2020年2月 中国实验动物学报 February 2020 第28卷第1期 ACTA LABORATORIUM ANIMALIS SCIENTIA SINICA Vol 28 No. I 杨婷,林志健,姜卓希,等.急性肾损伤模型塑造研究进展[J].中国实验动物学报,2020,28(1):123-128. Yang T, Lin Z], Jiang ZX, et al. Review of the process of modeling acute kidney injury [J]. Acta Lab Anim Sci Sin, 2020, 28(1) 23-128 Doi:10.3969/ I-Issn.1005-4847.2020.01.018 急性肾损伤模型塑造研究进展 杨婷,林志健,姜卓希,褚梦真,张冰·,邹丽娜 (北京中医药大学中药学院,北京102488) 【摘要】建立稳定、可靠的急性肾损伤模型是硏究急性肾病的重要手段。目前该类模型的造模方法多样、适 用范围各异、成模标准不一,笔者通过整理近年来相关文献,将急性肾损伤模型进行合理归类,分析其塑造方法、病 理机制、应用、成模特点等方面,以期为学者展开相关研究提供思路与参考。 【关键词】急性肾损伤模型;塑造;进展 【中图分类号】Q95-33【文献标识码】A【文章编号】1005-4847(2020)01-0123-06 Review of the process of modeling acute kidney injury YANG Ting, LIN Zhijian, JIANG Zhuoxi, CHU Mengzhen, ZHANG Bing, ZOU Lina College of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 102488, Chin Abstract) Establishing a stable and reliable acute kidney injury model is an important means of researching acute kidney disease. Acute kidney injury models have various modeling method, different application scopes and diverse modeling standards. Acute kidney injury models were classified by reviewing the recent related literature and materials to nalyze modeling method, pathological mechanisms, applications, modeling characteristics and other aspects. This work was conducted to provide promising references and considerable guidance for research and practice in treating acute kidney Keywords] acute kidney injury model; modeling; progress Conflicts of Interest. The authors declare no conflict of interest 急性肾损伤( acute kidney injury,AKI),又称急血再灌注型、药物诱导型与感染型三者较为集中 性肾功能衰竭,是由各种病因引起肾功能急速下降现将从这三种造模类型展开论述与分析。 的一种临床综合征1。作为世界难治性疾病之 其治疗手段仍有限制建立稳定可靠的AK1模型1缺血再灌注型 是促进肾功能不全药物研制的前提。临床上以肾 实验缺血再灌注型急性肾损伤模型包括双侧 脏缺血、肾毒性药物、病菌感染为高发诱因,故硏究肾蒂夹闭法、一侧肾缺血再灌注加对侧肾切除法、 者多从这几方面人手,塑造出多种急性肾损伤模部分结扎腹主动脉法、远端脏器缺血诱导法、失血 型。笔者通过对相关文献的梳理发现,该模型常见性休克法等,多以外源性手术方式造模,常见动物 实验动物有大鼠、小鼠、家兔、犬等,造模类型以缺有大鼠、小鼠、家兔和犬。缺血为急性肾损伤最常 [基金项目]国家自然科学基金(81673618),国家中医药管理局歧黄学者项目(1040063210004 Funded by National Natural Science Foundation of China(81673618), Qihuang Scholar Program of the State Administration of Troditional Chinese Medicine(10400633210004) [作者简介]杨婷(1996—),女,硕士研究生,研究方向:中药防治代谢性疾病。Emil:ytl2652178@163com [通信作者]张冰(1959—),女,教授,主任医师,博士生导师,研究方向:中药防治代谢性疾病、中药药物警戒与合理用药研究。 Email:zhanghing6(@263.net
２０２０ 年 ２ 月 第 ２８ 卷 第 １ 期 中国实验动物学报 ＡＣＴＡ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＵＭ ＡＮＩＭＡＬＩＳ ＳＣＩＥＮＴＩＡ ＳＩＮＩＣＡ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０２０ Ｖｏｌ. ２８ Ｎｏ. １ 杨婷ꎬ林志健ꎬ姜卓希ꎬ等. 急性肾损伤模型塑造研究进展[Ｊ]. 中国实验动物学报ꎬ ２０２０ꎬ ２８(１): １２３－１２８. Ｙａｎｇ Ｔꎬ Ｌｉｎ ＺＪꎬ Ｊｉａｎｇ ＺＸꎬ ｅｔ ａｌ. Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ [Ｊ]. Ａｃｔａ Ｌａｂ Ａｎｉｍ Ｓｃｉ Ｓｉｎꎬ ２０２０ꎬ ２８(１): １２３－１２８. Ｄｏｉ:１０ ３９６９ / ｊ.ｉｓｓｎ.１００５－４８４７ ２０２０ ０１ ０１８ [基金项目]国家自然科学基金 (８１６７３６１８)ꎬ国家中医药管理局歧黄学者项目(１０４００６３３２１０００４)ꎮ Ｆｕｎｄｅｄ ｂｙ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｎａ (８１６７３６１８)ꎬＱｉｈｕａｎｇ Ｓｃｈｏｌａｒ Ｐｒｏｇｒａｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｔａｔｅ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｒｏｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ (１０４００６３３２１０００４). [作者简介]杨婷(１９９６—)ꎬ女ꎬ硕士研究生ꎬ研究方向: 中药防治代谢性疾病ꎮ Ｅｍａｉｌ: ｙｔ１２６５２１７８＠ １６３.ｃｏｍ [通信作者]张冰(１９５９—)ꎬ女ꎬ教授ꎬ主任医师ꎬ博士生导师ꎬ研究方向: 中药防治代谢性疾病、中药药物警戒与合理用药研究ꎮ Ｅｍａｉｌ:ｚｈａｎｇｂｉｎｇ６＠ ２６３.ｎｅｔ 急性肾损伤模型塑造研究进展 杨婷ꎬ林志健ꎬ姜卓希ꎬ褚梦真ꎬ张冰∗ ꎬ邹丽娜 (北京中医药大学中药学院ꎬ北京 １０２４８８) 【摘要】 建立稳定、可靠的急性肾损伤模型是研究急性肾病的重要手段ꎮ 目前该类模型的造模方法多样、适 用范围各异、成模标准不一ꎬ笔者通过整理近年来相关文献ꎬ将急性肾损伤模型进行合理归类ꎬ分析其塑造方法、病 理机制、应用、成模特点等方面ꎬ以期为学者展开相关研究提供思路与参考ꎮ 【关键词】 急性肾损伤模型ꎻ塑造ꎻ进展 【中图分类号】 Ｑ９５－３３ 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 １００５￣４８４７(２０２０) ０１￣０１２３￣０６ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ ＹＡＮＧ Ｔｉｎｇꎬ ＬＩＮ Ｚｈｉｊｉａｎꎬ ＪＩＡＮＧ Ｚｈｕｏｘｉꎬ ＣＨＵ Ｍｅｎｇｚｈｅｎꎬ ＺＨＡＮＧ Ｂｉｎｇ ∗ ꎬ ＺＯＵ Ｌｉｎａ (Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅꎬ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅꎬ Ｂｅｉｊｉｎｇ １０２４８８ꎬＣｈｉｎａ) Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ: ＺＨＡＮＧ Ｂｉｎｇ. Ｅ￣ｍａｉｌ:ｚｈａｎｇｂｉｎｇ６＠ ２６３.ｎｅｔ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ ａ ｓｔａｂｌｅ ａｎｄ ｒｅｌｉａｂｌｅ ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｄｅｌ ｉｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｍｅａｎｓ ｏｆ ｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ. Ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｄｅｌｓ ｈａｖｅ ｖａｒｉｏｕｓ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄꎬ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｃｏｐｅｓ ａｎｄ ｄｉｖｅｒｓｅ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｓｔａｎｄａｒｄｓ. Ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｄｅｌｓ ｗｅｒｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ ｂｙ ｒｅｖｉｅｗｉｎｇ ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔ ｒｅｌａｔｅｄ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ａｎｄ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄꎬ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓꎬ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｓｐｅｃｔｓ. Ｔｈｉｓ ｗｏｒｋ ｗａｓ ｃｏｎｄｕｃｔｅｄ ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｂｌｅ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｉｎ ｔｒｅａｔｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｉｅｓ. 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｄｅｌꎻ ｍｏｄｅｌｉｎｇꎻ ｐｒｏｇｒｅｓｓ Ｃｏｎｆｌｉｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ: Ｔｈｅ ａｕｔｈｏｒｓ ｄｅｃｌａｒｅ ｎｏ ｃｏｎｆｌｉｃｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｅｓｔ. 急性肾损伤(ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙꎬＡＫＩ)ꎬ又称急 性肾功能衰竭ꎬ是由各种病因引起肾功能急速下降 的一种临床综合征[１] ꎮ 作为世界难治性疾病之一ꎬ 其治疗手段仍有限制ꎬ建立稳定、可靠的 ＡＫＩ 模型 是促进肾功能不全药物研制的前提ꎮ 临床上以肾 脏缺血、肾毒性药物、病菌感染为高发诱因ꎬ故研究 者多从这几方面入手ꎬ塑造出多种急性肾损伤模 型ꎮ 笔者通过对相关文献的梳理发现ꎬ该模型常见 实验动物有大鼠、小鼠、家兔、犬等ꎬ造模类型以缺 血再灌注型、药物诱导型与感染型三者较为集中ꎬ 现将从这三种造模类型展开论述与分析ꎮ １ 缺血再灌注型 实验缺血再灌注型急性肾损伤模型包括双侧 肾蒂夹闭法、一侧肾缺血再灌注加对侧肾切除法、 部分结扎腹主动脉法、远端脏器缺血诱导法、失血 性休克法等ꎬ多以外源性手术方式造模ꎬ常见动物 有大鼠、小鼠、家兔和犬ꎮ 缺血为急性肾损伤最常
124 中国实验动物学报2020年2月第28卷第1期 Acta lab Anim sci sin, February2020,vol.28,No.1 见病因之一,是AKI模型的首选造模因素。肾脏遍远端肢体恢复血流后的损伤作用,采用部分结扎腹 布丰富的微血管网,其血容量不足是引起肾脏循环主动脉法造模,结果发现内皮素以及氧自由基在肾 障碍、组织损伤的病理基础。随后血液恢复再灌注损伤过程中起主导作用,可对其病理机制展开进 阶段,通过引发炎症级联反应、活性氧(ROS)氧化步研究。Eser等通过对大鼠肾下腹主动脉夹闭 损伤、细胞凋亡、细胞内Ca代谢失衡、能量代谢障120min、再灌注120min后成功建立急性肾损伤模 碍等造成肾组织再次受损。 型,且应用该模型可评价肾上腺髓质素的干预作用 1.1双侧肾蒂夹闭法 通过结扎肾下腹主动脉引起远端肢体缺血缺 双侧肾蒂夹闭法为目前国内外学者常用造模氧,再灌注时伴随大量的氧自由基流经肾脏,造成 方法。Shen等3对麻醉后大鼠作腹正中线切口,以肾脏急性损伤。该法可用于评价活性氧族在再灌 无创动脉夹夹闭双侧肾蒂45min,再灌注6h,以大注损伤中的致病作用,旨在模拟人血液低灌注状态 鼠肾组织由紫黑色转为红润时表明造模成功。以下的肾损伤,与临床患者病情较为贴近。值得注意 往实验多以腹部正中切口,牵扯其胃肠道,易引起的是,腹主动脉结扎时应把控好结扎程度及时间 动物胃肠感染和功能紊乱,谢慧敏等通过采用背避免血流量大幅度波动。 入式切口对模型进行改进,成功塑造出一种损伤1.4远端脏器缺血诱导法 小、操作简便且效果稳定的大鼠肾缺血再灌注损伤 肝、肠等远端脏器的缺血再灌注损伤常累及肾 模型 脏,急性肾损伤则是其中的一个重要并发症。崔 该法造模周期短,成功率高达90%,通过突然龙海等采用 Pringle法制备大鼠肝脏I/R损伤模 暂时性的阻断肾脏血液供应,使细胞线粒体功能障型,主要通过暴露大鼠肝门部,夹闭肝十二指肠韧 碍,能量生成下降;当血液恢复再灌流时,大量活性带使其缺血30min,松开后再灌注2h成模,病理组 氧释放致膜的脂质过氧化,引起肾脏组织的快速损织观察可见肾小球及肾间质水肿,肾小管上皮细胞 伤。虽然该法有操作简便、快速的优势,但通过肿大、变形等。此外,研究表明肠道功能障碍亦与 夹闭肾动静脉引起的肾脏淤血缺血,易导致机体血肾脏损伤紧密联系,孙倩等{1通过夹闭小鼠肠系膜 压大幅度波动,并发高血压等病症,与临床急性缺上动脉1h、恢复供血2h完成,结果可见肠缺血再 血再灌注肾损伤的发病机制不大等同 灌注后引发肾小管上皮细胞水肿、坏死,与影响 1.2一侧肾缺血再灌注加对侧肾切除法 Nr2/ARE信号通路相关。 一侧肾蒂/肾动脉夹闭加对侧肾切除法在双侧 远端脏器缺血损伤诱发急性肾功能障碍,以 肾蒂夹闭法的基础上进行优化,通过肾切除手段模肝、肠缺血再灌注模型为主。该法模拟了临床手术 拟临床因创伤、肾移植引起免疫炎症损害。王明秋脏器损伤的病理生理状态,呈递进性变化;目前脏 等对SD大鼠作腹正中切口,安全切除右肾后,对器之间的作用机制还不明确,肝、肠等脏器缺血损 左侧肾蒂夹闭45min,动态观察以再灌注24h后肾伤同时易引发多器官功能障碍综合征、肾损伤程度 组织、功能损伤最为显著,且证实该模型可用于AKI难以把控,采用该法展开急性肾损伤研究仍存在 早期诊断、及时干预治疗等方面的研究。 Rojas-定难度。 Morales等(采用该法成功建立急性肾损伤大鼠模1.5失血性休克法 型,研究发现禁食处理可减轻肾损伤所伴随的氧化 失血性休克是临床手术创伤常见的急重病症, 应激线粒体功能障碍等病理反应。 因大量失血导致机体周身循环障碍,肾脏是最易受 该法相比于双侧肾蒂夹闭法而言,病理损伤显累的器官之一。实验失血性休克模型致急性肾损 著、呈更明显的渐进性变化,更趋于临床肾移植状伤多采用放血定压法,放血时,常控制动物血压在4 态。但实验过程涉及到一侧肾脏切除过程,要求实 6kPa范围, Cardoso等通过该法实现失血性急 验者掌握熟练的操作技术,保证实验环境的无菌无性肾损伤猪模型的塑造,手术插管放血控制血压 污染,须动态监测动物术后的生理状态等。 5.33kPa内,维持30min后回输血液完成,且研究 1.3部分结扎腹主动脉法 发现加压素类似物可能有助于预防失血性休克所 肾血流量因远端肢体损伤导致持续性低灌流致的急性肾损伤。 状态,易形成肾前性急性肾损伤。慈红波{。为探讨 该法与临床失血性休克致AKI的病理机制相
中国实验动物学报 ２０２０ 年 ２ 月第 ２８ 卷第 １ 期 Ａｃｔａ Ｌａｂ Ａｎｉｍ Ｓｃｉ ＳｉｎꎬＦｅｂｒｕａｒｙ ２０２０ꎬＶｏｌ. ２８ꎬ Ｎｏ. １ 见病因之一ꎬ是 ＡＫＩ 模型的首选造模因素ꎮ 肾脏遍 布丰富的微血管网ꎬ其血容量不足是引起肾脏循环 障碍、组织损伤的病理基础ꎮ 随后血液恢复再灌注 阶段ꎬ通过引发炎症级联反应、活性氧(ＲＯＳ) 氧化 损伤、细胞凋亡、细胞内 Ｃａ ２＋代谢失衡、能量代谢障 碍等造成肾组织再次受损[２] ꎮ １ １ 双侧肾蒂夹闭法 双侧肾蒂夹闭法为目前国内外学者常用造模 方法ꎮ Ｓｈｅｎ 等[３]对麻醉后大鼠作腹正中线切口ꎬ以 无创动脉夹夹闭双侧肾蒂 ４５ ｍｉｎꎬ再灌注 ６ ｈꎬ以大 鼠肾组织由紫黑色转为红润时表明造模成功ꎮ 以 往实验多以腹部正中切口ꎬ牵扯其胃肠道ꎬ易引起 动物胃肠感染和功能紊乱ꎬ谢慧敏等[４] 通过采用背 入式切口对模型进行改进ꎬ成功塑造出一种损伤 小、操作简便且效果稳定的大鼠肾缺血再灌注损伤 模型ꎮ 该法造模周期短ꎬ成功率高达 ９０％ꎬ通过突然 暂时性的阻断肾脏血液供应ꎬ使细胞线粒体功能障 碍ꎬ能量生成下降ꎻ当血液恢复再灌流时ꎬ大量活性 氧释放致膜的脂质过氧化ꎬ引起肾脏组织的快速损 伤[５] ꎮ 虽然该法有操作简便、快速的优势ꎬ但通过 夹闭肾动静脉引起的肾脏淤血缺血ꎬ易导致机体血 压大幅度波动ꎬ并发高血压等病症ꎬ与临床急性缺 血再灌注肾损伤的发病机制不大等同ꎮ １ ２ 一侧肾缺血再灌注加对侧肾切除法 一侧肾蒂/ 肾动脉夹闭加对侧肾切除法在双侧 肾蒂夹闭法的基础上进行优化ꎬ通过肾切除手段模 拟临床因创伤、肾移植引起免疫炎症损害ꎮ 王明秋 等[６]对 ＳＤ 大鼠作腹正中切口ꎬ安全切除右肾后ꎬ对 左侧肾蒂夹闭 ４５ ｍｉｎꎬ动态观察以再灌注 ２４ ｈ 后肾 组织、功能损伤最为显著ꎬ且证实该模型可用于 ＡＫＩ 早期诊断、 及时干预治疗等方面的研究ꎮ Ｒｏｊａｓ￣ Ｍｏｒａｌｅｓ 等[７]采用该法成功建立急性肾损伤大鼠模 型ꎬ研究发现禁食处理可减轻肾损伤所伴随的氧化 应激、线粒体功能障碍等病理反应ꎮ 该法相比于双侧肾蒂夹闭法而言ꎬ病理损伤显 著、呈更明显的渐进性变化ꎬ更趋于临床肾移植状 态ꎮ 但实验过程涉及到一侧肾脏切除过程ꎬ要求实 验者掌握熟练的操作技术ꎬ保证实验环境的无菌无 污染ꎬ须动态监测动物术后的生理状态等ꎮ １ ３ 部分结扎腹主动脉法 肾血流量因远端肢体损伤导致持续性低灌流 状态ꎬ易形成肾前性急性肾损伤ꎮ 慈红波[８] 为探讨 远端肢体恢复血流后的损伤作用ꎬ采用部分结扎腹 主动脉法造模ꎬ结果发现内皮素以及氧自由基在肾 损伤过程中起主导作用ꎬ可对其病理机制展开进一 步研究ꎮ Ｅｓｅｒ 等[９] 通过对大鼠肾下腹主动脉夹闭 １２０ ｍｉｎ、再灌注 １２０ ｍｉｎ 后成功建立急性肾损伤模 型ꎬ且应用该模型可评价肾上腺髓质素的干预作用ꎮ 通过结扎肾下腹主动脉引起远端肢体缺血缺 氧ꎬ再灌注时伴随大量的氧自由基流经肾脏ꎬ造成 肾脏急性损伤ꎮ 该法可用于评价活性氧族在再灌 注损伤中的致病作用ꎬ旨在模拟人血液低灌注状态 下的肾损伤ꎬ与临床患者病情较为贴近ꎮ 值得注意 的是ꎬ腹主动脉结扎时应把控好结扎程度及时间ꎬ 避免血流量大幅度波动ꎮ １ ４ 远端脏器缺血诱导法 肝、肠等远端脏器的缺血再灌注损伤常累及肾 脏ꎬ急性肾损伤则是其中的一个重要并发症[１０] ꎮ 崔 龙海等[１１]采用 Ｐｒｉｎｇｌｅ 法制备大鼠肝脏 Ｉ / Ｒ 损伤模 型ꎬ主要通过暴露大鼠肝门部ꎬ夹闭肝十二指肠韧 带使其缺血 ３０ ｍｉｎꎬ松开后再灌注 ２ ｈ 成模ꎬ病理组 织观察可见肾小球及肾间质水肿ꎬ肾小管上皮细胞 肿大、变形等ꎮ 此外ꎬ研究表明肠道功能障碍亦与 肾脏损伤紧密联系ꎬ孙倩等[１２]通过夹闭小鼠肠系膜 上动脉 １ ｈ、恢复供血 ２ ｈ 完成ꎬ结果可见肠缺血再 灌注后引发肾小管上皮细胞水肿、 坏死ꎬ 与影响 Ｎｒｆ２ / ＡＲＥ 信号通路相关ꎮ 远端脏器缺血损伤诱发急性肾功能障碍ꎬ以 肝、肠缺血再灌注模型为主ꎮ 该法模拟了临床手术 脏器损伤的病理生理状态ꎬ呈递进性变化ꎻ目前脏 器之间的作用机制还不明确ꎬ肝、肠等脏器缺血损 伤同时易引发多器官功能障碍综合征、肾损伤程度 难以把控ꎬ采用该法展开急性肾损伤研究仍存在一 定难度ꎮ １ ５ 失血性休克法 失血性休克是临床手术创伤常见的急重病症ꎬ 因大量失血导致机体周身循环障碍ꎬ肾脏是最易受 累的器官之一ꎮ 实验失血性休克模型致急性肾损 伤多采用放血定压法ꎬ放血时ꎬ常控制动物血压在 ４ ~ ６ ｋＰａ 范围ꎬＣａｒｄｏｓｏ 等[１３]通过该法实现失血性急 性肾损伤猪模型的塑造ꎬ手术插管放血控制血压 ５ ３３ ｋＰａ 内ꎬ维持 ３０ ｍｉｎ 后回输血液完成ꎬ且研究 发现加压素类似物可能有助于预防失血性休克所 致的急性肾损伤ꎮ 该法与临床失血性休克致 ＡＫＩ 的病理机制相 １２４
中国实验动物学报2020年2月第28卷第1期 Acta Lab Anim Sci sin, February2020,Vo 125 似,可用于评价该类药物的疗效及作用机理。急性 氨基糖苷类抗生素诱导的急性肾损伤模型均 大量失血可产生大量氧自由基,再回血复苏时流经由于药物在肾皮质的不断蓄积而引发免疫清除损 肾脏,通过氧化损伤其细胞组织结构、不断加重肾伤。此类方法可以用于临床上氨基糖苷类抗生素 脏损伤程度。但该模型手术操作较为复杂、失血量致AKI的病理机制研究,但存在造模周期较长、药 多,宜采用大鼠、家兔、犬等较大型实验动物,存在物诱导多发其他病症、毒性程度不一、剂量较难把 较多不稳定因素(体温、麻醉程度、插管位置、血液控、实验动物死亡率高等问题,需要实验者仔细考 流动性、血压变化等),有待于研究者加强其实验量和监测。 方案。 2.2顺铂诱导法 1.6其他诱导法 顺铂( Cisplatin,CP)为抗癌类代表药,超剂量或 缺血再灌注型急性肾损伤模型还可见去甲肾反复应用该药可使20%~30%患者产生肾毒 上腺素滴注法、肌注甘油法、注射油酸法等。去甲性。唐伟等利用顺铂染毒方式建立AKI兔模 肾上腺素滴注法通过使 beagle犬等动物的肾血管型,肾损伤程度与染毒剂量相关,以耳缘静脉注射 收缩引发叫;肌注甘油法通过使肌肉溶血、释放肌1.0mg/kg体质量连续5d为推荐造模方式,经机体 红蛋白所致;注射油酸法通过自身药物毒性使肾组代谢产生的铂离子如何与肾组织作用还有待于进 织结构病变,此三者共性为诱导肾脏微循环障碍构一步研究。 建AKI模型。此类方法操作简单,病程稳定,可实 该模型利用顺铂的肾毒性作用可复制出与临 行动态观察,模拟人类肾微循环障碍所致的渐进性床类似的AKI模型,有助于研究顺铂及其衍生物对 肾损害;但注射甘油、油酸等物质对机体毒性较大,肾损伤的作用机理。顺铂致AKI模型多见啮齿类 往往并发其他脏器损害,不利于临床药物筛选硏动物,造模方式有腹腔注射与静脉注射,以腹腔注 究,后期还需对其注射剂量、注射方式进行调整。 射吸收快为首选方式。虽然顺铂诱导法被广泛应 2药物诱导型 用于AKI模型塑造,但同时面临着一系列问题与挑 战, Perse等(指出该模型存在肾损伤程度评价的 由药物诱导的急性肾损伤模型主要以自身毒不确定性;动物致死量的不可控性;肾损伤病理相 性物质与肾脏反应所致,常见造模方法:氨基糖苷似度的差异性等问题。此外,顺铂的毒性作用较 类抗生素诱导法、造影剂诱导法、顺铂诱导法、氯化强,还可致慢性肾衰竭乃至全身毒性。 汞诱导法、其他药物诱导法等,给药以注射方式为2.3造影剂诱导法 主,实验动物可见大小鼠、家兔和犬。 造影剂的自身毒性、渗透压易使肾功能不全或 2.1氨基糖苷类抗生素诱导法 糖尿病患者发生急性肾功能衰竭2。目前以含碘 氨基糖苷类抗生素存在较强的毒性反应,其中制剂致肾病为主,其高渗与低渗造影剂均可对组织 以肾毒性占首位。该类药物主要以原形通过肾脏造成不同程度损害。该模型通过先造成基础肾功 排泄,积聚于溶酶体内、与磷脂成分结合,使药物大能不全后给予造影剂使其建模成功。Iiu等到对 量蓄积在肾皮质,引起肾小管肿胀甚至急性坏SD大鼠先以股静脉注入吲哚美辛(10mg/kg)和L- 死。实验常采用庆大霉素、链霉素、卡那霉素诱NG-硝基精氨酸甲酯(10mg/kg)预处理,30min后 导急性肾损伤,或腹腔注射、或静脉注射,成模率静脉推注低渗非离子造影剂碘己醇,结果显示模型 高。 Salama等{用腹腔注射庆大霉素(50mg/kg)大鼠出现显著肾小管坏死且伴随高水平血肌酐、尿 连续15d,可引起大鼠急性肾损伤,并见肾小管扩张素氮。 及炎性细胞浸润。 rodrigue等验证得生长激素 造影剂诱导的急性肾病主要与肾缺血、肾小管 释放肽6( growth hormone releasing peptide-6,毒性损伤、氧自由基损伤、炎性反应、肾内血流动力 GHRP6)与表皮生长因子( epidermal growth factor,学受损等发病因素有关。实验造影剂肾病模型 EGF)可对过量卡那霉素引发的肾炎起修复保护作适用于研究造影剂肾病的病理机制及药物的疗效 用。安玉香等研究发现对豚鼠腹腔注射链霉素评价,但该模型注射造影剂前均先以药物或手术诱 150mg/kg,连续造模10d后出现肾小球和肾小管导肾功能不全状态得以成功,无法完全模拟临床造 坏死。 影剂肾病患者的病变状态,且造影剂注射后观察时
中国实验动物学报 ２０２０ 年 ２ 月第 ２８ 卷第 １ 期 Ａｃｔａ Ｌａｂ Ａｎｉｍ Ｓｃｉ ＳｉｎꎬＦｅｂｒｕａｒｙ ２０２０ꎬＶｏｌ. ２８ꎬ Ｎｏ. １ 似ꎬ可用于评价该类药物的疗效及作用机理ꎮ 急性 大量失血可产生大量氧自由基ꎬ再回血复苏时流经 肾脏ꎬ通过氧化损伤其细胞组织结构、不断加重肾 脏损伤程度ꎮ 但该模型手术操作较为复杂、失血量 多ꎬ宜采用大鼠、家兔、犬等较大型实验动物ꎬ存在 较多不稳定因素(体温、麻醉程度、插管位置、血液 流动性、血压变化等)ꎬ有待于研究者加强其实验 方案ꎮ １ ６ 其他诱导法 缺血再灌注型急性肾损伤模型还可见去甲肾 上腺素滴注法、肌注甘油法、注射油酸法等ꎮ 去甲 肾上腺素滴注法通过使 Ｂｅａｇｌｅ 犬等动物的肾血管 收缩引发[１４] ꎻ肌注甘油法通过使肌肉溶血、释放肌 红蛋白所致ꎻ注射油酸法通过自身药物毒性使肾组 织结构病变ꎬ此三者共性为诱导肾脏微循环障碍构 建 ＡＫＩ 模型ꎮ 此类方法操作简单ꎬ病程稳定ꎬ可实 行动态观察ꎬ模拟人类肾微循环障碍所致的渐进性 肾损害ꎻ但注射甘油、油酸等物质对机体毒性较大ꎬ 往往并发其他脏器损害ꎬ不利于临床药物筛选研 究ꎬ后期还需对其注射剂量、注射方式进行调整ꎮ ２ 药物诱导型 由药物诱导的急性肾损伤模型主要以自身毒 性物质与肾脏反应所致ꎬ常见造模方法:氨基糖苷 类抗生素诱导法、造影剂诱导法、顺铂诱导法、氯化 汞诱导法、其他药物诱导法等ꎬ给药以注射方式为 主ꎬ实验动物可见大小鼠、家兔和犬ꎮ ２ １ 氨基糖苷类抗生素诱导法 氨基糖苷类抗生素存在较强的毒性反应ꎬ其中 以肾毒性占首位ꎮ 该类药物主要以原形通过肾脏 排泄ꎬ积聚于溶酶体内、与磷脂成分结合ꎬ使药物大 量蓄积 在 肾 皮 质ꎬ 引 起 肾 小 管 肿 胀 甚 至 急 性 坏 死[１５] ꎮ 实验常采用庆大霉素、链霉素、卡那霉素诱 导急性肾损伤ꎬ或腹腔注射、或静脉注射ꎬ成模率 高ꎮ Ｓａｌａｍａ 等[１６]用腹腔注射庆大霉素(５０ ｍｇ / ｋｇ) 连续 １５ ｄꎬ可引起大鼠急性肾损伤ꎬ并见肾小管扩张 及炎性细胞浸润ꎮ Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ 等[１７] 验证得生长激素 释 放 肽￣６ ( ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ￣６ꎬ ＧＨＲＰ６)与表皮生长因子( ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒꎬ ＥＧＦ)可对过量卡那霉素引发的肾炎起修复保护作 用ꎮ 安玉香等[１８] 研究发现对豚鼠腹腔注射链霉素 １５０ ｍｇ / ｋｇꎬ连续造模 １０ ｄ 后出现肾小球和肾小管 坏死ꎮ 氨基糖苷类抗生素诱导的急性肾损伤模型均 由于药物在肾皮质的不断蓄积而引发免疫清除损 伤ꎮ 此类方法可以用于临床上氨基糖苷类抗生素 致 ＡＫＩ 的病理机制研究ꎬ但存在造模周期较长、药 物诱导多发其他病症、毒性程度不一、剂量较难把 控、实验动物死亡率高等问题ꎬ需要实验者仔细考 量和监测ꎮ ２ ２ 顺铂诱导法 顺铂(ＣｉｓｐｌａｔｉｎꎬＣＰ)为抗癌类代表药ꎬ超剂量或 反复 应 用 该 药 可 使 ２０％ ~ ３０％ 患 者 产 生 肾 毒 性[１９] ꎮ 唐伟等[２０]利用顺铂染毒方式建立 ＡＫＩ 兔模 型ꎬ肾损伤程度与染毒剂量相关ꎬ以耳缘静脉注射 １ ０ ｍｇ / ｋｇ 体质量连续 ５ ｄ 为推荐造模方式ꎬ经机体 代谢产生的铂离子如何与肾组织作用还有待于进 一步研究ꎮ 该模型利用顺铂的肾毒性作用可复制出与临 床类似的 ＡＫＩ 模型ꎬ有助于研究顺铂及其衍生物对 肾损伤的作用机理ꎮ 顺铂致 ＡＫＩ 模型多见啮齿类 动物ꎬ造模方式有腹腔注射与静脉注射ꎬ以腹腔注 射吸收快为首选方式ꎮ 虽然顺铂诱导法被广泛应 用于 ＡＫＩ 模型塑造ꎬ但同时面临着一系列问题与挑 战ꎬＰｅｒšｅ 等[２１]指出该模型存在肾损伤程度评价的 不确定性ꎻ动物致死量的不可控性ꎻ肾损伤病理相 似度的差异性等问题ꎮ 此外ꎬ顺铂的毒性作用较 强ꎬ还可致慢性肾衰竭乃至全身毒性ꎮ ２ ３ 造影剂诱导法 造影剂的自身毒性、渗透压易使肾功能不全或 糖尿病患者发生急性肾功能衰竭[２２] ꎮ 目前以含碘 制剂致肾病为主ꎬ其高渗与低渗造影剂均可对组织 造成不同程度损害ꎮ 该模型通过先造成基础肾功 能不全后给予造影剂使其建模成功ꎮ Ｌｉｕ 等[２３] 对 ＳＤ 大鼠先以股静脉注入吲哚美辛(１０ ｍｇ / ｋｇ)和 Ｌ￣ ＮＧ￣硝基精氨酸甲酯(１０ ｍｇ / ｋｇ) 预处理ꎬ３０ ｍｉｎ 后 静脉推注低渗非离子造影剂碘己醇ꎬ结果显示模型 大鼠出现显著肾小管坏死且伴随高水平血肌酐、尿 素氮ꎮ 造影剂诱导的急性肾病主要与肾缺血、肾小管 毒性损伤、氧自由基损伤、炎性反应、肾内血流动力 学受损等发病因素有关[２４] ꎮ 实验造影剂肾病模型 适用于研究造影剂肾病的病理机制及药物的疗效 评价ꎬ但该模型注射造影剂前均先以药物或手术诱 导肾功能不全状态得以成功ꎬ无法完全模拟临床造 影剂肾病患者的病变状态ꎬ且造影剂注射后观察时 １２５
126 中国实验动物学报2020年2月第28卷第1期 Acta lab anim sci sin, February2020,vol.28,No.1 间无准确限定,对实验评价结果存在一定误差 感染性肾病模型以脓毒症致全身性感染为首 2.4氯化汞诱导法 要代表,内毒素与盲肠结扎穿孔术是塑造脓毒症致 氯化汞是典型的肾毒性试剂,通过氯化汞诱导AKI模型的经典方法,可为研究感染性肾病的病理 的肾损伤被广泛应用于AKI模型研究。氯化汞毒机制及探索新的治疗靶点提供思路和线索。但该 性较强,造模常选用较大型动物,可见大鼠、家兔、类模型的脓毒症仅能模拟革兰氏阴性菌脓毒症,其 犬。肖玉华等研究发现给比格犬两侧肩部及股感染程度无法控制,可呈渐进性多器官病变,缺乏 部位皮下注射1%氯化汞溶液(以每只2.0mg/kg评价成模的标准化指标,实验期间存在较高的手术 连续注射7d)可成功塑造急性肾损伤模型。 死亡率,亟需研究者对此再行改进与规整。目前感 氯化汞进入机体后,降解的Hg2可蓄积于近端染性急性肾损伤模型还有广阔的发展空间,除脓毒 肾小管上皮细胞导致急性肾小管坏死。该法操作症感染外,免疫缺陷病、细菌性心内膜炎、疟疾等感 简单,用时较短,可呈现明显的肾组织病理损伤;但染性疾病也常易引发急性肾损伤,有待于深入研究。 该物质的毒性不仅仅限于肾脏,同时影响其他组织 器官,使其模型复杂化,不利于AHI病理机制的4小结 研究 4.1急性肾损伤模型特点总结 2.5其他药物诱导法 急性肾损伤的各类模型在临床相似性、难易 由肾毒性引起肾脏急性衰竭的药物较多,实验度、稳定性、可行性上均各占优势,同时又存在模型 造模还可见蛇毒诱导法、鱼胆诱导法、氟化钠诱导塑造过程中的不足。缺血再灌注型以造模周期短 法、双氧铀诱导法等,由于此类造模剂价格昂贵、不为主要优势,动物选择多样,成模率高,以外源性手 易获取,目前已较少采用。肾毒性药物常有多器官术诱导AK模型为主,与临床该病的发病特点尚存 损害表现,给药剂量须严格筛选,实验动物也应考差异,常应用于AKI发病机制及药物疗效评价研 虑其承受能力推荐选用较大型动物如家兔犬等。究;药物诱导型以贴近临床肾毒性药物病理机 3感染型 制为主要优势,可灵活选用造模剂,以静脉注射或 腹腔注射完成,难度在于药物剂量及毒性程度的把 严重感染和感染性休克是诱发急性肾损伤的控,常选用较大型动物,多应用于肾毒性药物的防 最常见病因之一,流行病学研究显示以脓毒症所致治研究;感染型以高发率脓毒症感染为主,可促 的全身性炎症感染是临床感染性AK的最主要诱进感染性肾病的病理机制、药物治疗研究33,但 因],目前感染性肾损伤模型主要以脓毒症展开研目前这类模型研究较少,且操作难度、死亡率均较 究,通过外源性手术或毒素致使动物感染,进而损高,有待于进一步拓展。此三类造模方法的共同点 及肾脏,实验动物可见大鼠、小鼠、家兔、犬等。 均是加剧细胞免疫应激反应以实现肾组织、功能的 3.1内毒素诱导法 快速紊乱。 内毒素是革兰阴性细菌细胞壁中的结构组分,4.2思考 可激活体内多种炎症因子的释放,进而引起机体的 急性肾损伤,是临床住院及重症患者高发的 免疫炎症反应。邵俊等{以内毒素休克诱导急性类肾病综合征,全球发病率为2100/100万。其 肾损伤家兔模型,通过耳缘静脉持续缓慢匀速泵入病死率高、并发症多、病因复杂,开展其药物研究十 内毒素(2.5ml/kg)30min左右,观察到平均动脉分迫切。建立合适的急性肾损伤模型有助于挖掘 压(MAP)下降至基础的40%时认为造模成功。 该病的病理机制与开拓新的治疗靶点,目前的急性 3.2盲肠结扎穿孔术诱导法 肾损伤模型还有待于改进:1常用模型动物的肾组 盲肠结扎穿孔术,是建立感染性肾病模型广泛织与人体肾组织结构存在差异(以鼠、兔等为常用 应用的造模方法。Ca等对大鼠盲肠末端和回盲模型);2模型多从某一角度出发(急性肾损伤为复 瓣之间结扎,以针穿过结扎的中央段,挤出少量盲杂的临床综合征);3.感染型AKI模型研究较少(仅 肠内容物,再将盲肠重新置入腹腔内缝合完成。通以脓毒症感染为主);4模型是否成功无统一标准 过使粪便流入腹腔致多种细菌感染腹腔引起严重(肾损伤程度、持续时间)等。就模型动物而言,可 的脓毒症,以建立经典脓毒症所致的AKI模型。 加大其他种源动物的研究,如实验用小型猪,该动
中国实验动物学报 ２０２０ 年 ２ 月第 ２８ 卷第 １ 期 Ａｃｔａ Ｌａｂ Ａｎｉｍ Ｓｃｉ ＳｉｎꎬＦｅｂｒｕａｒｙ ２０２０ꎬＶｏｌ. ２８ꎬ Ｎｏ. １ 间无准确限定ꎬ对实验评价结果存在一定误差ꎮ ２ ４ 氯化汞诱导法 氯化汞是典型的肾毒性试剂ꎬ通过氯化汞诱导 的肾损伤被广泛应用于 ＡＫＩ 模型研究ꎮ 氯化汞毒 性较强ꎬ造模常选用较大型动物ꎬ可见大鼠、家兔、 犬ꎮ 肖玉华等[２５] 研究发现给比格犬两侧肩部及股 部位皮下注射 １％ 氯化汞溶液(以每只 ２ ０ ｍｇ / ｋｇ 连续注射 ７ ｄ)可成功塑造急性肾损伤模型ꎮ 氯化汞进入机体后ꎬ降解的 Ｈｇ ２＋可蓄积于近端 肾小管上皮细胞导致急性肾小管坏死ꎮ 该法操作 简单ꎬ用时较短ꎬ可呈现明显的肾组织病理损伤ꎻ但 该物质的毒性不仅仅限于肾脏ꎬ同时影响其他组织 器官ꎬ使其模型复杂化ꎬ不利于 ＡＫＩ 病理机制的 研究ꎮ ２ ５ 其他药物诱导法 由肾毒性引起肾脏急性衰竭的药物较多ꎬ实验 造模还可见蛇毒诱导法、鱼胆诱导法、氟化钠诱导 法、双氧铀诱导法等ꎬ由于此类造模剂价格昂贵、不 易获取ꎬ目前已较少采用ꎮ 肾毒性药物常有多器官 损害表现ꎬ给药剂量须严格筛选ꎬ实验动物也应考 虑其承受能力ꎬ推荐选用较大型动物如家兔、犬等ꎮ ３ 感染型 严重感染和感染性休克是诱发急性肾损伤的 最常见病因之一ꎬ流行病学研究显示以脓毒症所致 的全身性炎症感染是临床感染性 ＡＫＩ 的最主要诱 因[２６] ꎬ目前感染性肾损伤模型主要以脓毒症展开研 究ꎬ通过外源性手术或毒素致使动物感染ꎬ进而损 及肾脏ꎬ实验动物可见大鼠、小鼠、家兔、犬等ꎮ ３ １ 内毒素诱导法 内毒素是革兰阴性细菌细胞壁中的结构组分ꎬ 可激活体内多种炎症因子的释放ꎬ进而引起机体的 免疫炎症反应ꎮ 邵俊等[２７] 以内毒素休克诱导急性 肾损伤家兔模型ꎬ通过耳缘静脉持续缓慢匀速泵入 内毒素(２ ５ ｍＬ / ｋｇ) ３０ ｍｉｎ 左右ꎬ观察到平均动脉 压(ＭＡＰ)下降至基础的 ４０％时认为造模成功ꎮ ３ ２ 盲肠结扎穿孔术诱导法 盲肠结扎穿孔术ꎬ是建立感染性肾病模型广泛 应用的造模方法ꎮ Ｃａｉ 等[２８]对大鼠盲肠末端和回盲 瓣之间结扎ꎬ以针穿过结扎的中央段ꎬ挤出少量盲 肠内容物ꎬ再将盲肠重新置入腹腔内缝合完成ꎮ 通 过使粪便流入腹腔致多种细菌感染腹腔引起严重 的脓毒症ꎬ以建立经典脓毒症所致的 ＡＫＩ 模型ꎮ 感染性肾病模型以脓毒症致全身性感染为首 要代表ꎬ内毒素与盲肠结扎穿孔术是塑造脓毒症致 ＡＫＩ 模型的经典方法ꎬ可为研究感染性肾病的病理 机制及探索新的治疗靶点提供思路和线索ꎮ 但该 类模型的脓毒症仅能模拟革兰氏阴性菌脓毒症ꎬ其 感染程度无法控制ꎬ可呈渐进性多器官病变ꎬ缺乏 评价成模的标准化指标ꎬ实验期间存在较高的手术 死亡率ꎬ亟需研究者对此再行改进与规整ꎮ 目前感 染性急性肾损伤模型还有广阔的发展空间ꎬ除脓毒 症感染外ꎬ免疫缺陷病、细菌性心内膜炎、疟疾等感 染性疾病也常易引发急性肾损伤ꎬ有待于深入研究ꎮ ４ 小结 ４ １ 急性肾损伤模型特点总结 急性肾损伤的各类模型在临床相似性、难易 度、稳定性、可行性上均各占优势ꎬ同时又存在模型 塑造过程中的不足ꎮ 缺血再灌注型以造模周期短 为主要优势ꎬ动物选择多样ꎬ成模率高ꎬ以外源性手 术诱导 ＡＫＩ 模型为主ꎬ与临床该病的发病特点尚存 差异ꎬ常应用于 ＡＫＩ 发病机制及药物疗效评价研 究[２９－３０] ꎻ药物诱导型以贴近临床肾毒性药物病理机 制为主要优势ꎬ可灵活选用造模剂ꎬ以静脉注射或 腹腔注射完成ꎬ难度在于药物剂量及毒性程度的把 控ꎬ常选用较大型动物ꎬ多应用于肾毒性药物的防 治研究[３１] ꎻ感染型以高发率脓毒症感染为主ꎬ可促 进感染性肾病的病理机制、药物治疗研究[３２－３３] ꎬ但 目前这类模型研究较少ꎬ且操作难度、死亡率均较 高ꎬ有待于进一步拓展ꎮ 此三类造模方法的共同点 均是加剧细胞免疫应激反应以实现肾组织、功能的 快速紊乱ꎮ ４ ２ 思考 急性肾损伤ꎬ是临床住院及重症患者高发的一 类肾病综合征ꎬ全球发病率为 ２１００ / １００ 万[３４] ꎮ 其 病死率高、并发症多、病因复杂ꎬ开展其药物研究十 分迫切ꎮ 建立合适的急性肾损伤模型有助于挖掘 该病的病理机制与开拓新的治疗靶点ꎬ目前的急性 肾损伤模型还有待于改进:１.常用模型动物的肾组 织与人体肾组织结构存在差异(以鼠、兔等为常用 模型)ꎻ２.模型多从某一角度出发(急性肾损伤为复 杂的临床综合征)ꎻ３.感染型 ＡＫＩ 模型研究较少(仅 以脓毒症感染为主)ꎻ４.模型是否成功无统一标准 (肾损伤程度、持续时间) 等ꎮ 就模型动物而言ꎬ可 加大其他种源动物的研究ꎬ如实验用小型猪ꎬ该动 １２６
中国实验动物学报2020年2月第28卷第1期 Acta lab anim sci sin, February2020,Vo 127 物的肾组织构造与人体相似;如斑马鱼,该动物体[8]慈红波大鼠肾下腹主动脉阻断后再灌注肾损伤实验研究 型小,结构简单、易于操作,可实现整体、细胞、分子 [D].石河子:石河子大学,2008 的一体化观察,是一种兴起的新型模式动物;就造 Ci HB. Experimental study on kidney reperfusion injury caused 模而言,急性肾损伤发病机制复杂,往往夹杂多种 Shihezi: Shihezi University, 2008 病因,造模时应尝试几种模型的结合应用;就感染[9]oaEo,kis,cams,eta. The protective effect of 性模型而言,感染病菌类型、感染部位、感染时间 Irenomedullin on renal injury, in a model of abdominal aorta 感染程度等均是应投入实验研究的重要内容;就造 cross-clamping [J]. Thorac Cardiovasc Surg, 2012, 60(1):5 模成功标准而言,目前对于肾损伤标志物的建立多 [10 Atal SS, Atal S. Ulinastatin-a newer potential therapeutic option 有不足,应与临床监测指标相结合,还应注意模型 for multiple organ dysfunction syndrome [J].J Basic Clin 后期持久性、稳定性的观察。本文所归纳的AKI模 型主要为实验常用模型,可能存在遗漏与不足,旨[]崔龙海,李浩,韩龙哲,等乌司他丁预处理对肝缺血再灌 在为研究者提供参考与思路,尽快实现急性肾损伤 注大鼠急性肾损伤的预防作用[J].山东医药,2018,58 模型塑造的突破,为促进临床急性肾损伤的药物研 Cui LH. Li H. Han LZ. et al. Preventive effect of ulinastatin 究奠定基础。 preconditioning on acute kidney injury in rats with hepatic 参考文献( References) ischemia-reperfusion [J]. Shandong Med J, 2018, 58(31) [1] Mehta RL, Kellum JA, Shah AV, et al. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute [12]孙倩,夏中元,江莹,等.人参皂苷Rb1对肠缺血再灌注致 kidney injury[J]. Crit Care, 2007, 11(2):R31 肾损伤的保护作用[J]武汉大学学报(医学版),2018,39 2]陈文,何立群肾缺血再灌注损伤机制及保护研究进展[J].世 (3):385-388,393 界中医药,2019,14(5):1068-1073 Sun Q, Xia ZY, Jiang Y, et al. Ginsenoside Rbl attenuates Chen WH, He LQ. Research Progress on Mechanism and intestinal ischemia-reperfusion induced renal injury [J].Med J Protection of Renal Ischemia-reperfusion Injury [J]. World Chin uhan Univ,2018,39(3):385-388,393 019,14(5):1068-1073 [13 Cardoso de Castro LU, Ida KK, Otsuki DA, et al. Vasopressin [3]Shen S, Zhou J, Meng S, et al. The protective effects of ischemic analog terlipressin attenuates kidney injury in hemorrhagic shock [J-Trauma Surg Acute Care Open, 2016, 1(1):e000030 reconditioning on rats with renal ischemia-reperfusion injury [14]邓虹珠,金伟军,廖锡麟,等.急性肾功能衰竭病理模型的设 the effects on the expression of Bel-2 and Bax [J]. Exp 计和方法[J]中国中药杂志,1998,23(,1):48-52,64. Med,2017,14(5);4077-4082 [4]谢敏慧,谷翠芝,李凤霞,等.背入式腹膜后双肾蒂夹闭制 pathological model of acute renal failure [J]. Chin J Chin Mater 作肾缺血再灌注损伤模型的技术方法[J]中国比较医学杂 Md,1998,23(1):48-52,64. 志,2018,28(6):106-110 Xie MH. Gu CZ. Li FX. et al. Establishment method of a rat [15 Me William SJ, Antoine DJ, Smyth RL, et al. Aminoglycoside- duced nephrotoxicity in children [J]. Pediatr Nephrol, 2017 model of renal ischemia-reperfusion injury by clamping the teral renal pedicles through backside and retroperitoneal [16) Salama SA, Arab HH, Maghrabi IA. Troxerutin down-regulates incision [J]. Chin J Comp Med, 2018, 28(6): 106-110 KIM-1, modulates p38 MAPK signaling, and enhances renal [5]邹晓彪,罗助荣,黄明方.氧化应激在急性肾损伤中的研究进 regenerative capacity in a rat model of gentamycin-induced acute 展[J]临床肾脏病杂志,2019,19(4):287-290 kidney injury[ J]. Food Funct, 2018, 9(12):6632-6642 Zou XB, Luo ZR, Huang ME. Research progress on the role of [17] Rodriguez Salgueiro S, Gonzalez Nuniez L, Garcia Del Barco oxidative stress in acute kidney injury [J]. J Clin Nephrol Herrera D, et al. Role of epidermal growth factor and growth hormone-releasing peptide-6 in acceleration of renal tissue repair 6]翟文豪,朱子豪,王明秋,等.大鼠急性肾损伤模型的建立 after kanamycin overdosing in rats [J]. Iran J Kidney Dis, 2014 及意义[J].解剖学研究,2018,40(2):114-117 8(5):382-388 Zhai wh, Zhu ZH, Wang MQ,eta. The establishment of the[18]安玉香,赵会平,徐昕粉防己碱对豚鼠链霉素性肾损伤的干 rats model of acute renal ischemia reperfusion injury [J].Anat 预作用[J分子细胞生物学报,2007,40(2):113-120. Res,2018,40(2):114-117 An YX. Zhao HP. Xu x. The intervention of tetrandrine on [7] Rojas-Morales P, LcOn-Contreras JC, Aparicio-Trejo OE, et al streptomycin-induced renal injury in guinea pigs [J]. J Mol Cell Fasting reduces oxidative stress, mitochondrial dysfunction and Biol,2007,40(2):113-120. fibrosis induced by renal ischemia-reperfusion injury [J]. Free [19] Manohar S, Leung N. Cisplatin nephrotoxicity: a review of the Radic Biol Med. 2019. 135. 60-67 literature[]. J Nephrol,2017,334(2):115-124
中国实验动物学报 ２０２０ 年 ２ 月第 ２８ 卷第 １ 期 Ａｃｔａ Ｌａｂ Ａｎｉｍ Ｓｃｉ ＳｉｎꎬＦｅｂｒｕａｒｙ ２０２０ꎬＶｏｌ. ２８ꎬ Ｎｏ. １ 物的肾组织构造与人体相似ꎻ如斑马鱼ꎬ该动物体 型小ꎬ结构简单、易于操作ꎬ可实现整体、细胞、分子 的一体化观察ꎬ是一种兴起的新型模式动物ꎻ就造 模而言ꎬ急性肾损伤发病机制复杂ꎬ往往夹杂多种 病因ꎬ造模时应尝试几种模型的结合应用ꎻ就感染 性模型而言ꎬ感染病菌类型、感染部位、感染时间、 感染程度等均是应投入实验研究的重要内容ꎻ就造 模成功标准而言ꎬ目前对于肾损伤标志物的建立多 有不足ꎬ应与临床监测指标相结合ꎬ还应注意模型 后期持久性、稳定性的观察ꎮ 本文所归纳的 ＡＫＩ 模 型主要为实验常用模型ꎬ可能存在遗漏与不足ꎬ旨 在为研究者提供参考与思路ꎬ尽快实现急性肾损伤 模型塑造的突破ꎬ为促进临床急性肾损伤的药物研 究奠定基础ꎮ 参 考 文 献(Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ) [ １ ] Ｍｅｈｔａ ＲＬꎬ Ｋｅｌｌｕｍ ＪＡꎬ Ｓｈａｈ ＡＶꎬ ｅｔ ａｌ. Ａｃｕｔｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｊｕｒｙ Ｎｅｔｗｏｒｋ: ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ａｎ ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ[Ｊ]. Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅꎬ ２００７ꎬ １１(２): Ｒ３１. [ ２ ] 陈文ꎬ何立群.肾缺血再灌注损伤机制及保护研究进展[ Ｊ].世 界中医药ꎬ ２０１９ꎬ１４(５):１０６８－１０７３. Ｃｈｅｎ ＷＨꎬ Ｈｅ ＬＱ. Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｎａｌ Ｉｓｃｈｅｍｉａ￣ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ Ｉｎｊｕｒｙ[ Ｊ]. Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｉｎ Ｍｅｄꎬ ２０１９ꎬ １４(５): １０６８－１０７３. [ ３ ] Ｓｈｅｎ Ｓꎬ Ｚｈｏｕ Ｊꎬ Ｍｅｎｇ Ｓꎬ ｅｔ ａｌ. Ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｏｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｎａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ￣ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｂｃｌ － ２ ａｎｄ Ｂａｘ [ Ｊ]. Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ Ｍｅｄꎬ ２０１７ꎬ １４(５):４０７７－４０８２. [ ４ ] 谢敏慧ꎬ 谷翠芝ꎬ 李凤霞ꎬ 等. 背入式腹膜后双肾蒂夹闭制 作肾缺血再灌注损伤模型的技术方法[ Ｊ].中国比较医学杂 志ꎬ ２０１８ꎬ ２８(６): １０６－１１０. Ｘｉｅ ＭＨꎬ Ｇｕ ＣＺꎬ Ｌｉ ＦＸꎬ ｅｔ ａｌ. Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ￣ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｂｙ ｃｌａｍｐｉｎｇ ｔｈｅ ｂｉｌａｔｅｒａｌ ｒｅｎａｌ ｐｅｄｉｃｌｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｂａｃｋｓｉｄｅ ａｎｄ ｒｅｔｒｏｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｉｎｃｉｓｉｏｎ [Ｊ]. Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｏｍｐ Ｍｅｄꎬ ２０１８ꎬ ２８(６): １０６ －１１０. [ ５ ] 邹晓彪ꎬ罗助荣ꎬ黄明方.氧化应激在急性肾损伤中的研究进 展[Ｊ].临床肾脏病杂志ꎬ２０１９ꎬ１９(４):２８７－２９０. Ｚｏｕ ＸＢꎬ Ｌｕｏ ＺＲꎬ Ｈｕａｎｇ ＭＦ. Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ [ Ｊ ]. Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌꎬ ２０１９ꎬ １９ (４): ２８７－２９０. [ ６ ] 翟文豪ꎬ 朱子豪ꎬ 王明秋ꎬ 等. 大鼠急性肾损伤模型的建立 及意义[Ｊ]. 解剖学研究ꎬ ２０１８ꎬ ４０(２): １１４－１１７. Ｚｈａｉ ＷＨꎬ Ｚｈｕ ＺＨꎬ Ｗａｎｇ ＭＱꎬ ｅｔ ａｌ. Ｔｈｅ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔｓ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｒｅｎａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ[ Ｊ]. Ａｎａｔ Ｒｅｓꎬ ２０１８ꎬ ４０(２): １１４－１１７. [ ７ ] Ｒｏｊａｓ￣Ｍｏｒａｌｅｓ Ｐꎬ ＬｅÓｎ￣Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ ＪＣꎬ Ａｐａｒｉｃｉｏ￣Ｔｒｅｊｏ ＯＥꎬ ｅｔ ａｌ. Ｆａｓｔｉｎｇ ｒｅｄｕｃｅｓ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓꎬ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｒｅｎａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ￣ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ [ Ｊ]. Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄꎬ ２０１９ꎬ１３５: ６０－６７. [ ８ ] 慈红波.大鼠肾下腹主动脉阻断后再灌注肾损伤实验研究 [Ｄ]. 石河子: 石河子大学ꎬ ２００８. Ｃｉ ＨＢ. Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｋｉｄｎｅｙ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｉｎｆｒａｒｅｎａｌ ａｂｄｏｍｉｎａｌ ａｏｒｔａ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ [ Ｄ ]. Ｓｈｉｈｅｚｉ: Ｓｈｉｈｅｚｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬ ２００８. [ ９ ] Ｏｙａｒ ＥÖꎬ Ｋｉｒｉｓ Ｉꎬ Ｇüｌｍｅｎ Ｓꎬ ｅｔ ａｌ. Ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｏｎ ｒｅｎａｌ ｉｎｊｕｒｙꎬ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｂｄｏｍｉｎａｌ ａｏｒｔａ ｃｒｏｓｓ￣ｃｌａｍｐｉｎｇ [ Ｊ]. Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇꎬ ２０１２ꎬ ６０ ( １): ５ －１０. [１０] Ａｔａｌ ＳＳꎬ Ａｔａｌ Ｓ. Ｕｌｉｎａｓｔａｔｉｎ￣ａ ｎｅｗｅｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｔｉｏｎ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｏｒｇａｎ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ [ Ｊ ]. Ｊ Ｂａｓｉｃ Ｃｌｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ ２０１６ꎬ ２７(２): ９１－９９. [１１] 崔龙海ꎬ 李浩ꎬ 韩龙哲ꎬ 等. 乌司他丁预处理对肝缺血再灌 注大鼠急性肾损伤的预防作用 [ Ｊ]. 山东医药ꎬ ２０１８ꎬ ５８ (３１):５２－５５. Ｃｕｉ ＬＨꎬ Ｌｉ Ｈꎬ Ｈａｎ ＬＺꎬ ｅｔ ａｌ. Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｕｌｉｎａｓｔａｔｉｎ ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ｏｎ ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅｐａｔｉｃ ｉｓｃｈｅｍｉａ￣ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ [Ｊ]. Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｍｅｄ Ｊꎬ ２０１８ꎬ ５８ ( ３１):５２ －５５. [１２] 孙倩ꎬ 夏中元ꎬ 江莹ꎬ 等. 人参皂苷 Ｒｂ１ 对肠缺血再灌注致 肾损伤的保护作用 [ Ｊ].武汉大学学报(医学版)ꎬ ２０１８ꎬ ３９ (３):３８５－３８８ꎬ３９３. Ｓｕｎ Ｑꎬ Ｘｉａ ＺＹꎬ Ｊｉａｎｇ Ｙꎬ ｅｔ ａｌ. Ｇｉｎｓｅｎｏｓｉｄｅ Ｒｂ１ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ￣ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ [ Ｊ]. Ｍｅｄ Ｊ Ｗｕｈａｎ Ｕｎｉｖꎬ ２０１８ꎬ ３９(３): ３８５－３８８ꎬ３９３. [１３] Ｃａｒｄｏｓｏ ｄｅ Ｃａｓｔｒｏ ＬＵꎬ Ｉｄａ ＫＫꎬ Ｏｔｓｕｋｉ ＤＡꎬ ｅｔ ａｌ. Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ａｎａｌｏｇ ｔｅｒｌｉｐｒｅｓｓｉｎ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｓｈｏｃｋ [Ｊ].Ｔｒａｕｍａ Ｓｕｒｇ Ａｃｕｔｅ Ｃａｒｅ Ｏｐｅｎꎬ ２０１６ꎬ １(１):ｅ００００３９. [１４] 邓虹珠ꎬ金伟军ꎬ廖锡麟ꎬ等.急性肾功能衰竭病理模型的设 计和方法[Ｊ].中国中药杂志ꎬ１９９８ꎬ ２３(ꎬ１):４８－５２ꎬ６４. Ｄｅｎｇ ＨＺꎬ Ｊｉｎ ＷＪꎬ Ｌｉａｏ ＸＬꎬ ｅｔ ａｌ. Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ [Ｊ]. Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｈｉｎ Ｍａｔｅｒ Ｍｅｄꎬ １９９８ꎬ ２３(１): ４８－５２ꎬ６４. [１５] ＭｃＷｉｌｌｉａｍ ＳＪꎬ Ａｎｔｏｉｎｅ ＤＪꎬ Ｓｍｙｔｈ ＲＬꎬ ｅｔ ａｌ. Ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ￣ ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ [ Ｊ]. Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏｌꎬ ２０１７ꎬ ３２(１１): ２０１５－２０２５. [１６] Ｓａｌａｍａ ＳＡꎬ Ａｒａｂ ＨＨꎬ Ｍａｇｈｒａｂｉ ＩＡ. Ｔｒｏｘｅｒｕｔｉｎ ｄｏｗｎ￣ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＫＩＭ￣１ꎬ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｐ３８ ＭＡＰＫ ｓｉｇｎａｌｉｎｇꎬ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｒｅｎａｌ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ[Ｊ]. Ｆｏｏｄ Ｆｕｎｃｔꎬ ２０１８ꎬ ９(１２): ６６３２－６６４２. [１７] Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｓａｌｇｕｅｉｒｏ Ｓꎬ Ｇｏｎｚáｌｅｚ Ｎúñｅｚ Ｌꎬ Ｇａｒｃíａ Ｄｅｌ Ｂａｒｃｏ Ｈｅｒｒｅｒａ Ｄꎬ ｅｔ ａｌ. Ｒｏｌｅ ｏｆ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ￣ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ￣６ ｉｎ ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｐａｉｒ ａｆｔｅｒ ｋａｎａｍｙｃｉｎ ｏｖｅｒｄｏｓｉｎｇ ｉｎ ｒａｔｓ [Ｊ].Ｉｒａｎ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓꎬ ２０１４ꎬ ８(５): ３８２－３８８. [１８] 安玉香ꎬ赵会平ꎬ徐昕. 粉防己碱对豚鼠链霉素性肾损伤的干 预作用[Ｊ].分子细胞生物学报ꎬ ２００７ꎬ ４０(２): １１３－１２０. Ａｎ ＹＸꎬ Ｚｈａｏ ＨＰꎬ Ｘｕ Ｘ. Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ ｏｎ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇｓ [Ｊ]. Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌꎬ ２００７ꎬ４０(２): １１３－１２０. [１９] Ｍａｎｏｈａｒ Ｓꎬ Ｌｅｕｎｇ Ｎ. Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ: ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ[Ｊ]. Ｊ Ｎｅｐｈｒｏｌꎬ ２０１７ꎬ３３４(２):１１５－１２４. １２７
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