《中国比较医学》杂志：帕金森疾病动物模型的研究进展（昆明医科大学&中国医学科学院）

2018年5月 中国比较医学杂志 May. 201 第28卷第5期 CHINESE JOURNAL OF COMPARATIVE MEDICINE Vol. 28 No. 5 专题研究 帕金森疾病动物模型的研究进展 张志成12,袁圆2,王璇2,宋庆凯2,代解杰2 (1昆明医科大学,昆明650500;2.中国医学科学院/北京协和医学院医学生物学研究所树齣种质资源中心 云南省重大传染病疫苗研发重点实验室,昆明650118) 【摘要】帕金森疾病( Parkinson' s disease,PD)是一种神经退行性疾病,现多认为是遗传和环境因素相互作 用的结果。典型特征是黑质纹状体中多巴胺神经元丧失以及多巴胺缺乏相关的典型帕金森运动特征。动物模型 在闸明PD的发病机制、测试新的治疗方案及药物的研究中,具有十分重要的作用。啮齿类动物、树齣和灵长类动 物等采用不同造模方法所建立的PD动物模型都拥有自己的优势和局限性,所表现出的临床特征和病理机制与人 类有所不同。因此,在科学研究中选择所需使用的模型时必须仔细考虑。本文就主要神经毒素及转基因PD动物 模型的相关研究进展进行综述 【关键词】帕金森疾病;6-羟基多巴胺;1-甲基-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶;神经毒素;转基因;动物模型 【中图分类号】R-33【文献标识码】A【文章编号】1671-7856(2018)050021407 doi:10.3969/j.isn.1671-7856.2018.05.005 Research progress on animal models of Parkinsons disease ZHANG Zhicheng", YUAN Yuan, WANG Xuan, SONG Qingkai, DAI Jiejie (1. Kunming Medical University, Kunming 650500, China. 2. Center of Tree Shrews Germplasm Resource, Institute of Medical Biology, Chinese Academy of Medical Sciences/Peking Union Medical College; Yunnan Key Laboratory of Major Infectious Diseases Vaccine Development, Kunming 650118) Abstract] Parkinson's disease( PD)is a progressive neurodegenerative disorder, with an etiology that is now onsidered to be due to interaction between genetic and environmental factors. Typical PD features include loss of dopaminergic neurons in the nigrostriatal region, with typical motor traits of PD associated with dopamine deficiency Animal models have contributed to determining PD etiology and pathogenesis, as well as testing new therapeutic schedules and novel drug research. Rodents, tree shrews, primates, and other animal models of PD have been established by different method. These models each have their own advantages and limitations showing different clinical features and ppropriate model for scientific researc onsidered. This article reviews the main neurotoxic and transgenic models of PD Key words Parkinson's disease, PD; 6-hydroxydopamine, 6-0HDA; I-methyl-4-phenyl-1, 2,3,6- tetrahydropyridine, MPTP; neurotoxins; transgenic; animal models 帕金森疾病( Parkinson’ s disease,PD)是一种由疾病,发病机制尚不清楚。典型特征包括运动失 遗传和环境因素相互作用引起的复杂神经退行性常、路易体( Lewy bodies,LB)形成和黑质( substantia [基金项目]云南省科技人才和平台计划项目(编号:2017H019);云南省重点实验室运行补助专项(编号:2017D∞008);云南省重大科技 专项(编号:2017ZF007)。 [作者简介]张志成(1986—),硕士,研究方向:人类疾病动物模型的建立及疾病机理研究。E-mail:373773431@q,com [通信作者]代解杰(1961—),博土生导师,研究方向:人类疾病动物模型的建立及疾病机理研究。E-mail:dj@ibcam.com

２０１８ 年 ５ 月 第 ２８ 卷 第 ５ 期 中国比较医学杂志 ＣＨＩＮＥＳＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＯＭＰＡＲＡＴＩＶＥ ＭＥＤＩＣＩＮＥ Ｍａｙ， ２０１８ Ｖｏｌ． ２８ Ｎｏ． ５ ［基金项目］云南省科技人才和平台计划项目（编号：２０１７ＨＣ０１９）；云南省重点实验室运行补助专项（编号：２０１７ＤＧ００８）；云南省重大科技 专项（编号：２０１７ＺＦ００７）。 ［作者简介］张志成（１９８６— ），硕士，研究方向：人类疾病动物模型的建立及疾病机理研究。 Ｅ⁃ｍａｉｌ： ３７３７７３４３１＠ ｑｑ． ｃｏｍ ［通信作者］代解杰（１９６１— ），博士生导师，研究方向：人类疾病动物模型的建立及疾病机理研究。 Ｅ⁃ｍａｉｌ： ｄｊｊ＠ ｉｍｂｃａｍｓ． ｃｏｍ． ｃｎ 􀤋􀤋􀤋􀤋􀤋 􀤋 􀤋􀤋􀤋􀤋 􀦋 􀦋 􀦋 专题研究 􀦋 帕金森疾病动物模型的研究进展 张志成１，２ ，袁 圆２ ，王 璇２ ，宋庆凯２ ，代解杰２∗ （１． 昆明医科大学，昆明 ６５０５００； ２． 中国医学科学院／ 北京协和医学院医学生物学研究所树鼩种质资源中心， 云南省重大传染病疫苗研发重点实验室，昆明 ６５０１１８） 【摘要】 帕金森疾病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）是一种神经退行性疾病，现多认为是遗传和环境因素相互作 用的结果。 典型特征是黑质纹状体中多巴胺神经元丧失以及多巴胺缺乏相关的典型帕金森运动特征。 动物模型 在阐明 ＰＤ 的发病机制、测试新的治疗方案及药物的研究中，具有十分重要的作用。 啮齿类动物、树鼩和灵长类动 物等采用不同造模方法所建立的 ＰＤ 动物模型都拥有自己的优势和局限性，所表现出的临床特征和病理机制与人 类有所不同。 因此，在科学研究中选择所需使用的模型时必须仔细考虑。 本文就主要神经毒素及转基因 ＰＤ 动物 模型的相关研究进展进行综述。 【关键词】 帕金森疾病；６⁃羟基多巴胺；１⁃甲基⁃４⁃苯基⁃１，２，３，６⁃四氢吡啶；神经毒素；转基因；动物模型 【中图分类号】 Ｒ⁃３３ 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】１６７１⁃７８５６（２０１８） ０５⁃００２１⁃０７ ｄｏｉ： １０􀆰 ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １６７１ － ７８５６􀆰 ２０１８􀆰 ０５􀆰 ００５ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ＺＨＡＮＧ Ｚｈｉｃｈｅｎｇ １， ２ ， ＹＵＡＮ Ｙｕａｎ ２ ， ＷＡＮＧ Ｘｕａｎ ２ ， ＳＯＮＧ Ｑｉｎｇｋａｉ ２ ， ＤＡＩ Ｊｉｅｊｉｅ ２∗ （１． Ｋｕｎｍｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｋｕｎｍｉｎｇ ６５０５００， Ｃｈｉｎａ． ２． Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｔｒｅｅ Ｓｈｒｅｗｓ Ｇｅｒｍｐｌａｓｍ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ， Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／ Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ； Ｙｕｎｎａｎ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｍａｊｏｒ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｋｕｎｍｉｎｇ ６５０１１８） 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ （ＰＤ） ｉｓ ａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ， ｗｉｔｈ ａｎ ｅｔｉｏｌｏｇｙ ｔｈａｔ ｉｓ ｎｏｗ ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ ｔｏ ｂｅ ｄｕｅ ｔｏ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｆａｃｔｏｒｓ． Ｔｙｐｉｃａｌ ＰＤ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｉｎｃｌｕｄｅ ｌｏｓｓ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｎｉｇｒｏｓｔｒｉａｔａｌ ｒｅｇｉｏｎ， ｗｉｔｈ ｔｙｐｉｃａｌ ｍｏｔｏｒ ｔｒａｉｔｓ ｏｆ ＰＤ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ． Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｈａｖｅ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｄ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ＰＤ ｅｔｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ， ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｔｅｓｔｉｎｇ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｃｈｅｄｕｌｅｓ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ｄｒｕｇ ｒｅｓｅａｒｃｈ． Ｒｏｄｅｎｔｓ， ｔｒｅｅ ｓｈｒｅｗｓ， ｐｒｉｍａｔｅｓ， ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ＰＤ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ ． Ｔｈｅｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｅａｃｈ ｈａｖｅ ｔｈｅｉｒ ｏｗｎ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ａｎｄ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ， ｓｈｏｗｉｎｇ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｏ ｔｈｏｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ． Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ， ｔｈｅ ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｍｕｓｔ ｂｅ ｃａｒｅｆｕｌｌｙ ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ ａｎｄ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ＰＤ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ 】 Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ， ＰＤ； ６⁃ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅ， ６⁃ＯＨＤＡ； １⁃ｍｅｔｈｙｌ⁃４⁃ｐｈｅｎｙｌ⁃１， ２， ３， ６⁃ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ， ＭＰＴＰ； ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎｓ； ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ； ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ 帕金森疾病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）是一种由 遗传和环境因素相互作用引起的复杂神经退行性 疾病，发病机制尚不清楚。 典型特征包括运动失 常、路易体（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｉｅｓ，ＬＢ）形成和黑质（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ

中国比较医学杂志2018年5月第28卷第5期 Chin J Comp Med,May2018,vl.28.No.5 nigra,SN)中多巴胺( dopamine,DA)神经元的丧似于人类严重PD的神经化学状态,在评估抗PD药 失。PD在疾病的早期阶段有较好的对症治疗方物方面具有显著的优势 法,但这些治疗方法并不会改变疾病的进程。因 狨猴纹状体注射6-OHDA可导致典型的PD运 此,可以减缓或停止PD进展的干预措施仍是亟需动障碍,SN中酪氨酸羟化酶( tyrosine hydroxylase, 实现的目标。PD动物模型有助于阐明PD病因和TH)阳性细胞损失约63%,但无α-突触核蛋白(α 发病机制,在新的治疗方法和药物研发中具有重大 synuclein)表达的报道。 Santana等对狨猴 的应用价值。本文针对主要PD动物模型作 MFB单侧多位点给予6-OHDA(4mg/mL,10μL),8 综述。 周后对侧采用同样处理方法,相比8周前,双侧处理 大体上,PD的动物模型可以分为三类:基于靶的动物出现更严重且稳定的运动障碍,虽然有一定 向儿茶酚胺能神经元的神经毒素损伤模型、基于PD程度的自发恢复,32周期间总PD评分逐渐下降。 相关基因的转基因模型以及二者的组合。目前每表明两阶段神经毒性损伤程序会诱发持续数月的 个模型都是模拟PD的一个或几个病理过程,每种稳定运动症状,该模型适用于PD新疗法的长期评 模型都有自己的优点和局限,都不能完全模拟PD估。恒河猴中6-0HDA全身给药,可建立常见的PD 病理特点和疾病症状,可以根据实验目的选择合适非运动症状—心脏肥大症。 的实验方案。 6-OHDA建模可选择纹状体、SN或MFB,6 1神经毒素模型 OHDA所致的纹状体损伤在几周内中度持续,而 MFB病变严重并且在1~2周内迅速发展2。MFB 1.16-羟基多巴胺模型 模型更适合于研究DA神经元死亡的后果,并测试 6-羟基多巴胺(6- hydroxydopamine,6OHDA)不治疗运动症状的治疗策略,而纹状体模型可能更有 能通过血脑屏障,其结构与DA神经递质相似,对助于阐明PD的细胞死亡机制,并测试神经保护 DA质膜转运蛋白具有高亲和力,诱导DA神经元和策略3-1。 去甲肾上腺素能神经元变性,通过触发氧化应激相1.21-甲基4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶模型 关细胞毒性和小胶质细胞依赖性DA神经元炎症, 1-甲基4苯基-1,2,3,6四氢吡啶(1- methyl- 引起其毒性机制2-4。 4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine, MPTP )EHE 斑马鱼腹侧间脑与人类黑质致密部( substantia溶性的,可以快速通过血脑屏障,主要通过氧化损 nigra pars compacta,SNe)解剖学相似,Ⅴ ijayanathan伤和抑制线粒体呼吸链复合物杀死DA神经元 等5将6-OHDA神经毒素(25mg/kg)显微注射到这种模式再现了DA缺乏综合征,而不是DA神经 斑马鱼腹侧间脑,3d后,病理检测显示嗅球、端脑、元进行性变性的过程 中脑神经元损伤,并且行为学检测显示运动距离和 小鼠MPTP损伤模型多出现PD运动障 速度明显下降,成功建立斑马鱼PD模型。碍{-,而 Zhang等采用雄性C7BL/6小鼠腹 Kaminska等将不同剂量的6OHDA(8、12、16g/膜内注射MPP[30mg/(kgd)]连续5d,虽然纹状 4μL)注入 Wistar han大鼠内侧前脑束( medial体DA神经元损伤、 a-synuclein水平升高且血脑屏 forebrain bundle,MFB),研究表明,使用最高剂量的障通透性改变,但没有明显的运动缺陷,推测可能 6OHDA且无地昔帕明预处理可诱发神经和行为学是由于去甲肾上腺素( norepinephrine,NE)系统和 改变,可用于建立晚期PD伴抑郁症模型。 Thiele DA系统的补偿作用。 Dauer等指出黑质纹状体 等的研究显示较小的注射体积和较慢的输注速DA含量损失约60%-80%即DA神经元的损失量 率可确保MFB周围结构的最小损伤,避免损伤小鼠约40%~60%时,运动症状变得明显。丙磺舒可以 的饮食中心,具有高的造模成功率和低的死亡率。避免神经毒素的肾清除并增加毒性代谢物MPP的 成年大鼠的双侧SNc病变可出现危及生命的吞咽水平,使DA神经元产生显著不可逆的损失12。研 困难、渴感缺乏和运动障碍,所以很少使用。究发现2-3用MPTP(25mg/kg)加上丙磺舒(250 Kostrzewa等采用双侧脑室内或脑池内6 OHDA mg/kg)制作的C7/ack小鼠慢性PD模型在第4 给予围产期大鼠制作PD模型,该过程不致死、不缩周给药后运动障碍表现最明显,而且在5周的慢性 短寿命,大鼠行为正常,可通过高剂量左旋多巴产方案中,非运动和运动症状逐渐出现,小鼠SNc中 生的运动障碍来辨别。该模型导致黑质纹状体神会出现典型的PD特征,如α- synuclein沉积物,是进 经纤维近乎完全破坏(双侧99%)和去神经支配,类行性PD的有效模型。采用雄性C57BL/6N小鼠皮

ｎｉｇｒａ，ＳＮ） 中多巴胺 （ ｄｏｐａｍｉｎｅ， ＤＡ） 神经元的丧 失［１］ 。 ＰＤ 在疾病的早期阶段有较好的对症治疗方 法，但这些治疗方法并不会改变疾病的进程。 因 此，可以减缓或停止 ＰＤ 进展的干预措施仍是亟需 实现的目标。 ＰＤ 动物模型有助于阐明 ＰＤ 病因和 发病机制，在新的治疗方法和药物研发中具有重大 的应用价值。 本文针对主 要 ＰＤ 动 物 模 型 作 一 综述。 大体上，ＰＤ 的动物模型可以分为三类：基于靶 向儿茶酚胺能神经元的神经毒素损伤模型、基于 ＰＤ 相关基因的转基因模型以及二者的组合。 目前每 个模型都是模拟 ＰＤ 的一个或几个病理过程，每种 模型都有自己的优点和局限，都不能完全模拟 ＰＤ 病理特点和疾病症状，可以根据实验目的选择合适 的实验方案。 １ 神经毒素模型 １􀆰 １ ６⁃羟基多巴胺模型 ６⁃羟基多巴胺（６⁃ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅ，６⁃ＯＨＤＡ）不 能通过血脑屏障，其结构与 ＤＡ 神经递质相似，对 ＤＡ 质膜转运蛋白具有高亲和力，诱导 ＤＡ 神经元和 去甲肾上腺素能神经元变性，通过触发氧化应激相 关细胞毒性和小胶质细胞依赖性 ＤＡ 神经元炎症， 引起其毒性机制［２ － ４］ 。 斑马鱼腹侧间脑与人类黑质致密部（ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｐａｒｓ ｃｏｍｐａｃｔａ，ＳＮｃ） 解剖学相似，Ｖｉｊａｙａｎａｔｈａｎ 等［５］将 ６⁃ＯＨＤＡ 神经毒素（２５ ｍｇ ／ ｋｇ） 显微注射到 斑马鱼腹侧间脑，３ ｄ 后，病理检测显示嗅球、端脑、 中脑神经元损伤，并且行为学检测显示运动距离和 速度 明 显 下 降， 成 功 建 立 斑 马 鱼 ＰＤ 模 型。 Ｋａｍｉńｓｋａ 等［６］将不同剂量的 ６⁃ＯＨＤＡ（８、１２、１６ μｇ ／ ４ μＬ） 注入 Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎ 大鼠内侧前脑束 （ ｍｅｄｉａｌ ｆｏｒｅｂｒａｉｎ ｂｕｎｄｌｅ，ＭＦＢ），研究表明，使用最高剂量的 ６⁃ＯＨＤＡ 且无地昔帕明预处理可诱发神经和行为学 改变，可用于建立晚期 ＰＤ 伴抑郁症模型。 Ｔｈｉｅｌｅ 等［７］的研究显示较小的注射体积和较慢的输注速 率可确保 ＭＦＢ 周围结构的最小损伤，避免损伤小鼠 的饮食中心，具有高的造模成功率和低的死亡率。 成年大鼠的双侧 ＳＮｃ 病变可出现危及生命的吞咽 困难、 渴 感 缺 乏 和 运 动 障 碍， 所 以 很 少 使 用。 Ｋｏｓｔｒｚｅｗａ 等［８］ 采用双侧脑室内或脑池内 ６⁃ＯＨＤＡ 给予围产期大鼠制作 ＰＤ 模型，该过程不致死、不缩 短寿命，大鼠行为正常，可通过高剂量左旋多巴产 生的运动障碍来辨别。 该模型导致黑质纹状体神 经纤维近乎完全破坏（双侧 ９９％ ）和去神经支配，类 似于人类严重 ＰＤ 的神经化学状态，在评估抗 ＰＤ 药 物方面具有显著的优势。 狨猴纹状体注射 ６⁃ＯＨＤＡ 可导致典型的 ＰＤ 运 动障碍，ＳＮ 中酪氨酸羟化酶（ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ， ＴＨ）阳性细胞损失约 ６３％ ，但无 α⁃突触核蛋白（α⁃ ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ） 表 达 的 报 道［９］ 。 Ｓａｎｔａｎａ 等［１０］ 对 狨 猴 ＭＦＢ 单侧多位点给予 ６⁃ＯＨＤＡ（４ ｍｇ ／ ｍＬ，１０ μＬ），８ 周后对侧采用同样处理方法，相比 ８ 周前，双侧处理 的动物出现更严重且稳定的运动障碍，虽然有一定 程度的自发恢复，３２ 周期间总 ＰＤ 评分逐渐下降。 表明两阶段神经毒性损伤程序会诱发持续数月的 稳定运动症状，该模型适用于 ＰＤ 新疗法的长期评 估。 恒河猴中 ６⁃ＯＨＤＡ 全身给药，可建立常见的 ＰＤ 非运动症状———心脏肥大症［１１］ 。 ６⁃ＯＨＤＡ 建模可选择纹状 体、 ＳＮ 或 ＭＦＢ， ６⁃ ＯＨＤＡ 所致的纹状体损伤在几周内中度持续，而 ＭＦＢ 病变严重并且在 １ ～ ２ 周内迅速发展［１２］ 。 ＭＦＢ 模型更适合于研究 ＤＡ 神经元死亡的后果，并测试 治疗运动症状的治疗策略，而纹状体模型可能更有 助于阐明 ＰＤ 的细胞死亡机制，并测试神经保护 策略［１３ － １４］ 。 １􀆰 ２ １⁃甲基⁃４⁃苯基⁃１， ２， ３， ６⁃四氢吡啶模型 １⁃甲基⁃４⁃苯基⁃１， ２， ３， ６⁃四氢吡啶（１⁃ｍｅｔｈｙｌ⁃ ４⁃ｐｈｅｎｙｌ⁃１， ２， ３， ６⁃ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ，ＭＰＴＰ） 是脂 溶性的，可以快速通过血脑屏障，主要通过氧化损 伤和抑制线粒体呼吸链复合物杀死 ＤＡ 神经元［１５］ 。 这种模式再现了 ＤＡ 缺乏综合征，而不是 ＤＡ 神经 元进行性变性的过程。 小 鼠 ＭＰＴＰ 损 伤 模 型 多 出 现 ＰＤ 运 动 障 碍［１６ － １８］ ，而 Ｚｈａｎｇ 等［１９］采用雄性 Ｃ５７ＢＬ ／ ６ 小鼠腹 膜内注射 ＭＰＴＰ［３０ ｍｇ ／ （ｋｇ·ｄ）］连续 ５ ｄ，虽然纹状 体 ＤＡ 神经元损伤、α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 水平升高且血脑屏 障通透性改变，但没有明显的运动缺陷，推测可能 是由于去甲肾上腺素（ ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ，ＮＥ） 系统和 ＤＡ 系统的补偿作用。 Ｄａｕｅｒ 等［２０］ 指出黑质纹状体 ＤＡ 含量损失约 ６０％ ～ ８０％ 即 ＤＡ 神经元的损失量 约 ４０％ ～ ６０％ 时，运动症状变得明显。 丙磺舒可以 避免神经毒素的肾清除并增加毒性代谢物 ＭＰＰ ＋ 的 水平，使 ＤＡ 神经元产生显著不可逆的损失［２１］ 。 研 究发现［２２ － ２３］用 ＭＰＴＰ（２５ ｍｇ ／ ｋｇ）加上丙磺舒（２５０ ｍｇ ／ ｋｇ）制作的 Ｃ５７ ／ ｂｌａｃｋ 小鼠慢性 ＰＤ 模型在第 ４ 周给药后运动障碍表现最明显，而且在 ５ 周的慢性 方案中，非运动和运动症状逐渐出现，小鼠 ＳＮｃ 中 会出现典型的 ＰＤ 特征，如 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 沉积物，是进 行性 ＰＤ 的有效模型。 采用雄性 Ｃ５７ＢＬ ／ ６ Ｎ 小鼠皮 ２２ 中国比较医学杂志 ２０１８ 年 ５ 月第 ２８ 卷第 ５ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｏｍｐ Ｍｅｄ， Ｍａｙ ２０１８，Ｖｏｌ． ２８． Ｎｏ． ５

中国比较医学杂志2018年5月第28卷第5期 Chin J Comp Med,May2018,vl.28.N.5 下施用低剂量MPTP(20mg/kg,每周3次)3个月 可建立小鼠慢性PD模型。该模型死亡率低,黑质2转基因小鼠模型 纹状体DA神经元进行性退化,伴随着持续的神经 转基因模型主要是基于家族性PD相关基因的 炎症反应和运动缺陷,类似于PD的缓慢进行性神发现,迄今为止,已经鉴定了15个致病基因和超过 经变性过程。这种建模方式可能有助于建立不同25个遗传风险因子1,归类为“PARK”基因和“非 阶段的PD,更好地了解疾病的病理生理学,可用于PARK”基因。已经证明a- synuclein水平过表达,在 测试PD中的神经保护和修复治疗策略2。Pain病理发展中至关重要 等以评估了急性、亚急性和慢性的MPTP雄性2.1基因敲除模型 C57BL/6小鼠模型,结果显示各组中纹状体DA含 Nuytemans等3)研究发现PNKI(PTEN 量损失一致(约60%),而TH活性和DA能转运体 induced putative kinase1,PARK6)的约30种致病突 水平减少取决于MPTP的累积剂量。虽然急性和亚变与PD相关。然而,小鼠PINK1缺失不会导致明 急性中毒小鼠的中脑和海马5-羟色胺水平降低,但显的表型,迄今为止,开发的PNK1敲除(-)和敲 似乎不依赖于MPTP注射剂量,这与 rousselet等低小鼠模型显示轻度的神经退行性变化。 研究结果一致, Oliveras-Salva等研究显示重组腺相关病毒 在食蟹猴中,慢性和延长的MPTP给药(0.3( recombinant adeno-associated virus,rAAV)2/7载体 mg/kg,静脉注射,间歇性两年,2岁给药,10年后处介导的雌性C57BL6小鼠SN中PNK的敲低不会 死),在剩余的SN神经元胞体和神经纤维结构中发引起行为缺陷或DA细胞死亡、不增强α- synuclein 现a- synuclein积累、磷酸化的a- -synuclein免疫反应诱导的神经病理学变化,但是在PINˉ小鼠中 性,但无典型的LB发现]。猕猴连续低剂量[0.1a- synuclein诱导的DA能细胞死亡和磷酸化增强。 mg/(kgd)]MPTP皮下注射14d后可出现中度PDPM1小鼠SN中的DA神经元没有丧失,但纹 症状,此后隔日注射一次,4次后猕猴出现不可逆性状体中突触可塑性受损,表型仅显示总DA水平 PD运动症状,且可自主摄食并长期存活。李鹏的轻微降低。而Glas等在PIN1 等对猕猴后小腿皮下静脉缓慢注入MPP溶液C57BL/6J小鼠中观察到DA细胞的丧失、神经变性 0.2~0.4mg/kg,间隔1d,连续5次),3个月后评增加,表现为PD早期症状 估模型情况。虽然猕猴出现典型帕金森运动症状 钙离子非依赖型磷酸酯酶A2,Vla亚型 TH阳性纤维大量丧失,但未见到LB形成。史良琴( calcium- -independent phospholipase a2, group Vla, 等采用恒河猴小剂量、长时间前臂肌内注射iPLA2B)基因突变PL26发生于PD的多种神经 MPTP(0.2mg/kg,45d),动物可出现典型行为学症疾病中。 Blanchard等研究显示,雄性iPLA2B 状,且观察到LB形成。但该方法存在时间长,脉冲小鼠4个月时,神经病理学变化很小。12个月时, 式给药无法做到慢毒诱导,人为干扰大等因素。Ma小鼠出现运动障碍、小脑神经元损失和纹状体中α 等1对树齣连续腹腔注射MPTP[3mg/(kgd)],5 synuclein积累。15~20个月,该模型仍未出现PD d后出现典型的帕金森运动症状,且纹状体DA和特有的运动特征,仅显示神经炎症和PD相关的神 DOPA水平显著降低,脑中α- synuclein mRNA水平经病理学变化。 升高,提示树齣可能是研究PD发病机制的潜在动 Wang等4发现 tetranectin基因敲除C57BI6/J 物模型。邓苙等研究指出树齣MPP模型与6-小鼠(TN)与年龄匹配的WT小鼠相比,12个月 OHDA模型相比,PD行为学特征更明显,树齣的TH时,SNc中具有较少的DA神经元。DAT、二羟苯乙 阳性神经细胞呈双侧性减少,提示MPTP经腹腔注酸水平升高,意味着小鼠纹状体DA能终端的代偿 射是制备树齣PD模型的理想方法。 性增加。小鼠运动迟缓、旋转速度变慢,运动功能 与灵长类动物相比,啮齿动物对MPTP毒性的逐渐恶化,伴有中度至重度肢体僵硬和异常姿势, 敏感性较低,白老鼠几乎不受MPP的影响,MPTP并且无自发行为恢复。两种基因型老年小鼠(>18 限制在黑色小鼠或灵长类的PD动物模型中。急个月)的SN中a- synuclein免疫反应性均增加,但 性MPTP给药主要引起DA能神经细胞非凋亡性死TN小鼠反应更明显,形成LB样物质。老年 亡,而长期施用低至中等剂量的神经毒素导致由凋TN′小鼠的纹状体α synuclein水平显著降低。该 亡性细胞死亡引起的进行性的神经变性,可以反映模型可能是研究LB形成、检测PD神经保护疗法或 PD患者大脑中的细胞分子生物学变化。 其他突触核蛋白病的有价值的模型

下施用低剂量 ＭＰＴＰ（２０ ｍｇ ／ ｋｇ，每周 ３ 次）３ 个月， 可建立小鼠慢性 ＰＤ 模型。 该模型死亡率低，黑质 纹状体 ＤＡ 神经元进行性退化，伴随着持续的神经 炎症反应和运动缺陷，类似于 ＰＤ 的缓慢进行性神 经变性过程。 这种建模方式可能有助于建立不同 阶段的 ＰＤ，更好地了解疾病的病理生理学，可用于 测试 ＰＤ 中的神经保护和修复治疗策略［２４］ 。 Ｐａｉｎ 等［２５］ 评估了急性、 亚急性和慢性的 ＭＰＴＰ 雄 性 Ｃ５７ＢＬ ／ ６ 小鼠模型，结果显示各组中纹状体 ＤＡ 含 量损失一致（约 ６０％ ），而 ＴＨ 活性和 ＤＡ 能转运体 水平减少取决于 ＭＰＴＰ 的累积剂量。 虽然急性和亚 急性中毒小鼠的中脑和海马 ５⁃羟色胺水平降低，但 似乎不依赖于 ＭＰＴＰ 注射剂量，这与 Ｒｏｕｓｓｅｌｅｔ 等［２６］ 研究结果一致。 在食蟹猴中，慢性和延长的 ＭＰＴＰ 给药（０􀆰 ３ ｍｇ ／ ｋｇ，静脉注射，间歇性两年，２ 岁给药，１０ 年后处 死），在剩余的 ＳＮ 神经元胞体和神经纤维结构中发 现 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 积累、磷酸化的 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 免疫反应 性，但无典型的 ＬＢ 发现［２７］ 。 猕猴连续低剂量［０􀆰 １ ｍｇ ／ （ｋｇ·ｄ）］ＭＰＴＰ 皮下注射 １４ ｄ 后可出现中度 ＰＤ 症状，此后隔日注射一次，４ 次后猕猴出现不可逆性 ＰＤ 运动症状，且可自主摄食并长期存活［２８］ 。 李鹏 等［２９］对猕猴后小腿皮下静脉缓慢注入 ＭＰＴＰ 溶液 （０􀆰 ２ ～ ０􀆰 ４ ｍｇ ／ ｋｇ，间隔 １ ｄ，连续 ５ 次），３ 个月后评 估模型情况。 虽然猕猴出现典型帕金森运动症状、 ＴＨ 阳性纤维大量丧失，但未见到 ＬＢ 形成。 史良琴 等［３０］采用恒河猴小剂量、 长时间前臂肌内注射 ＭＰＴＰ（０􀆰 ２ ｍｇ ／ ｋｇ，４５ ｄ），动物可出现典型行为学症 状，且观察到 ＬＢ 形成。 但该方法存在时间长，脉冲 式给药无法做到慢毒诱导，人为干扰大等因素。 Ｍａ 等［３１］对树鼩连续腹腔注射 ＭＰＴＰ［３ ｍｇ ／ （ｋｇ·ｄ）］，５ ｄ 后出现典型的帕金森运动症状，且纹状体 ＤＡ 和 ＤＯＰＡ 水平显著降低，脑中 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｍＲＮＡ 水平 升高，提示树鼩可能是研究 ＰＤ 发病机制的潜在动 物模型。 邓苙等［３２］ 研究指出树鼩 ＭＰＴＰ 模型与 ６⁃ ＯＨＤＡ 模型相比，ＰＤ 行为学特征更明显，树鼩的 ＴＨ 阳性神经细胞呈双侧性减少，提示 ＭＰＴＰ 经腹腔注 射是制备树鼩 ＰＤ 模型的理想方法。 与灵长类动物相比，啮齿动物对 ＭＰＴＰ 毒性的 敏感性较低，白老鼠几乎不受 ＭＰＰ ＋ 的影响，ＭＰＴＰ 限制在黑色小鼠或灵长类的 ＰＤ 动物模型中［８］ 。 急 性 ＭＰＴＰ 给药主要引起 ＤＡ 能神经细胞非凋亡性死 亡，而长期施用低至中等剂量的神经毒素导致由凋 亡性细胞死亡引起的进行性的神经变性，可以反映 ＰＤ 患者大脑中的细胞分子生物学变化［３３］ 。 ２ 转基因小鼠模型 转基因模型主要是基于家族性 ＰＤ 相关基因的 发现，迄今为止，已经鉴定了 １５ 个致病基因和超过 ２５ 个遗传风险因子［３４］ ，归类为“ ＰＡＲＫ”基因和“非 ＰＡＲＫ”基因。 已经证明 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 水平过表达，在 病理发展中至关重要。 ２􀆰 １ 基因敲除模型 Ｎｕｙｔｅｍａｎｓ 等［３５］ 研 究 发 现 ＰＩＮＫ１ （ ＰＴＥＮ⁃ ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｕｔａｔｉｖｅ ｋｉｎａｓｅ １，ＰＡＲＫ６） 的约 ３０ 种致病突 变与 ＰＤ 相关。 然而，小鼠 ＰＩＮＫ１ 缺失不会导致明 显的表型，迄今为止，开发的 ＰＩＮＫ１ 敲除（ － ／ － ）和敲 低小 鼠 模 型 显 示 轻 度 的 神 经 退 行 性 变 化［３６］ 。 Ｏｌｉｖｅｒａｓ⁃Ｓａｌｖá 等［３７］ 研 究 显 示 重 组 腺 相 关 病 毒 （ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｄｅｎｏ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ，ｒＡＡＶ）２ ／ ７ 载体 介导的雌性 Ｃ５７ＢＬ ／ ６ 小鼠 ＳＮ 中 ＰＩＮＫ１ 的敲低不会 引起行为缺陷或 ＤＡ 细胞死亡、不增强 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 诱导的神经病理学变化，但是在 ＰＩＮＫ１ － ／ － 小鼠中 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 诱导的 ＤＡ 能细胞死亡和磷酸化增强。 ＰＩＮＫ１ － ／ － 小鼠 ＳＮ 中的 ＤＡ 神经元没有丧失，但纹 状体中突触可塑性受损［３８］ ，表型仅显示总 ＤＡ 水平 的 轻 微 降 低［３９］ 。 而 Ｇｌａｓｌ 等［４０］ 在 ＰＩＮＫ１ － ／ － Ｃ５７ＢＬ ／ ６ Ｊ 小鼠中观察到 ＤＡ 细胞的丧失、神经变性 增加，表现为 ＰＤ 早期症状。 钙离 子 非 依 赖 型 磷 酸 酯 酶 Ａ２， ＶＩａ 亚 型 （ｃａｌｃｉｕｍ⁃ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２， ｇｒｏｕｐ ＶＩａ， ｉＰＬＡ２β）基因突变 ＰＬＡ２Ｇ６ 发生于 ＰＤ 的多种神经 疾病中。 Ｂｌａｎｃｈａｒｄ 等［４１］研究显示，雄性 ｉＰＬＡ２β － ／ － 小鼠 ４ 个月时，神经病理学变化很小。 １２ 个月时， 小鼠出现运动障碍、小脑神经元损失和纹状体中 α⁃ ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 积累。 １５ ～ ２０ 个月，该模型仍未出现 ＰＤ 特有的运动特征，仅显示神经炎症和 ＰＤ 相关的神 经病理学变化。 Ｗａｎｇ 等［４２］发现 ｔｅｔｒａｎｅｃｔｉｎ 基因敲除 Ｃ５７ＢＬ６ ／ Ｊ 小鼠（ＴＮ － ／ － ）与年龄匹配的 ＷＴ 小鼠相比，１２ 个月 时，ＳＮｃ 中具有较少的 ＤＡ 神经元。 ＤＡＴ、二羟苯乙 酸水平升高，意味着小鼠纹状体 ＤＡ 能终端的代偿 性增加。 小鼠运动迟缓、旋转速度变慢，运动功能 逐渐恶化，伴有中度至重度肢体僵硬和异常姿势， 并且无自发行为恢复。 两种基因型老年小鼠（ ＞ １８ 个月）的 ＳＮ 中 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 免疫反应性均增加，但 ＴＮ － ／ － 小鼠 反 应 更 明 显， 形 成 ＬＢ 样 物 质。 老 年 ＴＮ － ／ － 小鼠的纹状体 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 水平显著降低。 该 模型可能是研究 ＬＢ 形成、检测 ＰＤ 神经保护疗法或 其他突触核蛋白病的有价值的模型。 中国比较医学杂志 ２０１８ 年 ５ 月第 ２８ 卷第 ５ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｏｍｐ Ｍｅｄ， Ｍａｙ ２０１８，Ｖｏｌ． ２８． Ｎｏ． ５ ２３

24 中国比较医学杂志2018年5月第28卷第5期 Chin J Comp Med,May2018,vl.28.No.5 PARR2基因( parkin基因)异常多导致青少年鼠中观察到显著的运动障碍。4周后,注射部位对 PD综合征。虽然 parkin和wTC57BL6J小鼠侧(左)前爪使用率降低了50%,DA实验阳性。32 在行为测试中没有差异, parkin缺乏不会引起大量d后,PET成像观察到DAT结合率降低高达85%。 的SN变性或PD症状,但是 parkin′-诱发DA的半免疫组化显示SN中不溶性a- synuclein阳性聚集体 衰期延长,影响纹状体的DA释放。幼年 parkin--形成。与WTa- synuclein模型和6OHDA模型相比 小鼠中a- synuclein释放和摄取减少表明DA神经传较,A53T突变诱导的SN中DA细胞进行性死亡和 递早期症状的改变,而在老年prkn小鼠的a-a- synuclein阳性聚集物的形成具有时间和剂量依赖 synuclein增强可能反映PD晚期症状前期DA功能性,小鼠显示出运动缺陷{明。A53T模型的损伤程 的补偿性适应。 parkin的遗传缺陷可能导致DA神度比WT模型更严重-。A53T模型可能是早 经元的早发性生理功能障碍{-4。 发性PD的合适模型。 转基因小鼠可以在一定程度上模拟与PD类似 恒河猴(大约8岁)和同年龄野生型C57/B6小 的一些神经病理学和行为表型。然而,与PD相关鼠(10个月)相比,猴脑中反应性星形胶质细胞和轴 大脑区域(如SNc或者蓝斑)的神经元损失,大多数突变性的增加,A53Tα- synuclein在猴脑中显示比小 转基因小鼠不会出现,并且病理学和表型的出现通鼠更严重的年龄依赖性的神经毒性,且A53Ta 常和细胞死亡一致,迄今为止的基因敲除小鼠都没 synuclein的累积和相关病理学发展是年龄依赖性 有代表PD的真实模型4 的3。 Lauwers等1采用重组L载体将WT、 2.2病毒载体转基因模型 A3OP或A53T三种α- synuclein突变基因导入 到目前为止,大多数基因敲除小鼠未能显示出 Wistar大鼠SN,结果显示神经细胞损伤不明显,5个 明显的DA能细胞损失和DA依赖性行为缺陷。而月时大鼠神经细胞损伤24%~35%。相对于LV载 通过向脑中靶向输入病毒载体,局部过表达α-体而言,rAAV载体转导效率可能更好、DA神经元 synuclein,可以克服这一障碍。人α- synuclein由第细胞损伤更明显、造模时间更短,AAV载体转导效 4号染色体SNCA基因编码。SNCA基因突变(包括果优于LV载体 A3OP,E46K,G51D和A53T)以及SNCA倍增的特异 rAAV的衣壳血清型也是PD模型制作重要的 性突变都与α- synuclein聚集增加相关联,α-考虑因素。与rAAV2/l相比较,rAAV2/7血清型转 synuclein模型有助于阐明与PD相关的基因对DA导时间更短、DA能细胞损失更多-。AV1、 神经元变性的贡献。 AAV5和AV8血清型在SNc中转导效率高于 Niu等{通过慢病毒( lentivirus,LV)载体在恒AV2。rAAV7血清型在小鼠SNe中显示出高水 河猴卵母细胞中表达A53Ta- synuclein,75个胚胎平的a- synuclein表达,并产生了DA神经元的强烈 成功孕育出6只转基因猴。虽然转基因猴未出现明丧失。病毒载体模型动物的种类、品系和年龄在 显的DA神经元退化及运动症状,但出现了年龄依模型制作时也是应该考虑的。据报道4rAV2/9 赖性的、啮齿动物模型中难以模拟的PD非运动性α- synuclein在C57BL/6小鼠的SNc中产生强烈的 症状——认知缺陷和焦虑。这与PD患者早期疾病DA神经元变性,但其他品系小鼠不产生。提示研 阶段非运动性症状一致。该模型对研究人员认识究人员在比较基因在rAAV-a- synuclein介导的表型 PD早期病理事件和验证PD的治疗靶点是有价值中的作用时,应该在相同的背景下使用同基因品系 的。 Eslamboli等使用rAV2/5载体在绒猴腹侧小鼠。 中脑中表达WT、A53 T a-synuclein。9周后出现运 rAAv-a- synuclein模型没有完全概括在PD患 动症状,15周WT组运动偏倚明显,33周后A53T者脑中发现的LB和路易体神经突的特征。虽然a 组运动性能逐渐恶化,运动协调错误增加。两组动 synuclein似乎定位于过表达α- synuclein的转导神 物纹状体中DA能纤维显著退化,在腹侧中脑区域经元中,但是这些聚集体不具有典型LB和路易体 A53T组比在WT组更突出。两组动物存活DA神神经突的形态学特征。 经元中都观察到含有α- synuclein聚集体。这在其2.3转基因与神经毒素联合模型 他啮齿类动物模型中没有观察到,是研究神经保护 用AAV载体将a- synuclein基因单侧递送至雄 策略和新药的优秀工具。 Van der perren等向性SD大鼠SN,13周后皮下植入神经毒素鱼藤酮渗 Wistar大鼠SN部位注射携带A53Tα- synuclein的透性微型泵。结果发现,大鼠出现进行性运动功能 rAAV2/7。3周后,接受剂量为3.0E11GC/mL的大障碍、黑质纹状体神经变性和a- synuclein病理学的

ＰＡＲＫ２ 基因（ ｐａｒｋｉｎ 基因） 异常多导致青少年 ＰＤ 综合征。 虽然 ｐａｒｋｉｎ － ／ － 和 ＷＴ Ｃ５７ＢＬ ／ ６ Ｊ 小鼠 在行为测试中没有差异，ｐａｒｋｉｎ 缺乏不会引起大量 的 ＳＮ 变性或 ＰＤ 症状，但是 ｐａｒｋｉｎ － ／ － 诱发 ＤＡ 的半 衰期延长，影响纹状体的 ＤＡ 释放。 幼年 ｐａｒｋｉｎ － ／ － 小鼠中 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 释放和摄取减少表明 ＤＡ 神经传 递早期症状的改变，而在老年 ｐａｒｋｉｎ － ／ － 小鼠的 α⁃ ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 增强可能反映 ＰＤ 晚期症状前期 ＤＡ 功能 的补偿性适应。 ｐａｒｋｉｎ 的遗传缺陷可能导致 ＤＡ 神 经元的早发性生理功能障碍［４３ － ４４］ 。 转基因小鼠可以在一定程度上模拟与 ＰＤ 类似 的一些神经病理学和行为表型。 然而，与 ＰＤ 相关 大脑区域（如 ＳＮｃ 或者蓝斑）的神经元损失，大多数 转基因小鼠不会出现，并且病理学和表型的出现通 常和细胞死亡一致，迄今为止的基因敲除小鼠都没 有代表 ＰＤ 的真实模型［４５］ 。 ２􀆰 ２ 病毒载体转基因模型 到目前为止，大多数基因敲除小鼠未能显示出 明显的 ＤＡ 能细胞损失和 ＤＡ 依赖性行为缺陷。 而 通过向脑中靶向输入病毒载体， 局部过表达 α⁃ ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ，可以克服这一障碍。 人 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 由第 ４ 号染色体 ＳＮＣＡ 基因编码。 ＳＮＣＡ 基因突变（包括 Ａ３０Ｐ，Ｅ４６Ｋ，Ｇ５１Ｄ 和 Ａ５３Ｔ）以及 ＳＮＣＡ 倍增的特异 性突 变 都 与 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 聚 集 增 加 相 关 联， α⁃ ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 模型有助于阐明与 ＰＤ 相关的基因对 ＤＡ 神经元变性的贡献。 Ｎｉｕ 等［４６］通过慢病毒（ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ，ＬＶ）载体在恒 河猴卵母细胞中表达 Ａ５３Ｔ α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ，７５ 个胚胎 成功孕育出 ６ 只转基因猴。 虽然转基因猴未出现明 显的 ＤＡ 神经元退化及运动症状，但出现了年龄依 赖性的、啮齿动物模型中难以模拟的 ＰＤ 非运动性 症状———认知缺陷和焦虑。 这与 ＰＤ 患者早期疾病 阶段非运动性症状一致。 该模型对研究人员认识 ＰＤ 早期病理事件和验证 ＰＤ 的治疗靶点是有价值 的。 Ｅｓｌａｍｂｏｌｉ 等［４７］使用 ｒＡＡＶ２ ／ ５ 载体在绒猴腹侧 中脑中表达 ＷＴ、Ａ５３Ｔ α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ。 ９ 周后出现运 动症状，１５ 周 ＷＴ 组运动偏倚明显，３３ 周后 Ａ５３Ｔ 组运动性能逐渐恶化，运动协调错误增加。 两组动 物纹状体中 ＤＡ 能纤维显著退化，在腹侧中脑区域 Ａ５３Ｔ 组比在 ＷＴ 组更突出。 两组动物存活 ＤＡ 神 经元中都观察到含有 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 聚集体。 这在其 他啮齿类动物模型中没有观察到，是研究神经保护 策略和新药的优秀工具。 Ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｅｒｒｅｎ 等［４８］ 向 Ｗｉｓｔａｒ 大鼠 ＳＮ 部位注射携带 Ａ５３Ｔ α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 的 ｒＡＡＶ２ ／ ７。 ３ 周后，接受剂量为 ３􀆰 ０Ｅ１１ ＧＣ ／ ｍＬ 的大 鼠中观察到显著的运动障碍。 ４ 周后，注射部位对 侧（左）前爪使用率降低了 ５０％ ，ＤＡ 实验阳性。 ３２ ｄ 后，ＰＥＴ 成像观察到 ＤＡＴ 结合率降低高达 ８５％ 。 免疫组化显示 ＳＮ 中不溶性 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 阳性聚集体 形成。 与 ＷＴ α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 模型和 ６⁃ＯＨＤＡ 模型相比 较，Ａ５３Ｔ 突变诱导的 ＳＮ 中 ＤＡ 细胞进行性死亡和 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 阳性聚集物的形成具有时间和剂量依赖 性，小鼠显示出运动缺陷［４９］ 。 Ａ５３Ｔ 模型的损伤程 度比 ＷＴ 模型更严重［５０ － ５１］ 。 Ａ５３Ｔ 模型可能是早 发性 ＰＤ 的合适模型。 恒河猴（大约 ８ 岁）和同年龄野生型 Ｃ５７ ／ Ｂ６ 小 鼠（１０ 个月）相比，猴脑中反应性星形胶质细胞和轴 突变性的增加，Ａ５３Ｔ α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 在猴脑中显示比小 鼠更严重的年龄依赖性的神经毒性，且 Ａ５３Ｔ α⁃ ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 的累积和相关病理学发展是年龄依赖性 的［５２］ 。 Ｌａｕｗｅｒｓ 等［５３］ 采 用 重 组 ＬＶ 载 体 将 ＷＴ、 Ａ３０Ｐ 或 Ａ５３Ｔ 三 种 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 突 变 基 因 导 入 Ｗｉｓｔａｒ 大鼠 ＳＮ，结果显示神经细胞损伤不明显，５ 个 月时大鼠神经细胞损伤 ２４％ ～ ３５％ 。 相对于 ＬＶ 载 体而言，ｒＡＡＶ 载体转导效率可能更好、ＤＡ 神经元 细胞损伤更明显、造模时间更短，ＡＡＶ 载体转导效 果优于 ＬＶ 载体［５４］ 。 ｒＡＡＶ 的衣壳血清型也是 ＰＤ 模型制作重要的 考虑因素。 与 ｒＡＡＶ２ ／ １ 相比较，ｒＡＡＶ２ ／ ７ 血清型转 导时间更短、ＤＡ 能细胞损失更多［５５ － ５６］ 。 ＡＡＶ１、 ＡＡＶ５ 和 ＡＡＶ８ 血 清 型 在 ＳＮｃ 中 转 导 效 率 高 于 ＡＡＶ２ ［５７］ 。 ｒＡＡＶ７ 血清型在小鼠 ＳＮｃ 中显示出高水 平的 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 表达，并产生了 ＤＡ 神经元的强烈 丧失［５１］ 。 病毒载体模型动物的种类、品系和年龄在 模型制作时也是应该考虑的。 据报道［４８］ ｒＡＡＶ２ ／ ９⁃ α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 在 Ｃ５７ＢＬ ／ ６ 小鼠的 ＳＮｃ 中产生强烈的 ＤＡ 神经元变性，但其他品系小鼠不产生。 提示研 究人员在比较基因在 ｒＡＡＶ⁃α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 介导的表型 中的作用时，应该在相同的背景下使用同基因品系 小鼠。 ｒＡＡＶ⁃α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 模型没有完全概括在 ＰＤ 患 者脑中发现的 ＬＢ 和路易体神经突的特征。 虽然 α⁃ ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 似乎定位于过表达 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 的转导神 经元中，但是这些聚集体不具有典型 ＬＢ 和路易体 神经突的形态学特征。 ２􀆰 ３ 转基因与神经毒素联合模型 用 ＡＡＶ 载体将 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 基因单侧递送至雄 性 ＳＤ 大鼠 ＳＮ，１３ 周后皮下植入神经毒素鱼藤酮渗 透性微型泵。 结果发现，大鼠出现进行性运动功能 障碍、黑质纹状体神经变性和 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 病理学的 ２４ 中国比较医学杂志 ２０１８ 年 ５ 月第 ２８ 卷第 ５ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｏｍｐ Ｍｅｄ， Ｍａｙ ２０１８，Ｖｏｌ． ２８． Ｎｏ． ５

中国比较医学杂志2018年5月第28卷第5期 Chin J Comp Med,May2018,vl.28.N.5 经典PD三联征,受损的神经元对鱼藤酮更加敏感。 synuclein与PD患者相似,表明存活的神经元保持 但是,该方法受到鱼藤酮的全身毒性的限制,鱼藤功能失调状态,这使得该模型在病理机制的研究中 酮的直接大脑内递送可能在长期研究中更有特别有用。 用-。Song等在雄性C57BL/6小鼠的双侧 理想的PD模型可以模拟人类疾病的损伤分布 SN中使用rAAV2/1载体过表达WTa- synuclein,8及其随时间的变化,但目前并没有一个完美的模型 周后进行了亚急性MPTP治疗。发现过表达的α-能够完全模拟PD所有特征。尽管广泛认为PD是 synuclein诱导黑质纹状体进行性变性,DA神经元由潜在的遗传学和暴露于环境危险因素引起的,但 对MPTP的敏感性增加。在α- synuclein基因敲除雄科学研究中仍广泛使用单一遗传或神经毒素来模 性C57BL6小鼠体内注射6OHDA导致黑质纹状拟PD的临床前状态。单一因素的模型在研究病因 体通路持续DA消耗,行为参数在两个月内部分恢学、构建和表观有效性方面都受到限制,因此综合 复1。6-OHDA毒性似乎受a- synuclein的影响但因素的PD模型也是值得关注的。 啮齿动物脑内6OHDA给药导致SN细胞损失却不 诱导a- synuclein表达导致的PD样变化{6。 参考文献 转基因小鼠是非常强大的工具,可以让研究人[1]KaiL, Lang ae. Parkinson' s disease[J. Lancet,2015 员了解分子、细胞和整个组织水平的分子和蛋白质 386(9996):896-912. 在体内的作用,转基因小鼠和神经毒素两种技术的[21 Jackson-Lewis V,Bc, Przedborski s.mumh 结合将对于阐述PD分子和细胞机制,有很大的应 Parkinsons disease [J]. Parkinsonism Relat Disord, 2012, 18 用价值。 (7):S183-s185. 3] Matheus FC, Rial D, Real JI, et al. Decreased synaptic 3小结 plasticity in the medial prefrontal cortex underlies short-term memory deficits in 6-0HDA-lesioned rats [J]. Behav Brain Res MPTP和6-OHDA都是儿茶酚胺神经毒素,广 2016,301:43-54 泛用于啮齿类、树齣、非人灵长类动物等PD模型的 [4]Deumens R, Blokland A, Prickaerts J. Modeling Parkinsons disease in rats. an evaluation of 6-oHDA lesions of the 创建及相关病理机制研究。6-OHDA通常采用单侧 nigrostriatal pathway [J]. Exp Neurol, 2002, 175(2):303 治疗并产生单侧运动障碍,左旋多巴诱导后出现同 侧运动不良和旋转行为,容易检测和测量63。双侧[5] Vijayanathan Y, Lim fr, Lim sm,etal.6.0 HDA-lesioned 注射低浓度的6-OHDA可用于认知的研究,因为其 adult zebrafish as a useful Parkinsons disease model for 产生DA神经元的平衡损失并模拟PD的早期阶 dopaminergic neuroregeneration Neurotox Res, 2017, 32 (3):496-508 段。为了特异性靶向DA神经元,6-OHDA必须 [6] Kami fisk K, Lenda T, 与去甲肾上腺素和5-羟色胺转运蛋白抑制剂一起 neurochemical and behavioral markers of Parkinsons disease 给药6。MPTP引起的损伤程度和细胞死亡模式取 after 6-OHDA administered unilaterally to the rat medial forebrain 决于给药方案。MPP引起的运动障碍可恢复 bundle [J]. Pharmacol Rep, 2017, 69(5):985-994. 需要高度挑战性的行为测试来检测。MPTP小鼠模「7] Thiele SI.WumR,NhI. Development of a uniat 型是测试神经保护剂的有效性的经典模型,但是在 lesioned 6-0HDA mouse model of Parkinson's disease [J]. J Vis Exp,2012(60):c3234 神经毒素模型中显示神经保护作用的许多化合物[8] Kostrzewa JI, Kostrzewa ra, Kostrzewa rm,el.pein6 在临床试验中失败6。神经毒素模型在神经保护 hydroxydopamine to produce a lifelong model of severe 方面缺乏预测能力和不会出现典型IB病理学特征 rkinson's disease [J]. Curr Top Behav Neurosci, 2015, 29 导致研究重点放在强调病理性a- synuclein的PD其 313-332 他模型上。转基因模型为常见且广泛使用的神经[91muA, Georgievski B, RidleyRM, et al. Continuous low level glial cell line-derived neurotrophic factor delivery using 毒素的模型提供了替代方案和补充。基因敲除/敲 combinant adeno-associated viral vectors provides 人模型为相关人员研究确切的分子机制提供了研 neuroprotection and induces behavioral recovery in a primate 究工具,这些模型的早期症状学提供了靶向功能障 model of Parkinson's disease [J]. J Neurosci, 2005, 25 (4) 碍途径的可能性,但是该模型实验周期长且对技术 要求较高。基于 a-synuclein的病毒载体模型具有10)mmM.,m,山Ommn 渐进性质,允许在退行过程的不同阶段进行治疗干 disease in the common marmoset [J]. Behav Brain Res, 2015 预。在AAV-a- synuclein模型中观察到的a

经典 ＰＤ 三联征，受损的神经元对鱼藤酮更加敏感。 但是，该方法受到鱼藤酮的全身毒性的限制，鱼藤 酮的 直 接 大 脑 内 递 送 可 能 在 长 期 研 究 中 更 有 用［５８ － ５９］ 。 Ｓｏｎｇ 等［６０］ 在雄性 Ｃ５７ＢＬ ／ ６ 小鼠的双侧 ＳＮ 中使用 ｒＡＡＶ２ ／ １ 载体过表达 ＷＴ α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ，８ 周后进行了亚急性 ＭＰＴＰ 治疗。 发现过表达的 α⁃ ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 诱导黑质纹状体进行性变性，ＤＡ 神经元 对 ＭＰＴＰ 的敏感性增加。 在 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 基因敲除雄 性 Ｃ５７ＢＬ ／ ６ 小鼠体内注射 ６⁃ＯＨＤＡ 导致黑质纹状 体通路持续 ＤＡ 消耗，行为参数在两个月内部分恢 复［６１］ 。 ６⁃ＯＨＤＡ 毒性似乎受 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 的影响，但 啮齿动物脑内 ６⁃ＯＨＤＡ 给药导致 ＳＮ 细胞损失却不 诱导 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 表达导致的 ＰＤ 样变化［６２］ 。 转基因小鼠是非常强大的工具，可以让研究人 员了解分子、细胞和整个组织水平的分子和蛋白质 在体内的作用，转基因小鼠和神经毒素两种技术的 结合将对于阐述 ＰＤ 分子和细胞机制，有很大的应 用价值。 ３ 小结 ＭＰＴＰ 和 ６⁃ＯＨＤＡ 都是儿茶酚胺神经毒素，广 泛用于啮齿类、树鼩、非人灵长类动物等 ＰＤ 模型的 创建及相关病理机制研究。 ６⁃ＯＨＤＡ 通常采用单侧 治疗并产生单侧运动障碍，左旋多巴诱导后出现同 侧运动不良和旋转行为，容易检测和测量［６３］ 。 双侧 注射低浓度的 ６⁃ＯＨＤＡ 可用于认知的研究，因为其 产生 ＤＡ 神经元的平衡损失并模拟 ＰＤ 的早期阶 段［６４］ 。 为了特异性靶向 ＤＡ 神经元，６⁃ＯＨＤＡ 必须 与去甲肾上腺素和 ５⁃羟色胺转运蛋白抑制剂一起 给药［６５］ 。 ＭＰＴＰ 引起的损伤程度和细胞死亡模式取 决于给药方案［６６］ 。 ＭＰＴＰ 引起的运动障碍可恢复， 需要高度挑战性的行为测试来检测。 ＭＰＴＰ 小鼠模 型是测试神经保护剂的有效性的经典模型，但是在 神经毒素模型中显示神经保护作用的许多化合物 在临床试验中失败［６７］ 。 神经毒素模型在神经保护 方面缺乏预测能力和不会出现典型 ＬＢ 病理学特征 导致研究重点放在强调病理性 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 的 ＰＤ 其 他模型上。 转基因模型为常见且广泛使用的神经 毒素的模型提供了替代方案和补充。 基因敲除／ 敲 入模型为相关人员研究确切的分子机制提供了研 究工具，这些模型的早期症状学提供了靶向功能障 碍途径的可能性，但是该模型实验周期长且对技术 要求较高。 基于 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 的病毒载体模型具有 渐进性质，允许在退行过程的不同阶段进行治疗干 预。 在 ＡＡＶ⁃α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 模 型 中 观 察 到 的 α⁃ ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 与 ＰＤ 患者相似，表明存活的神经元保持 功能失调状态，这使得该模型在病理机制的研究中 特别有用。 理想的 ＰＤ 模型可以模拟人类疾病的损伤分布 及其随时间的变化，但目前并没有一个完美的模型 能够完全模拟 ＰＤ 所有特征。 尽管广泛认为 ＰＤ 是 由潜在的遗传学和暴露于环境危险因素引起的，但 科学研究中仍广泛使用单一遗传或神经毒素来模 拟 ＰＤ 的临床前状态。 单一因素的模型在研究病因 学、构建和表观有效性方面都受到限制，因此综合 因素的 ＰＤ 模型也是值得关注的。 参考文献： ［ １ ］ Ｋａｌｉａ ＬＶ， Ｌａｎｇ ＡＥ． Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［ Ｊ］． Ｌａｎｃｅｔ， ２０１５， ３８６（９９９６）： ８９６ － ９１２． ［ ２ ］ Ｊａｃｋｓｏｎ⁃Ｌｅｗｉｓ Ｖ， Ｂｌｅｓａ Ｊ， Ｐｒｚｅｄｂｏｒｓｋｉ Ｓ． Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］． Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ Ｒｅｌａｔ Ｄｉｓｏｒｄ， ２０１２， １８ （７）： Ｓ１８３ － Ｓ１８５． ［ ３ ］ Ｍａｔｈｅｕｓ ＦＣ， Ｒｉａｌ Ｄ， Ｒｅａｌ ＪＩ， ｅｔ ａｌ． Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｄｉａｌ ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ ｃｏｒｔｅｘ ｕｎｄｅｒｌｉｅｓ ｓｈｏｒｔ⁃ｔｅｒｍ ｍｅｍｏｒｙ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ６⁃ＯＨＤＡ⁃ｌｅｓｉｏｎｅｄ ｒａｔｓ ［Ｊ］． Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ， ２０１６， ３０１： ４３ － ５４． ［ ４ ］ Ｄｅｕｍｅｎｓ Ｒ， Ｂｌｏｋｌａｎｄ Ａ， Ｐｒｉｃｋａｅｒｔｓ Ｊ． Ｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｒａｔｓ： ａｎ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ６⁃ＯＨＤＡ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｉｇｒｏｓｔｒｉａｔａｌ ｐａｔｈｗａｙ ［ Ｊ］． Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ， ２００２， １７５ （ ２ ）： ３０３ － ３１７． ［ ５ ］ Ｖｉｊａｙａｎａｔｈａｎ Ｙ， Ｌｉｍ ＦＴ， Ｌｉｍ ＳＭ， ｅｔ ａｌ． ６⁃ＯＨＤＡ⁃ｌｅｓｉｏｎｅｄ ａｄｕｌｔ ｚｅｂｒａｆｉｓｈ ａｓ ａ ｕｓｅｆｕｌ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ［ Ｊ］． Ｎｅｕｒｏｔｏｘ Ｒｅｓ， ２０１７， ３２ （３）： ４９６ － ５０８． ［ ６ ］ Ｋａｍｉ ńｓｋａ Ｋ， Ｌｅｎｄａ Ｔ， Ｋｏｎｉｅｃｚｎｙ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ⁃ｌｉｋｅ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｆｔｅｒ ６⁃ＯＨＤＡ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｕｎｉｌａｔｅｒａｌｌｙ ｔｏ ｔｈｅ ｒａｔ ｍｅｄｉａｌ ｆｏｒｅｂｒａｉｎ ｂｕｎｄｌｅ ［Ｊ］． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｐ， ２０１７， ６９（５）： ９８５ － ９９４． ［ ７ ］ Ｔｈｉｅｌｅ ＳＬ， Ｗａｒｒｅ Ｒ， Ｎａｓｈ ＪＥ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｕｎｉｌａｔｅｒａｌｌｙ⁃ ｌｅｓｉｏｎｅｄ ６⁃ＯＨＤＡ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［ Ｊ］． Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ， ２０１２（６０）： ｅ３２３４． ［ ８ ］ Ｋｏｓｔｒｚｅｗａ ＪＰ， Ｋｏｓｔｒｚｅｗａ ＲＡ， Ｋｏｓｔｒｚｅｗａ ＲＭ， ｅｔ ａｌ． Ｐｅｒｉｎａｔａｌ ６⁃ ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｏ ｐｒｏｄｕｃｅ ａ ｌｉｆｅｌｏｎｇ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］． Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， ２０１５， ２９： ３１３ － ３３２． ［ ９ ］ Ｅｓｌａｍｂｏｌｉ Ａ， Ｇｅｏｒｇｉｅｖｓｋａ Ｂ， Ｒｉｄｌｅｙ ＲＭ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｌｏｗ⁃ ｌｅｖｅｌ ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ⁃ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｕｓｉｎｇ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｄｅｎｏ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒｓ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｉｎ ａ ｐｒｉｍａｔｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［ Ｊ］． Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， ２００５， ２５（４）： ７６９ － ７７７． ［１０］ Ｓａｎｔａｎａ Ｍ， Ｐａｌｍéｒ Ｔ， Ｓｉｍｐｌíｃｉｏ Ｈ， ｅｔ ａｌ． Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍ ｍｏｔｏｒ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ６⁃ＯＨＤＡ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｍｍｏｎ ｍａｒｍｏｓｅｔ ［ Ｊ］． Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ， ２０１５， ２９０： ９０ － １０１． 中国比较医学杂志 ２０１８ 年 ５ 月第 ２８ 卷第 ５ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｏｍｐ Ｍｅｄ， Ｍａｙ ２０１８，Ｖｏｌ． ２８． Ｎｏ． ５ ２５

中国比较医学杂志2018年5月第28卷第5期 Chin J Comp Med,May2018,vl.28.No.5 11 Joers V, Seneczko K, Goecks NC, et al. Nonuniform cardiac not directly related to striatal monoamine levels, number of toxin MPTP in mice [J] OHDA treated monkeys [J]. PLoS One, 2012, 7(4): e35371 Neurobiol Dis,2003,14(2):218-228 [12]Cannon JR, Greenamyre JT. Neurotoxic in tivo models of [27 Halliday G, Herrero MT, Murphy K, et al. No Lewy pathology Parkinson's disease recent advances [J]. Prog Brain Res in monkeys with over 10 years of severe MPTP Parkinsonism []. Moy disord,2009,24(10):1519-1523 [13 Bove J, Perier C. Neurotoxin- based models of Parkinson [28]朱岳峰,董乐,樊晶鑫,等.皮下注射MPTP诱导猕猴双侧 disease [J]. Neuroscience, 2012, 211: 51-76 慢性帕金森病模型的制作[J].中国临床神经外科杂志 [14] Hu X, Weng Z, Chu CT, et al. Peroxiredoxin-2 protects against 6-hydroxydopamine-induced dopaminergic neurodegenerat [29]李鹏,张祝均,李杨,等.MPTP诱导猴帕金森病模型全脑糖 attenuation of the apoptosis signal-regulating kinase ASKI 代谢变化研究[J.四川大学学报(医学版),2013,44(3): signaling cascade [J]. J Neurosci, 2011, 31(1): 247-261 362-365 15] Lambert CE, Bondy sO. Effects of MPTP,MPp' and paraquat[30]史良琴,罗启慧,曾文,等.MPIP诱导慢性帕金森病恒河猴 itochondrial potential and oxidative stress [J]- Life Sci 模型的初步建立[ 大学学报(农业与生命科学版), 1989,44(18):1277-1284. 2014,40(3):257-26 [16] Li XH, Dai CF, Chen L, et al. 7,8-Dihydroxyflavone [31] Ma KL, Gao JH, Huang ZQ, et al. Motor function in MPTP- ameliorates motor deficits via suppressing a-synuclein expression treated tree shrews Tupaia belangeri chinensis)[JI and oxidative stress in the MPTP-induced mouse model of Neurochem Res,2013,38(9):1935-1940 Parkinson’ s disease[J]. CNS Neurosci Ther,2016,22(7):[32]邓苙,邬继兰,戴萍,等.树齣帕金森病(PD)模型的建立及 617-624. 对其的行为学和形态学研究[J].神经解剖学杂志,2017, [17 Ji C, Xue GF, Cao L, et al. A novel dual GLP-1 and GIP 33(3):341-344 receptor agonist is neuroprotective in the MPTP mouse model of [33] Perier C, Bove J, Vila M. Mitochondria and programmed cell Parkinson's disease by increasing expression of BNDF [JI death in Parkinson,s disease: apoptosis and beyond [J] Brain res,2016,1634:1-11 Antioxid Redox Signal, 2012, 16(9 ):883-895 18 Sim Y, Park G, Eo H, et al. Protective effects of a herbal extract [34] Verstraeten A, Theuns J, Van Broeckhoven C. Progress in combination of Bupleurum falcatum, Paeonia suffruticosa, and unraveling the genetic etiology of Parkinson disease in a genomic Angelica dahurica against MPTP-induced neurotoxicity era []. Trends Genet, 2015, 31(3): 140-149 gulation of nuclear receptor-related 1 protein [J]. [35] Nuytemans K, Theuns J, Cruts M, et al. Genetic etiology of Neuroscience,2016,340:166-175 Parkinson disease associated with mutations in the SACA [19] Zhang QS, Heng Y, Mou Z, et al. Reassessment of subacute ARK2, PINKI, PARK7, and LRRK2 genes: a mutation update MPTP-treated animal model of Parkinson's disease [J] [冂]. Hum Mutat,2010,31(7):763 Acta Pharmacol Sin, 2017(10): 1317-1328 [36 Oliveras-Salva M, Van Rompuy AS, Heeman B, et al. Loss-of- [20] Dauer W, Przedhorski S. Parkinsons disease: mechanisms and function rodent models for parkin and PINKI [J].J Parkinsons Neuron,2003,39(6):889-909. Dis,2011,1(3):229-25 [21] Schintu N, Frau L, Ibba M, et al. Progressive dopaminergic [37] Oliveras-Salva M, Macchi F, Coessens V, et al. Alpha- degeneration in the chronic MPTPp mouse model of Parkinson nuclein-induced neurodegeneration is exacerbated in PINKI eae[J]. Neurotox res,2009,16(2):127-139 knockout mice [J]. Neurobiol Aging, 2014, 35(11): 2625 [22] Petroske E, Meredith GE, Callen S, et al. Mouse model of Parkinsonism: a comparison between subacute MPTP and chronic [38] Kitada T, Pisani A, Porter DR, et al. Impaired dopamine release MPTPprobenecid treatment [J].Neuroscience,2001,106 and synaptic plasticity in the striatum of PINKI-deficient mice (3);589-601 [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007, 104(27):11441 [23] Meredith GE, Totterdell S, Petroske E, et al. Lysosomal malfunction accompanies alpha-synuclein aggregation [39 Gispert S, Ricciardi F, Kurz A, et al. Parkinson phenotype in progressive mouse model of Parkinsons disease [J]. Brain Res ged PINKl-deficient mice is accompanied by progressive 2002,956(1):156-165 mitochondrial dysfunction in absence of neurodegeneration [J] [24] Mu noz-Manchado AB, Villadiego J, Romo-Madero S, et al PLos one,2009,4(6):e5777 Chronic and progressive Parkinsons disease MPTP model in [40] Glasl L, Kloos K, Giesert F, et al. PinkI-deficiency in mice adult and aged mice [J]. J Neurochem, 2016, 136(2): 373 impairs gait, olfaction and serotonergic innervation of the [25] Pain S, Gochard A, Bodard S, et al. Toxicity of MPTP on [41 Blanchard H, Taha AY, Cheon Y, et al. iPLA2B knockout neurotransmission in three mouse models of Parkinson 's disease mouse,a genetic model for progressive human motor disorders [冂]. Exp Toxicol Pathol,2013,65(5):689-69 develops age-related neuropathology [J- Neurochem Res [26 Rousselet E, Joubert C, Callebert J, et al. Behavioral changes 2014,39(8):1522-1532

［１１］ Ｊｏｅｒｓ Ｖ， Ｓｅｎｅｃｚｋｏ Ｋ， Ｇｏｅｃｋｓ ＮＣ， ｅｔ ａｌ． Ｎｏｎｕｎｉｆｏｒｍ ｃａｒｄｉａｃ ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｂｙ １１Ｃ⁃ｍｅｔａ⁃ｈｙｄｒｏｘｙｅｐｈｅｄｒｉｎｅ ＰＥＴ ｉｎ ６⁃ ＯＨＤＡ ｔｒｅａｔｅｄ ｍｏｎｋｅｙｓ ［Ｊ］． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， ２０１２， ７（４）： ｅ３５３７１． ［１２］ Ｃａｎｎｏｎ ＪＲ， Ｇｒｅｅｎａｍｙｒｅ ＪＴ． Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ ｉｎ ｖｉｖｏ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ［ Ｊ］． Ｐｒｏｇ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ， ２０１０， １８４： １７ － ３３． ［１３］ Ｂｏｖ é Ｊ， Ｐｅｒｉｅｒ Ｃ． Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ⁃ｂａｓｅｄ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１２， ２１１： ５１ － ７６． ［１４］ Ｈｕ Ｘ， Ｗｅｎｇ Ｚ， Ｃｈｕ ＣＴ， ｅｔ ａｌ． Ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎ⁃２ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ６⁃ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅ⁃ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｖｉａ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｓｉｇｎａｌ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｋｉｎａｓｅ （ ＡＳＫ１ ） ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃａｓｃａｄｅ ［Ｊ］． Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， ２０１１， ３１（１）： ２４７ － ２６１． ［１５］ Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＥ， Ｂｏｎｄｙ ＳＣ． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＭＰＴＰ， ＭＰＰ ＋ ａｎｄ ｐａｒａｑｕａｔ ｏｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ［ Ｊ］． Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ， １９８９， ４４（１８）： １２７７ － １２８４． ［１６］ Ｌｉ ＸＨ， Ｄａｉ ＣＦ， Ｃｈｅｎ Ｌ， ｅｔ ａｌ． ７， ８⁃Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙflａｖｏｎｅ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｍｏｔｏｒ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｖｉａ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ＭＰＴＰ⁃ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［ Ｊ］． ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｔｈｅｒ， ２０１６， ２２ （７）： ６１７ － ６２４． ［１７］ Ｊｉ Ｃ， Ｘｕｅ ＧＦ， Ｃａｏ Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ａ ｎｏｖｅｌ ｄｕａｌ ＧＬＰ⁃１ ａｎｄ ＧＩＰ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ ｉｓ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｔｈｅ ＭＰＴＰ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｂｙ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＢＮＤＦ ［ Ｊ］． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ， ２０１６， １６３４： １ － １１． ［１８］ Ｓｉｍ Ｙ， Ｐａｒｋ Ｇ， Ｅｏ Ｈ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｈｅｒｂａｌ ｅｘｔｒａｃｔ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｕｐｌｅｕｒｕｍ ｆａｌｃａｔｕｍ， Ｐａｅｏｎｉａ ｓｕｆｆｒｕｔｉｃｏｓａ， ａｎｄ Ａｎｇｅｌｉｃａ ｄａｈｕｒｉｃａ ａｇａｉｎｓｔ ＭＰＴＰ⁃ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｖｉａ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｒｅｌａｔｅｄ １ ｐｒｏｔｅｉｎ ［ Ｊ ］． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１６， ３４０： １６６ － １７５． ［１９］ Ｚｈａｎｇ ＱＳ， Ｈｅｎｇ Ｙ， Ｍｏｕ Ｚ， ｅｔ ａｌ． Ｒｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｓｕｂａｃｕｔｅ ＭＰＴＰ⁃ｔｒｅａｔｅｄ ｍｉｃｅ ａｓ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］． Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｉｎ， ２０１７（１０）： １３１７ － １３２８． ［２０］ Ｄａｕｅｒ Ｗ， Ｐｒｚｅｄｂｏｒｓｋｉ Ｓ． Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｍｏｄｅｌｓ ［Ｊ］． Ｎｅｕｒｏｎ， ２００３， ３９（６）： ８８９ － ９０９． ［２１］ Ｓｃｈｉｎｔｕ Ｎ， Ｆｒａｕ Ｌ， Ｉｂｂａ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ＭＰＴＰｐ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］． Ｎｅｕｒｏｔｏｘ Ｒｅｓ， ２００９， １６（２）： １２７ － １３９． ［２２］ Ｐｅｔｒｏｓｋｅ Ｅ， Ｍｅｒｅｄｉｔｈ ＧＥ， Ｃａｌｌｅｎ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ： ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｕｂａｃｕｔｅ ＭＰＴＰ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ＭＰＴＰ ／ ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ［ Ｊ ］． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ２００１， １０６ （３）： ５８９ － ６０１． ［２３］ Ｍｅｒｅｄｉｔｈ ＧＥ， Ｔｏｔｔｅｒｄｅｌｌ Ｓ， Ｐｅｔｒｏｓｋｅ Ｅ， ｅｔ ａｌ． Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｍａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｓ ａｌｐｈａ⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ， ２００２， ９５６（１）： １５６ － １６５． ［２４］ Ｍｕ ñｏｚ⁃Ｍａｎｃｈａｄｏ ＡＢ， Ｖｉｌｌａｄｉｅｇｏ Ｊ， Ｒｏｍｏ⁃Ｍａｄｅｒｏ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｃｈｒｏｎｉｃ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ＭＰＴＰ ｍｏｄｅｌ ｉｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ａｇｅｄ ｍｉｃｅ ［Ｊ］． Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ， ２０１６， １３６（２）： ３７３ － ３８７． ［２５］ Ｐａｉｎ Ｓ， Ｇｏｃｈａｒｄ Ａ， Ｂｏｄａｒｄ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ＭＰＴＰ ｏｎ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｒｅｅ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］． Ｅｘｐ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ， ２０１３， ６５（５）： ６８９ － ６９４． ［２６］ Ｒｏｕｓｓｅｌｅｔ Ｅ， Ｊｏｕｂｅｒｔ Ｃ， Ｃａｌｌｅｂｅｒｔ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ａｒｅ ｎｏｔ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｓｔｒｉａｔａｌ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｌｅｖｅｌｓ， ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｎｉｇｒａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ， ｏｒ ｄｏｓｅ ｏｆ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ｔｏｘｉｎ ＭＰＴＰ ｉｎ ｍｉｃｅ ［Ｊ］． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ， ２００３， １４（２）： ２１８ － ２２８． ［２７］ Ｈａｌｌｉｄａｙ Ｇ， Ｈｅｒｒｅｒｏ ＭＴ， Ｍｕｒｐｈｙ Ｋ， ｅｔ ａｌ． Ｎｏ Ｌｅｗｙ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｍｏｎｋｅｙｓ ｗｉｔｈ ｏｖｅｒ １０ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ＭＰＴＰ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ ［Ｊ］． Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ， ２００９， ２４（１０）： １５１９ － １５２３． ［２８］ 朱岳峰， 董乐， 樊晶鑫， 等． 皮下注射 ＭＰＴＰ 诱导猕猴双侧 慢性帕金森病模型的制作 ［ Ｊ］． 中国临床神经外科杂志， ２０１４， １９（１２）： ７３５ － ７３７． ［２９］ 李鹏， 张祝均， 李杨， 等． ＭＰＴＰ 诱导猴帕金森病模型全脑糖 代谢变化研究 ［Ｊ］． 四川大学学报（医学版）， ２０１３， ４４（３）： ３６２ － ３６５． ［３０］ 史良琴， 罗启慧， 曾文， 等． ＭＰＴＰ 诱导慢性帕金森病恒河猴 模型的初步建立 ［Ｊ］． 浙江大学学报（农业与生命科学版）， ２０１４， ４０（３）： ２５７ － ２６５． ［３１］ Ｍａ ＫＬ， Ｇａｏ ＪＨ， Ｈｕａｎｇ ＺＱ， ｅｔ ａｌ． Ｍｏｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ＭＰＴＰ⁃ ｔｒｅａｔｅｄ ｔｒｅｅ ｓｈｒｅｗｓ （ Ｔｕｐａｉａ ｂｅｌａｎｇｅｒｉ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ ） ［ Ｊ ］． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｒｅｓ， ２０１３， ３８（９）： １９３５ － １９４０． ［３２］ 邓苙， 邬继兰， 戴萍， 等． 树鼩帕金森病（ＰＤ）模型的建立及 对其的行为学和形态学研究 ［ Ｊ］． 神经解剖学杂志， ２０１７， ３３（３）： ３４１ － ３４４． ［３３］ Ｐｅｒｉｅｒ Ｃ， Ｂｏｖé Ｊ， Ｖｉｌａ Ｍ． Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ａｎｄ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ ［ Ｊ ］． Ａｎｔｉｏｘｉｄ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ， ２０１２， １６（９）： ８８３ － ８９５． ［３４］ Ｖｅｒｓｔｒａｅｔｅｎ Ａ， Ｔｈｅｕｎｓ Ｊ， Ｖａｎ Ｂｒｏｅｃｋｈｏｖｅｎ Ｃ． Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｕｎｒａｖｅｌｉｎｇ ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｔｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａ ｇｅｎｏｍｉｃ ｅｒａ ［Ｊ］． Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎｅｔ， ２０１５， ３１（３）： １４０ － １４９． ［３５］ Ｎｕｙｔｅｍａｎｓ Ｋ， Ｔｈｅｕｎｓ Ｊ， Ｃｒｕｔｓ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｔｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ＳＮＣＡ， ＰＡＲＫ２， ＰＩＮＫ１， ＰＡＲＫ７， ａｎｄ ＬＲＲＫ２ ｇｅｎｅｓ： ａ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｕｐｄａｔｅ ［Ｊ］． Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ， ２０１０， ３１（７）： ７６３ － ７８０． ［３６］ Ｏｌｉｖｅｒａｓ⁃Ｓａｌｖá Ｍ， Ｖａｎ Ｒｏｍｐｕｙ ＡＳ， Ｈｅｅｍａｎ Ｂ， ｅｔ ａｌ． Ｌｏｓｓ⁃ｏｆ⁃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｏｄｅｎｔ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｐａｒｋｉｎ ａｎｄ ＰＩＮＫ１ ［ Ｊ］． Ｊ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ Ｄｉｓ， ２０１１， １（３）： ２２９ － ２５１． ［３７］ Ｏｌｉｖｅｒａｓ⁃Ｓａｌｖá Ｍ， Ｍａｃｃｈｉ Ｆ， Ｃｏｅｓｓｅｎｓ Ｖ， ｅｔ ａｌ． Ａｌｐｈａ⁃ ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｓ ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｄ ｉｎ ＰＩＮＫ１ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ ［ Ｊ］． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ， ２０１４， ３５ （ １１ ）： ２６２５ － ２６３６． ［３８］ Ｋｉｔａｄａ Ｔ， Ｐｉｓａｎｉ Ａ， Ｐｏｒｔｅｒ ＤＲ， ｅｔ ａｌ． Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｒｉａｔｕｍ ｏｆ ＰＩＮＫ１⁃ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ ［ Ｊ］． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ， ２００７， １０４ （ ２７ ）： １１４４１ － １１４４６． ［３９］ Ｇｉｓｐｅｒｔ Ｓ， Ｒｉｃｃｉａｒｄｉ Ｆ， Ｋｕｒｚ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ ａｇｅｄ ＰＩＮＫ１⁃ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ ｉｓ ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ ｂｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ［ Ｊ］． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， ２００９， ４（６）： ｅ５７７７． ［４０］ Ｇｌａｓｌ Ｌ， Ｋｌｏｏｓ Ｋ， Ｇｉｅｓｅｒｔ Ｆ， ｅｔ ａｌ． Ｐｉｎｋ１⁃ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ｉｍｐａｉｒｓ ｇａｉｔ， ｏｌｆａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｉｎｎｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｏｌｆａｃｔｏｒｙ ｂｕｌｂ ［Ｊ］． Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ， ２０１２， ２３５（１）： ２１４ － ２２７． ［４１］ Ｂｌａｎｃｈａｒｄ Ｈ， Ｔａｈａ ＡＹ， Ｃｈｅｏｎ Ｙ， ｅｔ ａｌ． ｉＰＬＡ２β ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｏｕｓｅ， ａ ｇｅｎｅｔｉｃ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｈｕｍａｎ ｍｏｔｏｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， ｄｅｖｅｌｏｐｓ ａｇｅ⁃ｒｅｌａｔｅｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ［ Ｊ ］． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｒｅｓ， ２０１４， ３９（８）： １５２２ － １５３２． ２６ 中国比较医学杂志 ２０１８ 年 ５ 月第 ２８ 卷第 ５ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｏｍｐ Ｍｅｄ， Ｍａｙ ２０１８，Ｖｏｌ． ２８． Ｎｏ． ５

中国比较医学杂志2018年5月第28卷第5期 Chin J Comp Med,May2018,vl.28.N.5 [42]Wang ES, Zhang XP, Yao HB, et al. Tetranectin knockout mice (11):3365-3373 develop features of Parkinson disease [ J]. Cell Physiol [56 Koprich JB, Johnston TH, Huot P, et al. Progressive Biochem,2014,34(2);277-287 neurodegeneration or endogenous compensation in an animal [43] von Coelln R, Dawson VL, Dawson TM. Parkin-associated model of Parkinson"s disease produced by decreasing doses of Parkinsons disease [J]. Cell Tissue Res, 2004, 318(1):175 alpha-synuclein [J]. PLoS One, 2011, 6(3): e17698 [57] MeFarland NR, Lee JS, Hyman BT, et al. Comparison of [44] Oyama G, Yoshimi K, Natori S, et al. Impaired in transduction efficiency of recombinant AAV serotypes 1, 2, 5 dopamine release in parkin knockout mice [J].Brain and 8 in the rat nigrostriatal system [J]. J Neurochem, 2009 2010,1352:214-222 9(3):838-845 [45] Magen 1, Chesselet MF. Genetic mouse models of Parkinson's [58] Mulcahy P, 0'Doherty A, Paucard A, et al disease: the state of the art [J]. Prog Brain Res, 2010, 184 and neuropathological impact of intranigral AAV-cx-synuclein is 53-87 acerbated by systemic infusion of the Parkinson s disease- [46] Niu Y, Guo X, Chen Y, et al. Early Parkinson'sdisease ssociated pesticide, rotenone, in rats [J]. Behav Brain Res symptoms in a-synuclein transgenic monkeys [J]. Hum Mol 2013,243(1):6-15 Genet,2015,24(8):2308-2317 [59]Cannon JR, Geghman KD, Tapias V, et al. Expression of human [47] Eslamboli A, Romero-Ramos M, Burger C, et al. Long-term E46K-mutated a-synuclein in BAC-transgenic rats replicates consequences of human alpha-synuclein overexpression in the rly-stage Parkinson s disease features and enhances primate ventral midbrain [J]. Brain, 2007, 130( Pt 3): 799 vulnerability to mitochondrial impairment [J]. Exp Neurol 2013,240 [48] Van der Perren A, Casteels C, Van Laere K, et al. Development [60] Song LK, Ma KL, Yuan YH, et al. Targeted overexpression of of an alpha-synuclein based rat model for Parkinsons disease a-synuclein by rAAV2/I vectors induces progressive nigrostriatal stereotactic injection of a recombinant adeno-associated viral degeneration and increases vulnerability to MPTP in mouse [J ctor[J]. J Vis Exp,2016,28(108):53670 PLos One,2015,10(6):c0131281. [49] Van der Perren A, Toelen J, Casteels C, et al. Longitudinal [61] Alvarez-Fischer D, Henze C, Strenzke C, et al. Characterization follow-up and characterization of a robust rat model for of the striatal 6-OHDA model of Parkinsons disease in wild type Parkinsons disease based on overexpression of alpha-synuclein and a-synuclein-deleted mice [J]. Exp Neurol, 2008,210 with adeno-associated viral vectors [J]. Neurobiol Aging, 2015 (1):182-193. 36(3):1543-1558 [62 Decressac M, Mattsson B, Bjorklund A. Comparison of the [50] Lu J, Sun F, Ma H, et al. Comparison between a-synuclein behavioural and histological characteristics of the 6-OHDA and a wild-type and A53T mutation in a progressive Parkinsons synuclein rat models of Parkinson's disease [J]. Exp Neurol disease model [J]. Biochem Biophys Res Commun,2015,464 2012,235(1):306-315. (4):988-993 [63]魏翔,刘晓莉.帕金森病大鼠模型运动行为测评方法的研究 Oliveras-Salva M. Van der perren A. CasadeiN. et al. rAAv2/7 进展[J.中国实验动物学报,2015,23(2):2 vector-mediated overexpression of alpha-synuclein ouse [64 Ferro MM, Bellissimo MI, Anselmo-Fr JA, et al substantia nigra induces protein aggregation and progressive dose- Comparison of bilaterally 6-OHDA- and MPTP-lesioned rats as dependent neurodegeneration [J]. Mol Neurodegener, 2013, 8 models of the early phase of Parkinsons disease: histological neurochemical, motor and memory alterations [J. J Neurosci [52] Yang W, Wang G, Wang CE, et al. Mutant alpha-synuclein Methods,2005,148(1): causes age-dependent neuropathology in monkey brain [J]. J [65] Solari N, Bonito-Oliva A, Fisone G,et Neurosci,2015,35(21):8345-8358 cognitive deficits in Parkinsons disease: lessons from preclinical [53 Lauwers E, Beque D, Van Laere K, et al. Non-invasive imaging aimal models [J]. Learn Mem, 2013, 20(10): 592-600 of neuropathology in a rat model of a-synuclein overexpression [66] Przedborski S, Vila M. The I-methyl-4-phenyl-1,2,3,6- 冂]. Neurobiol aging,2007,28(2):248257 tetrahydropyridine model: a tool to explore the disease [J]. Ann NY Acad Sci ageing in nigrostriatal neurodegeneration triggered by a-synuclein 2003,991(1):189-198. overexpression [J]. Acta Neuropathol Commun, 2015, 3: 46 [67] Athauda D, Foltynie T. The ongoing pursuit of [55]Chung CY, Koprich JB, Siddiqi H, et al. Dynamie changes in therapies in Parkinson disease [J]. Nat Rev Neu 015.11 presynaptic and axonal transport proteins combined with striatal (1):25 model of AAV a-synucleinopathy [J]. J Neurosci, 2009, 29 〔收稿日期〕2017-11-16

［４２］ Ｗａｎｇ ＥＳ， Ｚｈａｎｇ ＸＰ， Ｙａｏ ＨＢ， ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｎｅｃｔｉｎ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ ｄｅｖｅｌｏｐ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ［ Ｊ ］． Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ２０１４， ３４（２）： ２７７ － ２８７． ［４３］ ｖｏｎ Ｃｏｅｌｌｎ Ｒ， Ｄａｗｓｏｎ ＶＬ， Ｄａｗｓｏｎ ＴＭ． Ｐａｒｋｉｎ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］． Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ， ２００４， ３１８（１）： １７５ － １８４． ［４４］ Ｏｙａｍａ Ｇ， Ｙｏｓｈｉｍｉ Ｋ， Ｎａｔｏｒｉ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｐａｒｋｉｎ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ ［ Ｊ ］． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ， ２０１０， １３５２： ２１４ － ２２２． ［４５］ Ｍａｇｅｎ Ｉ， Ｃｈｅｓｓｅｌｅｔ ＭＦ． Ｇｅｎｅｔｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｔｈｅ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ ［ Ｊ］． Ｐｒｏｇ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ， ２０１０， １８４： ５３ － ８７． ［４６］ Ｎｉｕ Ｙ， Ｇｕｏ Ｘ， Ｃｈｅｎ Ｙ， ｅｔ ａｌ． Ｅａｒｌｙ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｎｋｅｙｓ ［ Ｊ］． Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ， ２０１５， ２４（８）： ２３０８ － ２３１７． ［４７］ Ｅｓｌａｍｂｏｌｉ Ａ， Ｒｏｍｅｒｏ⁃Ｒａｍｏｓ Ｍ， Ｂｕｒｇｅｒ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｌｐｈａ⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｉｍａｔｅ ｖｅｎｔｒａｌ ｍｉｄｂｒａｉｎ ［ Ｊ］． Ｂｒａｉｎ， ２００７， １３０ （ Ｐｔ ３）： ７９９ － ８１５． ［４８］ Ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｅｒｒｅｎ Ａ， Ｃａｓｔｅｅｌｓ Ｃ， Ｖａｎ Ｌａｅｒｅ Ｋ， ｅｔ ａｌ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ａｌｐｈａ⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｂａｓｅｄ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｖｉａ ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｄｅｎｏ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒ ［Ｊ］． Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ， ２０１６， ２８（１０８）： ５３６７０． ［４９］ Ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｅｒｒｅｎ Ａ， Ｔｏｅｌｅｎ Ｊ， Ｃａｓｔｅｅｌｓ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｆｏｌｌｏｗ⁃ｕｐ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｒｏｂｕｓｔ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｌｐｈａ⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｗｉｔｈ ａｄｅｎｏ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒｓ ［Ｊ］． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ， ２０１５， ３６（３）： １５４３ － １５５８． ［５０］ Ｌｕ Ｊ， Ｓｕｎ Ｆ， Ｍａ Ｈ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｗｉｌｄ⁃ｔｙｐｅ ａｎｄ Ａ５３Ｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｄｅｌ ［Ｊ］． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ， ２０１５， ４６４ （４）： ９８８ － ９９３． ［５１］ Ｏｌｉｖｅｒａｓ⁃Ｓａｌｖá Ｍ， Ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｅｒｒｅｎ Ａ， Ｃａｓａｄｅｉ Ｎ， ｅｔ ａｌ． ｒＡＡＶ２ ／ ７ ｖｅｃｔｏｒ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｌｐｈａ⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｉｎｄｕｃｅｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｄｏｓｅ⁃ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ［Ｊ］． Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ， ２０１３， ８： ４４． ［５２］ Ｙａｎｇ Ｗ， Ｗａｎｇ Ｇ， Ｗａｎｇ ＣＥ， ｅｔ ａｌ． Ｍｕｔａｎｔ ａｌｐｈａ⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｃａｕｓｅｓ ａｇｅ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｍｏｎｋｅｙ ｂｒａｉｎ ［ Ｊ］． Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， ２０１５， ３５（２１）： ８３４５ － ８３５８． ［５３］ Ｌａｕｗｅｒｓ Ｅ， Ｂｅｑｕé Ｄ， Ｖａｎ Ｌａｅｒｅ Ｋ， ｅｔ ａｌ． Ｎｏｎ⁃ｉｎｖａｓｉｖｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ［Ｊ］． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ， ２００７， ２８（２）： ２４８ － ２５７． ［５４］ Ｂｏｕｒｄｅｎｘ Ｍ， Ｄｏｖｅｒｏ Ｓ， Ｅｎｇｅｌｎ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｌａｃｋ ｏｆ ａｄｄｉｔｉｖｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｇｅｉｎｇ ｉｎ ｎｉｇｒｏｓｔｒｉａｔａｌ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｂｙ α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ［Ｊ］． Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｃｏｍｍｕｎ， ２０１５， ３： ４６． ［５５］ Ｃｈｕｎｇ ＣＹ， Ｋｏｐｒｉｃｈ ＪＢ， Ｓｉｄｄｉｑｉ Ｈ， ｅｔ ａｌ． Ｄｙｎａｍｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ ａｎｄ ａｘｏｎａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｓｔｒｉａｔａｌ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｐｒｅｃｅｄｅ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｌｏｓｓ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ＡＡＶ α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｙ ［ Ｊ］． Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， ２００９， ２９ （１１）： ３３６５ － ３３７３． ［５６］ Ｋｏｐｒｉｃｈ ＪＢ， Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ＴＨ， Ｈｕｏｔ Ｐ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｒ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ ｉｎ ａｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ ｄｏｓｅｓ ｏｆ ａｌｐｈａ⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ［Ｊ］． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， ２０１１， ６（３）： ｅ１７６９８． ［５７］ ＭｃＦａｒｌａｎｄ ＮＲ， Ｌｅｅ ＪＳ， Ｈｙｍａｎ ＢＴ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＡＡＶ ｓｅｒｏｔｙｐｅｓ １， ２， ５， ａｎｄ ８ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｎｉｇｒｏｓｔｒｉａｔａｌ ｓｙｓｔｅｍ ［ Ｊ］． Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ， ２００９， １０９（３）： ８３８ － ８４５． ［５８］ Ｍｕｌｃａｈｙ Ｐ， Ｏ’ Ｄｏｈｅｒｔｙ Ａ， Ｐａｕｃａｒｄ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｉｎｔｒａｎｉｇｒａｌ ＡＡＶ⁃α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｉｓ ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｄ ｂｙ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ⁃ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ， ｒｏｔｅｎｏｎｅ， ｉｎ ｒａｔｓ ［ Ｊ］． Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ， ２０１３， ２４３（１）： ６ － １５． ［５９］ Ｃａｎｎｏｎ ＪＲ， Ｇｅｇｈｍａｎ ＫＤ， Ｔａｐｉａｓ Ｖ， ｅｔ ａｌ． Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ４６Ｋ⁃ｍｕｔａｔｅｄ α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｉｎ ＢＡＣ⁃ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｒａｔｓ ｒｅｐｌｉｃａｔｅｓ ｅａｒｌｙ⁃ｓｔａｇｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ［ Ｊ ］． Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ， ２０１３， ２４０： ４４ － ５６． ［６０］ Ｓｏｎｇ ＬＫ， Ｍａ ＫＬ， Ｙｕａｎ ＹＨ， ｅｔ ａｌ． Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｂｙ ｒＡＡＶ２ ／ １ ｖｅｃｔｏｒｓ ｉｎｄｕｃｅｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｎｉｇｒｏｓｔｒｉａｔａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ＭＰＴＰ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ［Ｊ］． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， ２０１５， １０（６）： ｅ０１３１２８１． ［６１］ Ａｌｖａｒｅｚ⁃Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｄ， Ｈｅｎｚｅ Ｃ， Ｓｔｒｅｎｚｋｅ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｒｉａｔａｌ ６⁃ＯＨＤＡ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ ａｎｄ α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ⁃ｄｅｌｅｔｅｄ ｍｉｃｅ ［ Ｊ ］． Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ， ２００８， ２１０ （１）： １８２ － １９３． ［６２］ Ｄｅｃｒｅｓｓａｃ Ｍ， Ｍａｔｔｓｓｏｎ Ｂ， Ｂｊöｒｋｌｕｎｄ Ａ． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ ６⁃ＯＨＤＡ ａｎｄ α⁃ ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［ Ｊ］． Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ， ２０１２， ２３５（１）： ３０６ － ３１５． ［６３］ 魏翔， 刘晓莉． 帕金森病大鼠模型运动行为测评方法的研究 进展 ［Ｊ］． 中国实验动物学报， ２０１５， ２３（２）： ２０９ － ２１５． ［６４］ Ｆｅｒｒｏ ＭＭ， Ｂｅｌｌｉｓｓｉｍｏ ＭＩ， Ａｎｓｅｌｍｏ⁃Ｆｒａｎｃｉ ＪＡ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｂｉｌａｔｅｒａｌｌｙ ６⁃ＯＨＤＡ⁃ ａｎｄ ＭＰＴＰ⁃ｌｅｓｉｏｎｅｄ ｒａｔｓ ａｓ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅａｒｌｙ ｐｈａｓｅ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ， ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ， ｍｏｔｏｒ ａｎｄ ｍｅｍｏｒｙ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ［ Ｊ］． Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ， ２００５， １４８（１）： ７８ － ８７． ［６５］ Ｓｏｌａｒｉ Ｎ， Ｂｏｎｉｔｏ⁃Ｏｌｉｖａ Ａ， Ｆｉｓｏｎｅ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ［Ｊ］． Ｌｅａｒｎ Ｍｅｍ， ２０１３， ２０（１０）： ５９２ － ６００． ［６６］ Ｐｒｚｅｄｂｏｒｓｋｉ Ｓ， Ｖｉｌａ Ｍ． Ｔｈｅ １⁃ｍｅｔｈｙｌ⁃４⁃ｐｈｅｎｙｌ⁃１， ２， ３， ６⁃ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ： ａ ｔｏｏｌ ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［ Ｊ］． Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ， ２００３， ９９１（１）： １８９ － １９８． ［６７］ Ａｔｈａｕｄａ Ｄ， Ｆｏｌｔｙｎｉｅ Ｔ． Ｔｈｅ ｏｎｇｏｉｎｇ ｐｕｒｓｕｉｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ［ Ｊ］． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｌ， ２０１５， １１ （１）： ２５ － ４０． 〔收稿日期〕２０１７ － １１ － １６ 中国比较医学杂志 ２０１８ 年 ５ 月第 ２８ 卷第 ５ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｏｍｐ Ｍｅｄ， Ｍａｙ ２０１８，Ｖｏｌ． ２８． Ｎｏ． ５ ２７