综合征的主要症状包括面具样面容’僵直 和运动迟缓"发病年龄在 55J53 岁之间"并且病程进 展快! "!-./( 能显著改善锥体外系的功能多达两年! 值得指出的是"该综合征缺乏 +, 的主要症状!震颤" 但存在由于皮质脊髓束退化引起的痉挛’ 视上核局 部麻痹和痴呆等症状! 经过遗传连锁分析"将 >OW.)! =(R#X 综合征相关的基因定位在染色体 5/13 上一个 长约 F :; 的区域内"命名为 +F#5&$ ! 5L !*#&-. BP:RM 等#51$ 调查冰岛全国的家系数据库"寻找存 在 7 个或 7 个以上 +, 病人的家庭! 在 65 个家庭中 第 1 卷 第 6 期 王建军K等2帕金森病相关致病基因的研究进展 ) 1HF ) C M Y K 万方数据
中华神经医学杂志2004年9月第3卷第5期 Chin neuromed vol3 No 5 Sep2004 用781个微小卫星标记,用基因组扫描的方法筛选预防和治疗。当然,全面阐明导致散发PD的所有致 117个病人和168个未患病的病人亲属。连锁分析结病原因仍然是一个长期的过程。 果表明在染色体1p32区的优势对数评分为3.9。用 该区另外的微小卫星标记增加信息量,该区的优势参考文献: 对数评分增至4.9,作者将该区命名为PARK10。这是[1] Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E,etdl. Mutation in the 第一个用基因组扫描的方法对大规模人群进行筛选 alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease 得到的迟发性PD有关基因。 [J]. Science,1997,276(5321):2045-2047. [2] Kruger R, Kuhn W, Muller T, et al. Ala30Pro mutation in the gene 同时还有两个小组用该方法对大规模人群筛选 encoding alpha-synuclein in Parkinsons disease [J]. Nat Genet, 其中一组发现染色体9q33-q34区域与PD的发生有 关,另外一组发现tau蛋白可能是另外一个候选3] Lansbury PT, Brice a genetics of parkinsons disease and PD基因[,但这些结果尚需要进一步证实 biochemical studies of implicated gene products [J]. Curr Opin Genet Dev,2002,12(3):299-306 [4 Grimes DA, Bulman DE. Parkinson,s genetics--creating exciting 11结语 new insights[J]. Parkinsonism Relat Disord, 2002, 8(6): 459-464 在50岁以上发病的大多数PD病人中,其病因 似乎来自环境因素,或者是遗传因素和环境因素共同 Localization of a gene for an autosomal recessive form of juvenile 作用的结果。但是遗传因素和环境因素在迟发性PD Parkinsonism to chromosome 6q25 2-27 [J]. Am J Hum Genet, 发生过程中各占多少比重仍值得研究。事实上,如果 首先没有排除遗传因素,那么研究环境因素在PD发61 Gasser T, Muller-Myhsok B, Wszolek ZK.,etd, A susceptibility locus for Parkinson's disease maps to chromosome 2p13 [J].Nat 生过程中的作用就比较困难,因为环境因素必须在遗 Genet.,1998,18(3):262-265. 传易感的个体上发挥作用。在早发性PD病例中,遗[7] Farrer m, Gwinn- Hardy K, Muenter M,dl. A chromosome4p 传因素导致帕金森综合征的可能性越来越大。在一 haplotype segregating with Parkinsons disease and postural tremor 些常染色体显性遗传并发现有典型Lewy小体的家 [J]. Hum Mol genet,199.8(1):81-85. 庭中,已经确定有a- synuclein B的突变。这种蛋白在1ERA吨p时 Lewy小体中的聚集可能是家族性和散发性PD分子91 Valente EM, Bentivoglio AR, Dixon PH,etd, Localization of a 病理中关键的一步。另外,在 parkin基因突变引起的 novel locus for autosomal recessive early-onset parkinsonism, 常染色体隐性遗传早发帕金森综合征中,黑质的退行 PARK6, on human chromosome lp35-p36[J]. Am J Hum Genet, 性病变并不伴随Lewy小体的形成。 parkin的突变似 2001,68(4):895-900 乎是早发性PD的共同病因。 [10] van Duijn CM, Dekker MC, Bonifati V, et a. Park7, a novel locus for autosomal recessive early-onset parkinsonism, on chromosome 在其它一些常染色体显性遗传PD家族中,也各 lp36[]. Am J Hum genet.2001,69(3):629-634. 自定位了1p、2p4p和12p等一些位点,但这些基因[11 Funayama M, Hasegawa K, Kowa h,etdl. a new locus for 的明确功能还没有被证实。值得注意的是,在染色体 Parkinsons disease(PArKs)maps to chromosome 12p11. 2-q131 lp32-1p36这个区域,竟然存在4个与PD有关的基 J]. Ann Neurol,2002,51(3):296-301 因:PARK0(lp32)、PARK6(lp35)、PARK7(lp36)和 12] Hampshire DJ, Roberts E, Crow Y, et al. Kufor-Rakeb PARK9(lp36。已经证明,PARK10、PARK6和PARK7 upgaze paresis and dementia, maps to lp360]. J Med Genet, 2001 之间没有交叉。但PARK7和PARK9均在1p36 38(10):680-682. 区,两基因交叉约128cM,并且从临床症状看,发病13] Hicks AA, Petursson H, Jonsson T,etd. A susceptibility gene 年龄都较早,多数病人没有震颤,因此PARK7和 for late-onset idiopathic Parkinsons disease[J]. Ann Neurol, 2002, 2(5):549-555 PARK9之间是否存在交叉,或者是否为同一个基因,【141 Dawson TM. Dawson VL.. Rare genetic mutations shed light on 仍然有待证实。 the pathogenesis of Parkinson disease [J]. J Clin Invest, 2003, 111 至今仍没有直接的证据证明这些基因中的任何 (2):145-15 个突变能直接导致所有的散发性PD。尽管流行病[5] DeStefano AL,obeL,MkMH,etd. Genome- wide scan 学、病例对照和孪生子研究结果表明,这些基因异常 for Parkinsons disease: the GenePD Study[J]. Neurology, 2001, 57 可导致家族性PD的发生,但只占PD病例约5%。无 (6):1124-1126 庸讳言,对遗传性PD病例中导致黑质多巴胺神经元 [16] Scott WK, Nance MA, Watts RL, et a. Complete genomic screen in Parkinson disease: evidence for multiple genes [J]. JAMA, 2001 退行性病变的异常基因的研究,将有助于阐明该疾病 286(18):2239-2244 散发病例的分子机制,从而有助于PD的早期诊断、 (本文编辑:刘凯)
中华神经医学杂志 !""# 年 $ 月 第 % 卷 第 & 期 ’()* , -./012.3 415 % -1 & 6.78 !""# 用 9:; 个微小卫星标记! 用基因组扫描的方法筛选 ;;9 个病人和 ;?@A;""这是 第一个用基因组扫描的方法对大规模人群进行筛选 得到的迟发性 >B 有关基因" 同时还有两个小组用该方法对大规模人群筛选! 其中一组发现染色体 $C%%!C%# 区域与 >B 的发生有 关#;&$ ! 另外一组发现 8D/ 蛋白可能是另外一个候选 >B 基因#;B 病人中! 其病因 似乎来自环境因素!或者是遗传因素和环境因素共同 作用的结果" 但是遗传因素和环境因素在迟发性 >B 发生过程中各占多少比重仍值得研究" 事实上!如果 首先没有排除遗传因素!那么研究环境因素在 >B 发 生过程中的作用就比较困难!因为环境因素必须在遗 传易感的个体上发挥作用" 在早发性 >B 病例中!遗 传因素导致帕金森综合征的可能性越来越大" 在一 些常染色体显性遗传并发现有典型 E.FG 小体的家 庭中! 已经确定有 !!HG*/I5.)* 的突变" 这种蛋白在 E.FG 小体中的聚集可能是家族性和散发性 >B 分子 病理中关键的一步" 另外!在 7D0J)* 基因突变引起的 常染色体隐性遗传早发帕金森综合征中!黑质的退行 性病变并不伴随 E.FG 小体的形成" 7D0J)* 的突变似 乎是早发性 >B 的共同病因" 在其它一些常染色体显性遗传 >B 家族中!也各 自定位了 ;7%!7%#7 和 ;!7 等一些位点! 但这些基因 的明确功能还没有被证实" 值得注意的是!在染色体 ;7%!!;7%B 有关的基 因 &>?@A;" K;7%!L%>?@A?@A9 M;7%?@A$M;7%?@A;"%>?@A?@A9 之间没有交叉#;%$ " 但 >?@A9 和 >?@A$ 均在 ;7%?@A9 和 >?@A$ 之间是否存在交叉!或者是否为同一个基因! 仍然有待证实" 至今仍没有直接的证据证明这些基因中的任何 一个突变能直接导致所有的散发性 >B" 尽管流行病 学%病例对照和孪生子研究结果表明!这些基因异常 可导致家族性 >B 的发生!但只占 >B 病例约 &O" 无 庸讳言!对遗传性 >B 病例中导致黑质多巴胺神经元 退行性病变的异常基因的研究!将有助于阐明该疾病 散发病例的分子机制! 从而有助于 >B 的早期诊断% 预防和治疗" 当然!全面阐明导致散发 >B 的所有致 病原因仍然是一个长期的过程" 参考文献! #;$ >15G2.0171/51H NPQ EDR.3D* ’Q E.01G SQ !" #$= N/8D8)1* )* 8(. D57(D!HG*/I5.)* T.*. )3.*8)U).3 )* UD2)5).H F)8( >D0J)*H1*VH 3)H.DH. #,$= 6I).*I.Q ;$$9Q !901 2/8D8)1* )* 8(. T.*. .*I13)*T D57(D!HG*/I5.)* )* >D0J)*H1*VH 3)H.DH. #,$ = -D8 Z.*.8Q ;$$:Q ;:M!LW ;"Y ,0Q \0)I. ?= Z.*.8)IH 1U >D0J)*H1*VH 3)H.DH. D*3 [)1I(.2)ID5 H8/3).H 1U )275)ID8.3 T.*. 7013/I8H #,$= ’/00 ]7)* Z.*.8 B.RQ !""!Q ;!M%LW !$$!%"D0J)*H1*VH T.*.8)IH!!I0.D8)*T .^I)8)*T *.F )*H)T(8H#,$= >D0J)*H1*)H2 @.5D8 B)H103Q !""!Q :MD0J)*H1*)H2 81 I(0121H12. D0J)*H1*VH 3)H.DH. 2D7H 81 I(0121H12. !7;% #,$= -D8 Z.*.8Q ;$$:Q ;:M%LW !D0J)*H1*VH 3)H.DH. D*3 71H8/0D5 80.210 #,$= P/2 N15 Z.*.8Q ;$$$Q :M;LW :;!:&= #:$ E.01G SQ \1G.0 @Q ?/[/0T.0 ZQ !" #$= Y(. /[)C/)8)* 7D8(FDG )* >D0J)*H1*VH 3)H.DH.#,$= -D8/0.Q ;$$:Q %$&MPQ !" #$= E1ID5)‘D8)1* 1U D *1R.5 51I/H U10 D/81H12D5 0.I.HH)R. .D05Gd1*H.8 7D0J)*H1*)H2Q >?@AD0J9Q D *1R.5 51I/H U10 D/81H12D5 0.I.HH)R. .D05Gd1*H.8 7D0J)*H1*)H2Q 1* I(0121H12. ;7%D0J)*H1*VH 3)H.DH. M>?@A:L 2D7H 81 I(0121H12. ;!7;;=!! C;%=; #,$= ?** -./015Q !""!Q &;M%LW !$.8/0HH1* PQ ,1*HH1* YQ !" #$= ? H/HI.78)[)5)8G T.*. U10 5D8.d1*H.8 )3)17D8()I >D0J)*H1*VH 3)H.DH.#,$= ?** -./015Q !""!Q &!M&LW &#$!&&&= #;#$ BDFH1* YNQ BDFH1* 4E= @D0. T.*.8)I 2/8D8)1*H H(.3 5)T(8 1* 8(. 7D8(1T.*.H)H 1U >D0J)*H1* 3)H.DH.#,$= , ’5)* h*R.H8Q !""%Q ;;; M!LW ;#&!;&;= #;&$ B.68.UD*1 ?EQ Z15[. EhQ ND0J NPQ !" #$= Z.*12.!F)3. HID* U10 >D0J)*H1*VH 3)H.DH.W 8(. Z.*.>B 68/3G#,$= -./0151TGQ !"";Q &9 MD0J)*H1* 3)H.DH.W .R)3.*I. U10 2/58)75. T.*.H #,$= ,?N?Q !"";Q !:<M;:LW !!%$!!!##= M本文编辑&刘凯L ’ %$" ’ C M Y K 万方数据